Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

7. Какие генетические дефекты чаще всего обусловливают недостаточность CYP21A2?

Сходство CYP21A1 и CYP21A2 обусловливает возможность их рекомбинации при мейозе, которая лежит в основе большинства случаев недостаточности CYP21А2. На долю генной конверсии приходится примерно 30% мутаций; второе место по час­тоте занимают делеции CYP21А2, а Затем - точечные мутации этого гена.

8.   Чем определяется фенотип  Врожденной гиперплазии коры надпочечников ?

Фенотип ВГКН зависит от конкретных аномалий гена CYP21A2.

•  При полном выпадении активности 21-гидроксилазы, обусловленной, как правило, крупными делениями гена, имеет место преимущественно солетеряющий синдром.
• При низкой (но определимой) активности 21-гидроксилазы, обусловленной точечными мутациями гена, развивается простая форма ВГКН.
• При сохранении 20 60% активности (замены консерватив­ных аминокислот) чаще всего имеет место неклассическая форма ВГКН.
• У гетерозигот возможны легкие аномалии фермента, не появляющиеся кли­нически.

9.   Назовите вторую по частоте причину врожденной гиперплазии коры надпочечников

Второй по частоте причиной ВГКН (7% всех случаев) является недостаточность 11 р-гидрокенлазы (CYP11B). Этот дефект также наследуется аутосомно-рецесси-ным способом и обусловлен мутацией короткого плеча хромосомы 8 (8q24.3). В ре­зультате возрастает продукция ДОК (что приводит к артериальной гипертонии), а также андрогенов и их предшественников, что обусловливает промежуточное стро­ение наружных половых органов у генетических девочек.

10.   Расскажите о более редких формах ВГКН.

К более редким формам ВГКН относятся недостаточность 17а-гидроксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы. Описано менее 200 случаев недостаточности 17 а-гид роке ил азы, в основе которой лежат 40 мутаций гена CYP17 на участке в 8,7 т.п.н. короткого плеча хромосомы 10 (10q24.3). Недостаточность этого фермен­та обусловливает артериальную гипертонию и гипокалиемию (из-за избытка ДОК, приводящего к подавлению секреции ренина и альдостерона), равно как и дефицит андрогенов и их предшественников. Это приводит к псевдогермафродитизму у маль­чиков и задержке полового развития у мальчиков и девочек (см. пункты 16 и 21)

11.   Какова частота ВГКН?

ВГКН - одно из наиболее частых наследственных заболеваний. В большинстве стран частота самой распространенной формы ВГКН - недостаточности 21-гидро-ксилазы составляет примерно 1/10000-15000 новорожденных. Распространен­ность этого дефекта в разных этнических группах резко различается и наиболее вы­сока среди евреев-ашкенази Восточной Европы. Частота неклассической формы недостаточности 21-гидроксилазы среди потомков восточноевропейских евреев до­стигает 1/100-1000. 

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

1.   Что такое врожденная гиперплазия коры надпочечников ВГКН?

Понятие врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) объединяет группу наследственных дефектов ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола. Эти дефекты наследуются аутосомно-рецессивным способом и могут проявляться как до, так и после рождения.

2.  Дефекты каких ферментов обусловливают ВГКН?

Причиной ВГКН могут быть дефекты любых ферментов, участвующих в синтезе кортизола из холестерина, включая StAR (белок острой регуляции стероидогенеза, необходимый для транспорта холестерина в митохондрии), Зр-гидроксистероиддеги-дрогеназу (отщепляющую боковую цепь холестерина) и три гидроксилазы: CYP17 (17а-гидроксилазу), CYP21A2 (21-гидроксилазу) и CYP11B1 (lip-гидроксилазу).

3.  Опишите функции этих трех гидроксилаз.

• CYP17 (17а-гидроксилаза) превращает прогестерон в 17-гидроксипрогестерон и прегненолон в 17-гидроксипрегненолон.
• CYP21A2 (21-гидроксилаза) превращает прогестерон в дезоксикортикостерон (ДОК) и 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол.
• CYP11B1 (lip-гидроксилаза) превращает ДОК в кортикостерон (предшест­венник альдостерона) и 11-дезоксикортизол в кортизол.

4.   Каким способом наследуется ВГКН?

Дефекты всех ферментов, обусловливающие ВГКН, наследуются аутосомно-ре­цессивным способом, т.е. для проявления этого состояния необходимы аномалии обоих аллелей гена того или иного фермента.

