Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 19 октября 2012

12. Как регулируется синтез альдостерона у человека?

У человека существуют две изоформы митохондриальной 11 р-гидроксилазы, участвующие в синтезе кортизола и альдостерона (CYP11B1 и CYP11B2). Обе они кодируются генами, локализованными на хромосоме 8. CYP11B1, превращающая 11-дезоксикортизол в кортизол, экспрессируется только в сетчатой зоне, a CYP11B2, превращающая кортикостерон в альдостерон, - только в клубочковой зоне. Активность CYP11B1 стимулируется АКТГ, a CYP11B2 - ангиотензином II и гипокалиемией.

13. Объясните генетическую основу гиперальдостеронизма, поддающегося глюкокортикоидной терапии.

В основе этой формы гиперальдостеронизма лежит наследственная мутация, обусловливающая слияние промоторного участка гена CYP11B1 с кодирующей по­следовательностью гена CYP11B2. Образующийся химерный ген реагирует на АКТГ гиперпродукцией альдостерона и его предшественников - кортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. Эти метаболиты, образующиеся при окислении кор­тизола по С-18, являются биохимическими маркерами семейного гиперальдостеро­низма, поддающегося глюкокортикоидной терапии. Избыточная продукция альдос­терона в таких случаях устраняется введением глюкокортикоидов, которые по меха­низму обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом.

14. Как диагностируют первичный гиперальдостеронизм?

Основанием для диагноза служит повышение уровня альдостерона в плаз­ме (АП) на фоне снижения активности ренина плазмы (АРП). Нередко первым указанием на первичный гиперальдостеронизм является гипокалиемия (К < 3,5 мэкв/л).

15. Как исследуют больных с подозрением на первичный гиперальдостеронизм?

К сожалению, какого-либо единственного специфичного и чувствительного показателя не существует. Одним из диагностических подходов у больных с артериальной гипертонией и гипокалиемией является одновременное определение АП и АРП. При отношении АП (нг%)/АРП (нг/мл/час) > 20 диагноз первичного гиперальдостеронизма весьма вероятен. Большинство гипотензивных препаратов не влияет на это отношение, но спиронолактон следует отменять за 6 недель до исследования. Следует также определять содержание альдостерона в суточной моче, поскольку почти в 12% случаев соотношение АП/АРП бывает < 20. Суточная экскреция альдостерона с мочой, превышающая 12 мкг, служит дополнительным свидетельстввом в пользу данного диагноза.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 19 октября 2012

6.  Чем объясняются симптомы гиперальдостеронизма при АПА?

При АПА альдостерон продуцируется в больших количествах, чем при других формах гиперальдостеронизма; поэтому и артериальная гипертония, и биохимичес­кие сдвиги в этих случаях более выражены. АПА вырабатывают также избыточные количества 18-гидроксикортикостерона (непорредственного предшественника альдостерона), что облегчает биохимическую диагностику этого состояния. Функция АПА не полностью автономна: они сохраняют реакцию на АКТГ (но не на ангиотен-зин II). Поэтому синтез альдостерона подчиняется нормальному суточному ритму секреции АКТГ (концентрация альдостерона в сыворотке наиболее высока в утрен­ние часы и снижается к вечеру).

7.  Какова вторая по частоте причина первичного гиперальдостеронизма?

АПА. Эти небольшие по размерам (< 2 см) аденомы чаще развиваются в левом надпочечнике и состоят из клеток не только клубочковой, но и сетчатой зоны корко­вого вещества, а также гибридных клеток, обладающих особенностями клеток обеих зон. Гиперальдостеронизм при АПА называют синдромом Конна.

8.  Чем различаются симптомы ИГА и АПА?

При ИГА секретируется меньше альдостерона, чем при АПА; поэтому артери­альная гипертония, гипокалиемия, гипомагниемия и метаболический алкалоз выра­жены слабее. При ИГА уровень альдостерона в сыворотке несколько возрастает при вставании, что связано, вероятно, с повышенной чувствительностью клубочковой зоны к ангиотензину II.

9.  Как часто причиной первичного гиперальдостеронизма является рак надпочечников?