5.   Какова наиболее частая форма ВГКН? .

Подавляющее число случаев ВГКН (90%) обусловлено недостаточностью 21-ги* дроксилазы, что приводит у мужчин и женщин к дефициту гормонов, задерживаю­щих соль (ДОК и альдостерона).

6.    Какие гены кодируют 21-гидроксилазу?

Этот фермент кодируется двумя генами: CYP21А1 (псевдоген) и CYP21А2; оба они локализованы на участке в 35 т.п.н. длинного плеча хромосомы 6 (6р21.3), ниже гена, кодирующего четвертый компонент комплемента (С4А и С4В), и на 90% гомо­логичны друг другу. Однако в кодонах 110-112 псевдогена отсутствуют 8 нуклеоти-дов, что приводит к образованию стоп-кодона и синтезу укороченного белка, лишен­ного ферментативной активности. Таким образом, псевдоген CYP21A1 кодирует неактивный белок, тогда как CYP21A2 - активную 21-гидроксилазу.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

35.  Что такое синдром отмены стероидов?

Этот синдром может развиться при слишком быстром снижении доз стероидов или острой их отмене. Для него характерны типичные признаки надпочечниковой недостаточности. Иногда преобладающими симптомами бывают артралгии, миал-гии и (редко) шелушение кожи.

36.   У каких больных, получающих экзогенные глюкокортикоиды, следует предполагать угнетение пшоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы?

Функциональное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы следует предполагать у любого больного, более 1 месяца в течение предшествующего года получавшего преднизон (или эквивалентный препарат) в суточной дозе > 20 мг. Аналогичные изменения характерны для больных, более 1 года получающих глюко­кортикоиды в дозах, превышающих заместительные. Во всех этих случаях при ин-теркуррентных заболеваниях необходимо использовать стрессорные дозы глюко­кортикоидов.

37. Какова роль надпочечниковых андрогенов в заместительной терапии надпочечниковой недостаточности?

Основными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС). Оба они являются слабыми андрогенами, но у жен­щин в периферических тканях превращаются в более активные тестостерон и 5 -ди-гидротестостерон. Периферическая конверсия обеспечивает очень значительную долю тестостерона крови у женщин. У женщин с надпочечниковой недостаточнос­тью уровень ДГЭА резко снижен. Прием этого стероида (в суточной дозе 50 мг) су­щественно увеличивает содержание андрогенов и улучшает общее самочувствие, а также психические и физические аспекты сексуальности, у женщин с надпочечни­ковой недостаточностью.

38. Когда следует использовать глюкокортикоиды в интенсивной терапии?

Возможность надпочечниковой недостаточности следует предполагать у больных с нестабильной гемодинамикой, несмотря на адекватную инфузион-ную терапию, при наличии признаков и симптомов такой недостаточности, а так­же при развитии септического шока. Уровень кортизола в плазме можно опреде­лять независимо от времени суток, так как при тяжелом стрессе теряется суточ­ный ритм его секреции. Следует также проводить стимуляционную пробу с тетра-козактидом. Еще до получения результатов можно в/в вводить гидрокортизон по 50 мг каждые 6 часов или по 100 мг каждые 8 часов. В неотложных случаях до проведения стимуляционной пробы с тетракозактидом вводят дексаметазон, по­скольку он не влияет на результаты определения кортизола в плазме. Ряд данных указывает на целесообразность введения глюкокортикоидов (дексаметазона) при остром респираторном дистресс-синдроме и на начальных стадиях бактери­ального менингита.

39. Что такое «функциональная» надпочечниковая недостаточность?

Уровень кортизола сыворотки примерно соответствует тяжести стресса. Функциональную недостаточность надпочечников трудно диагностировать био­химически, но при тяжелых заболеваниях она проявляется меньшим приростом продукции глюкокортикоидов, даже в отсутствие явных структурных нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Некоторые авторы диагнос­тируют функциональную надпочечниковую недостаточность в тех случаях, когда уровень кортизола в плазме при тяжелых состояниях (артериальная гипотония, гипоксемия, ожоги, высокая температура, множественные травмы) не превышает 25 мкг%. К сожалению, результаты применения глюкокортикоидов при таких со­стояниях неоднозначны. Исключение составляет септический шок, когда уровень кортизола в ходе стимуляционной пробы с тетракозактидом увеличивается мень­ше, чем на 9 мкг%.

40. Что такое относительная надпочечниковая недостаточность?

Это термином обозначают состояние больных (в палатах интенсивной терапии), у которых при высоком абсолютном уровне кортизола в плазме сохраняются воспалительные процессы. Имеются данные о положительном эффекте глюкокортикои­дов при таких состояниях.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

29.  Каковы требования к ведению больных с надпочечниковой недостаточностью?

Крайне важную роль играет обучение больных. Они должен знать, что следует предпринимать при интеркуррентных заболеваниях и всегда иметь под рукой глю­кокортикоиды для парентерального введения (дексаметазон). Кроме того, больные с надпочечниковой недостаточностью должны иметь при себе специальный жетон или браслет на случай невозможности сообщить врачам о своем состоянии.

30.  Какова сравнительная активность имеющихся стероидных препаратов?

Биологическая активность стероидных препаратов зависит от многих факторов, включая их всасывание, сродство к транскортину, печеночный метаболизм и срод­ство к внутриклеточным глюкокортикоидным рецепторам. Синтетические стероиды, как правило, плохо связываются с транскортином и медленнее метаболизируются; они также обладают большим сродством к глюкокортикоидным рецепторам, чем кор­тизол. Сравнительная активность стероидных препаратов приведена в таблице 31.1.

Сравнительная активность, стероидных препаратов

31. В каких случаях методы визуализации способствуют диагностике надпочечниковой недостаточности?

У больных с вновь выявленной вторичной или третичной надпочечниковой недо­статочностью визуализация гипофиза и гипоталамуса абсолютно необходима для оценки анатомии этих структур. Напротив, при первичной надпочечниковой недоста­точности визуализация надпочечников редко имеет диагностическое значение. Един­ственным исключением является необходимость подтверждения двустороннего крово­излияния в надпочечники. В этих случаях наиболее информативна КТ надпочечников. Аномалии изображения надпочечников и/или гипофиза далеко не всегда служат осно­ванием для диагноза надпочечниковой недостаточности, поскольку очень часто выяв­ляются изменения, не соответствующие клиническим данным. Визуализацию органов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы следует проводить только после биохимического подтверждения диагноза надпочечниковой недостаточности.

32. Каков прогноз для больных с надпочечниковой недостаточностью?

До начала применения глюкокортикоидов ожидаемая продолжительность жиз­ни больных с надпочечниковой недостаточностью не превышала 6 месяцев. В насто­ящее время при своевременной диагностике и адекватной заместительной терапии продолжительность жизни больных с аутоиммунным адреналитом не отличается  от нормальной. Прогноз при надпочечниковой недостаточности иной этиологии за­висит от исходного заболевания.

33.  Как следует снижать дозы кортикостероидов у больных, получающих фармакологические их дозы по поводу заболеваний, не связанных с надпочечниками?

Предложено много разных схем постепенного снижения доз стероидов в таких слу­чаях, но все они имеют нечто общее. Снижать дозы глюкокортикоидов от фармаколо­гических до физиологических начинают в зависимости от течения заболевания. При его обострении дозы вновь увеличивают и продолжают использовать высокие до­зы до стабилизации симптомов. Затем их опять начинают снижать, но более медленно.

34.  Что следует делать, когда дозы глюкокортикоидов удалось снизить почти до физиологических?

В этих случаях можно перейти на прием гидрокортизона внутрь или вводить глюкокортикоиды через день, продолжая снижать дозу. О нормализации состояния гилоталамо-гипофиаарно*11адпочечниковой системы свидетельствует уровень кор­тизола в плазме > 10 мкг% через сутки после введения последней дозы стероидов и нормальная реакция надпочечников на экзогенный АКТГ (короткая стимуляцион­ная проба с тетракозактидом). Полная нормализация всей системы может занимать 6-9 месяцев. Последней восстанавливается реакция надпочечников на АКТГ.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

25.   Как оценивают эффективность заместительной стероидной терапии?

Эффективность заместительной терапии легко проверять по динамике массы тела, артериального давления, электролитного баланса и оценке больным своего общего состояния. Некоторые рекомендуют периодически определять экскрецию кортизола с мочой. Необходимо избегать передозировки глюкокортикоидов, которая грозит остеопорозом и чрезмерной прибавкой веса. При хроническом лечении надпочечниковой недостаточности следует использовать наименьшие дозы глюкокортикоидов, устраняющие типичные симптомы этого состояния.