Рак надпочечников крайне редко является причиной гиперальдостеронизма. Эти опухоли имеют очень крупные размеры (> 6 см) и ко времени их диагностики обычно уже дают метастазы.

10.  Что такое ПГН?

При ПГН имеет место гиперплазия клубочковой зоны коры одного из надпочеч­ников, которая по гистологической картине напоминает односторонний ИГА. Однако, с биохимической точки зрения, ПГН обладает большим сходством с АПА и, как и последние, требует хирургического лечения.

11.   Что такое гиперальдостеронизм, поддающийся глюкокортикоидной терапии?

При этом редком варианте гиперальдостеронизма (наследуемом как аутосомно-доминантный признак) продукция минералокортикоидов стимулируется только АКТГ.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 19 октября 2012

1. Дайте определение понятию «первичный гиперальдостеронизм».

Первичным гиперальдостеронизмом называют группу заболеваний, характери­зующихся независимой от ренин-ангиотеизинной системы активацией продукций альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников. Тем самым первичный ги,-перальдостеронизм отличается от вторичного, обусловленного повышенной про­дукцией ренина (например, при стенозе почечной артерии). Причинами первичного гиперальдостеронизма могут быть (1) альдостеронпродуцируюшая аденома (АПА) надпочечников, (2) двусторонняя гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечни­ков (идиопатический гиперальдостеронизм, ИГА), (3) первичная гиперплазия над­почечников (ПГН), (4) рак надпочечников и (5) гиперальдостеронизм, поддающий­ся глюкокортикоидной терапии.

2. Какова частота первичного гиперальдостеронизма?

Гиперальдостеронизм чаще всего проявляется артериальной гипертонией, которая в 0,05-12% случаев обусловлена именно первичным гиперальдостеронизмом.

3. Каковы наиболее частые клинические проявления первичного гиперальдостеронизма?

В норме альдостерон стимулирует реабсорбцию ионов натрия (Na+) и секрецию ионов калия (К+) и водорода (Н+) в дистальных извитых канальцах почек, а также непосредственно усиливает секрецию Н+ в собирательных трубочках коркового и мозгового вещества почек. Избыточная секреция альдостерона при первичном ги-перальдостеронизме обусловливает артериальную гипертонию, гипокалиемию и ме­таболический алкалоз. Возможно также развитие гипомагниемии (рис. 28.1). В 80% случаев первичного гиперальдостеронизма имеет место спонтанная гипокалиемия (К < 3,5 мэкв/л), а у остальных больных она развивается уже в пер­вые 3-5 суток неограниченного (до 150 мэкв/сут-ки) потребления натрия. Гипокалиемия лежит в основе большинства симптомов первичного гиперальдостеронизма (слабость, подергивания мышц, парестезии, головные боли, сердцебие­ния, полиурия и полидипсия). Примерно в 25% случаев регистрируется гипергликемия, связан­ная со снижением уровня инсулина.

4.  У кого и в каком возрасте чаще всего встречается первичный гиперальдостеронизм?

Заболевания, характеризующиеся первичным гиперальдостеронизмом, встречаются у женщин чаще, чем у мужчин, и наиболее часто в возрасте от 20 до 60 лет.

5.  Какова наиболее частая форма первичного гиперальдостеронизма?

Из пяти состояний, перечисленных в пункте 1, чаще всего встречается ИГА (до 70% всех случаев). ИГА характеризуется диффузной или очаговой гиперплазией клубочковой зоны коры обоих надпочечников, I Наиболее вероятной причиной этого состояния является повышенная чувствительность клубочковой зоны к физиологи­ческим концентрациям ангиотензина П. На долю АПА приходится примерно 30% случаев первичного гиперальдостеронивмд, .