26.  Нуждаются ли больные с надпочечниковой недостаточностью в увеличении дозы гормонов при стрессе?

Любой стресс, включая лихорадку, травму, диагностические процедуры и хирур­гические вмешательства, может провоцировать у больных с надпочечниковой недо­статочностью острый гипоадреналовый криз. Во избежание этого в таких случаях следует увеличивать дозы стероидов. При относительно легких инфекционных за­болеваниях достаточно увеличивать дозу глюкокортикоидов в 2—3 раза. При рвоте или появлении симптомов острого гипоадреналового криза больного необходимо госпитализировать.

27.  Когда глюкокортикоиды следует вводить внутривенно?

При более тяжелых инфекционных заболеваниях или хирургических операций под общей анестезией, как правило, требуется в/в введение гидрокортизона или эк­вивалентных глюкокортикоидов.

28.  Каковы рекомендуемые дозы гидрокортизона при стрессе?

Дозы гидрокортизона должны соответствовать степени стресса. При умерен­ном хирургическом стрессе назначают гидрокортизон в суточной дозе 50-75 мг на протяжении 1-2 суток, тогда как крупные хирургические операции требуют уве­личения суточных доз гидрокортизона до 100-150 мг в течении 2-3 суток. Эти до­зы делят на три приема (каждые 8 часов). При развитии артериальной гипотонии каждые 8 часов можно вводить по 100 мг гидрокортизона. Стрессорные дозы глю­кокортикоидов постепенно снижают, и по выходе больного из стресса возвращают­ся к исходной схеме лечения хронической надпочечниковой недостаточности. До­полнительные дозы стероидов необходимы также при среднетяжелых и тяжелых травмах.

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 22 октября 2012

20.   Какие еще пробы используют при дифференциальной диагностике частичного дефицита АКТГ?

К ним относятся гипогликемическая проба с инсулином (золотой стандарт) и проба с метирапоном (хотя в США метирапон не выпускается). Эти пробы не об­ладают 100%-ной чувствительностью. Нельзя забывать о необходимости введения заместительных доз глюкокортикоидов во время проб и о том, что экзогенные стеро­иды могут подавлять секрецию эндогенного АКТГ, нарушая результаты исследова­ния. Рекомендуется в таких случаях использовать дексаметазон, так как его можно вводить в малых дозах, и он не мешает определению кортизола.

21.   Как лечат гипоадреналовый криз?

Лечение всключает 5 «$»: соль (salt), сахар (sugar), стероиды (steroids), поддер­живающую терапию (support) и выяснение (search) причины криза. Гиповолемию устраняют введением нескольких литров 0,9%-ного солевого раствора с 5% глюкозы. После определения уровня кортизола и АКТГ в плазме сразу же в/в вводят 100 мг гидрокортизона (кортизола). Введение этой дозы гидрокортизона каждые 8 часов исключает необходимость добавления минералокортикоидов. Некоторые рекомен­дуют начинать лечение с однократного введения 4 мг дексаметазона. Если удается устранить провоцирующий фактор, то через 1-3 дня дозу глюкокортикоидов посте­пенно снижают до поддерживающей.

22.   Как быстро начинают лечение больного с подозрением на гипоадреналовый криз?

В отсутствие лечения гипоадреналовый криз заканчивается смертью. Поэтому необходимо интенсивное лечение. Большие дозы глюкокортикоидов при кратковре­менном их применении практически безопасны. Диагностические исследование можно проводить уже после стабилизации состояния больного.

23.   Как лечат хроническую надпочечниковую недостаточность?

В этих случаях назначают глюко-, а при необходимости - и минералокортикои-ды. Для заместительной терапии чаще всего используют гидрокортизон и ацетат кортизона; можно применять и преднизон. Обычно гидрокортизон по 15-20 мг принимают утром и по 5-10 мг после полудня, а ацетат кортизона - по 25 мг утром и 12,5 мг после полудня. Общая суточная доза преднизона обычно составляет 2,5-7,5 мг, и ее можно принимать однократно вечером или делить на утренний и дневной приемы, причем утренняя доза должна быть больше дневной.

24.   Объяните применение флюдрокортизона при хронической надпочечниковой недостаточности.

Флудрокортизон в суточной дозе 0,05-0,2 мг используют при недостаточнос­ти альдостерона. Этот препарат назначают для коррекции электролитных нару­шений, которые могут иметь место при первичной надпочечниковой недостаточ­ности.