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 14 октября 2012

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ГОРМОН РОСТА - ПРИМЕНЕНИЕ и ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ

• Частые побочные эффекты терапии ГР включают задержку жидкости, синдром запястного канала, артралгии, миалгии, парестезии и нарушение толерантности к глюкозе.
• В настоящее время невозможно доказать использование ГР в качестве допинга, так как се­креция этого гормона имеет импульсный характер, а существующие методы не позволяют отличить экзогенный ГР от эндогенного.
• При хроническом злоупотреблении ГР в больших дозах возможны проявления акромега­лии, остеоартрит, необратимые деформации костей и суставов; нарушение функций сер­дечно-сосудистой и дыхательной систем, гипогонадизм, сахарный диабет и нарушение ли-пидного обмена.
• Спортсмены используют ГР для повышения физической работоспособности. Однако боль­шинство данных не подтверждает его влияния на силу и массу мышц или на работоспособ­ность у взрослых без дефицита эндогенного ГР.
• нагрузки. Во-вторых, на секрецию ГР влияют пищевые добавки, часто используемые спортсменами. Наконец, существующие методы определения ГР не позволяют отли­чить экзогенный гормон от эндогенного.

17.  Какими методами пытаются выявить использование ГР в качестве допинга?

Международный олимпийский комитет и Европейский союз сформировали спе­циальную группу экспертов, призванную изучить возможность создания метода, ко­торый позволял бы отличить у спортсменов экзогенный ГР от эндогенного. В насто­ящее время исследуется информативность маркеров костного метаболизма, уровня ГР-зависимых пептидов и концентрации смеси изомеров ГР в сыворотке.

18. Как часто используется гормона роста в качестве допинга?

Неизвестно, поскольку в настоящее время это невозможно определить. Однако в последнее десятилетия возросло число сообщений о злоупотреблении ГР. В ряде случаев препараты ГР обнаруживались в багаже спортсменов. Известен скандал с обнаружением рекомбинантного ГР у участников велогонки «Тур де Франс» 1998 года, что свидетельствует о проникновении этого допинга в элитный спорт. ГР, вероятно, используется реже анаболических андрогенных стероидов, хотя бы из-за высокой стоимости препарата. Даже одномесячное его применение в зависимости от дозы может обойтись в несколько тысяч долларов США.

19.  Каковы побочные эффекты терапевтического использования ГР у взрослых?

У взрослых, в отличие от детей, часто развивается задержка жидкости с отеками и синдромом запястного канала. Нередко (почти в 1/3 случаев) отмечаются также артралгии, миалгии, парестезии и нарушение толерантности к глюкозе. К другим возможным побочным эффектам относятся гинекомастия, панкреатит, поведенчес­кие сдвиги, прогрессирование нейрофиброматоза, сколиоза и кифоза и гипертрофия глоточных и небных миндалин.

20.   Каковы побочные эффекты применения ГР у детей?

Описаны случаи развития внутричерепной гипертензии у детей. Чаще всего это наблюдалось при лечении ГР у детей с хронической почечной недостаточностью, но наблюдалось и у больных с дефицитом ГР, а также при синдроме Тернера. ние ГР увеличивает риск остеохондропатии головки бедренной кости у детей всех этих трех групп. У детей с дефицитом ГР, обусловленным делецией гена этого гор­мона, могут вырабатываться антитела к экзогенному ГР, что приводит к снижению его эффекта. У больных других групп такие антитела появляются гораздо реже.

21.    Индуцирует ли применение гормона роста развитие злокачественных опухолей?

Нет. Среди детей, получающих ГР, описано более 50 случаев лейкоза, но все они наблюдались у больных с исходными факторами риска лейкоза или синдромами, включающими лейкоз. Данные, которые указывали бы на возрастание риска других внечерепных опухолей при применении ГР с лечебной целью, отсутствуют. Тем не менее у больных с имеющимися злокачественными и/или доброкачественными опу­холями ГР следует применять с осторожностью, учитывая теоретическую возмож­ность прогрессирования этих опухолей.

22.  Каковы побочные эффекты использования гормона в качестве допинга?

Соответствующие данные немногочисленны. Хроническое ялоупотребление ГР в высоких дозах может сопровождаться признаками акромегалии, приводить к ос-теоартриту, необратимой деформации костей и суставов, нарушению функций сер­дечно-сосудистой и дыхательной систем;'гипертрофии внутренних органов, гипого-надизму, сахарному диабету, нарушению липидного обмена, увеличивать риск рака молочной железы и толстой кишки, а также способствовать развитию миопатии и мышечной слабости. Показано, что применение ГР в сочетании с анаболическими андрогенными стероидами увеличивает массу левого желудочка сердца и вызывает его концентрическое ремоделирование. Все это указывает на значительную опас­ность использования ГР спортсменами.

23.    Справедливо ли расхожее мнение о гормона роста как об «источнике молодости»?

Нет. Тем не менее ряд медицинских компаний рекламирует продукты, стимули­рующие секрецию ГР, в качестве средств, препятствующих старению. Это давнее заблуждение основано на результатах исследований, которые обнаружили связь между снижением секреции ГР и появлением таких признаков старения, как увели­чение жировой ткани, уменьшение безжировой массы тела и истончение кожи. Хотя заместительная терапия ГР при его дефиците улучшает состояние больных, ничто не указывает на способность этого гормона вызывать обратное развитие признаков физиологического старения. Тем не менее многие средства «антистарения», стиму­лирующие (согласно рекламе) секрецию гомона роста, продолжают широко рекла­мироваться и приобретают все большую популярность.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 14 октября 2012

10.  Назовите одобренные FDA показания к применению ГР.

В течение ряда лет единственным одобренным показанием являлась низкорослость у детей с дефицитом ГР. В настоящее время использование ГР одобрено также при низкорослости у детей с синдромом Тернера, синдромом Прадера-Вилли и хро­нической почечной недостаточностью, синдроме истощения при СПИД'е и дефици­те ГР у взрослых.

11.  Назовите другие возможные показания к использованию гормона роста.

Лечение ГР может быть показано при: (1) синдроме Нунан, (2) синдроме Рассе-ла-Сильвера, (3) низкорослости, связанной с задержкой внутриутробного роста,

(4) хондродисплазии у детей, (5) торможении роста, индуцированном стероидами', (6) низкорослости, связанной с миеломенингоцеле, (7) истощении любого генеза (ра­ны, ожоги, рак), (8) нормальном старении, (9) паранеопластической гипогликемии, (10) дисгенезии гонад, (11) синдроме Дауна, (12) низкорослости, связанной с нейро-фиброматозом, (13) остеопорозе и (14) застойной сердечной недостаточности.

12.  Как влияет гормон роста при его дефиците у взрослых?

Описанные положительные эффекты ГР у взрослых лиц с дефицитом этого гор­мона включают увеличение мышечной массы и силы, снижение жировой массы, уве­личение объема плазмы и улучшение периферического кровотока. Наблюдается так­же снижение уровня общего холестерина и холестерина Л ПНП, снижение диастол и-ческого артериального давления, тенденция к снижению систолического артериаль­ного давления, положительное влияние на обмен и массу костной ткани. Кроме того, заместительная терапии ГР улучшает общее самочувствие и качество жизни.

13.  В каких дозах и как вводят ГР?

В США детям с дефицитом ГР его назначают в недельных дозах 0,175-0,35 мг/кг, при замедлении роста вследствие хронической почечной недостаточнос­ти — 0,35 мг/кг и при синдроме Тернера - 0,375 мг/кг. Вводить препарат можно 2 или 3 раза в неделю, а также ежедневно. Ежедневные инъекции, по-видимому, более эф­фективны. Взрослым с дефицитом ГР достаточно вводить ежедневно по 0,006 мг/кг (максимум 0,0125 мг/кг). ГР вводят п/к.

14.  Почему ГР используется спортсменами в качестве допинга?

Спортсмены используют ГР для повышения работоспособности. Установлено, что у тренированных спортсменов ГР в высоких дозах увеличивает безжировую мас­су тела и уменьшает содержание жира в организме. Однако, согласно большинству данных, в отсутствие эндогенного дефицита ГР этот гормон не увеличивает ни силу или массу мышц, ни физическую работоспособность. Многие спортсмены разочаро­ваны результатами применения ГР.

15.  Как выявить злоупотребление ГР?

Пока нет надежного способа, который доказывал бы использование ГР спортсмен нами. Проблемы допинга обсуждались во время летней Олимпиады 2000 г. в Сиднее (Австралия), и подчеркивалось, что обнаружить злоупотребление ГР очень трудно.

16.  Почему столь трудно обнаружить злоупотребление ГР?

Это связано со многими обстоятельствами. Во-первых, секреция эндогенного ГР имеет импульсный характер, и повышенный его уровень в разовой пробе крови мо­жет отражать спонтанный выброс гормона, особенно в условиях острой физической

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 14 октября 2012

1.  Что такое гормон роста?

Гормон роста (ГР) - представляет собой одноцепочечный пептидный гормон, который вырабатывается и секретируется соматотрофами передней долей гипофиза. В гипофизе человека количество ГР превышает содержание любого другого гормо­на. Продукция ГР возрастает в период полового развития и уменьшается с возрас­том (в среднем на 14% за каждые 10 лет после 40-летнего возраста).

2.  Как регулируется секреция ГР?

Секреция ГР стимулируется ГР-рилизинг гормоном (ГРРГ) и ингибируется со-матостатином. Оба этих фактора вырабатываются в гипоталамусе. Другим важным регулятором продукции ГР является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), который действует на гипофиз, непосредственно подавляя продукцию ГР, и на гипо­таламус, ингибируя продукцию ГРРГ и стимулируя секрецию соматостатина.

4.  Все ли эффекты ГР являются прямыми?

Нет. Многие из них опосредованы ИФР-1 (соматомедином С). ГР стимулирует продукцию ИФР-1 периферическими тканями (в частности, печенью).

5.  Каковы причины и последствия повышенной секреции ГР?

Единственной причиной значительного повышения секреции ГР является ГР-продуцирующая опухоль гипофиза. Избыток ГР в детстве обусловливает гигантизм. Самый высокий человек, Роберт Першинг Уодлоу, достиг роста более 260 см и носил обувь размера 37АА (49 см). Избыток ГР после закрытия эпифизарных зон роста приводит к акромегалии.

6.   Какие состояния сопровождаются дефицитом ГР?

Дефицит ГР может быть как врожденным (генетические мутации), так и приоб­ретенным (внутричерепные опухоли, операции на гипофизе, облучение головы, травмы, различные инфильтративные и инфекционные процессы). В последнее вре­мя все чаще диагностируют дефицит ГР у взрослых (который раньше нередко оста­вался нераспознанным).

7.   Назовите характерные признаки и симптомы дефицита ГР?

Снижение продукции ГР у детей обусловливает низкорослость. У взрослых де­фицит этого гормона сопровождается увеличением количества жира в организме, уменьшением безжировой массы тела, а также снижением минеральной плотности костной ткани (МПК), объема внеклеточной жидкости, сократимости миокарда, мы­шечной силы и общей работоспособности. Уменьшается аэробная емкость, появля­ются сонливость и утомляемость. Снижение качества жизни проявляется депрессией и ослаблением умственной работоспособности. Падает самооценка и жизнерадост­ность. Избыточное отложение жира в брюшной полости повышает риск сердечно-со­судистых заболеваний, которые являются ведущей причиной смерти таких больных.

8.   Из каких источников получают ГР для лечебного применения?

С 1958 по 1985 г. ГР получали только из гипофизов человека (трупный материал). С 1985 г. этот гормон получают с помощью технологии рекомбинантной ДНК, что во много раз увеличило его доступность. В соответствии с требованиями FD А активность различных препаратов ГР проверяют биологическими методами. Вскоре на смену этим методам могут прийти методы in vitro с определением рецепторного связывания ГР.

9.   С чем еще (кроме малой доступности) связан отказ от использования ГР из трупного материала?

Появились сообщения, что использование ГР, полученного из трупного матери­ала, увеличивает риск заражения болезнью Крейтцфельдта-Якоба (редкой формы быстро прогрессирующей и смертельной губчатой энцефалопатии). Выявлено, по меньшей мере, 60-70 случаев этой болезни у лиц, получавших гипофизарные препараты от трупов, и более 30 из таких молодых людей умерли.