Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Как выявить гиперплазию С-клеток?

Этому помогает стимуляционная проба с пентагастрином. Уже сформировав­шийся МРЩЖ выделяет пептиды и гормоны, в норме не секретируемые пара-фолликуллярными клетками: соматостатин, тиролиберин, вазоактивный интес-тинальный пептид, проопиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

Какая опухоль при синдроме МЭН типа Па занимает второе по частоте место?

В 50-70% случаев синдрома МЭН типа Па развивается феохромоцитома (у 84% больных двусторонняя). Эти опухоли секретируют бульшие количества адренали­на, чем спорадические феохромоцитомы и поэтому реже обусловливают артериаль­ную гипертонию. По ходу заболевания может возрастать экскреция катехоламинов с мочой.

Как лечат феохромоцитомы при синдроме МЭН типа Hа?

В таких случаях показана хирургическая резекция опухоли, но необходимость профилактической резекции второго (интактного) надпочечника остается спорной, хотя в 50% случаев за 10 лет после первой операции опухоль развивается и в нем. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждается в главе 29.

Схожи ли проявления гиперпаратиреоза при синдромах МЭН типа На и МЭН типа I?

Да. Однако при синдроме МЭН типа На гиперпаратиреоз встречается гораздо реже (только в 40% случаев). В отличие от синдрома МЭН типа I при синдроме ^J типа На не сообщалось о присутствии митогенного фактора в сыворотке.

Какова генетическая основа синдрома МЭН типа Hа?

В основе синдрома МЭН типа На лежит активирующая мутации протоонкогена RET, локализованного на хромосоме 10ql 1.2. Этот ген кодирует рецептор с тирозин-киназной активностью, который фосфорилирует и активирует ферменты, необходи­мые для деления клеток. В норме лигандом рецепторной тирозинкиназы является глиальный нейротропный фактор (GDNF). При его связывании происходит гомоди-меризация рецептора и фосфорилирование внутриклеточных ферментов. Мутация, превращающая протоонкогена RET в онкоген, обусловливает конститутивную акти­вацию фермента, нерегулируемо фосфорилирующего другие ключевые ферменты. Для развития синдрома МЭН типа На достаточно передачи онкогена RET от одно­го из родителя. Для 98% семей с этим синдромом характерны пять различных мута­ций в 10-м и 11-м экзоне гена RET.

Как обследуют членов семьи больного с синдромом МЭН типа На?

Как отмечалось в пункте 26, прежде всего необходимо выделить носителей мутантного гена, а затем пытаться обнаружить у них патологию той или иной эндо­кринной железы. В отличие от синдрома МЭН типа I, При синдроме МЭН типа На секвенирование онкогена RET возможно в клинических лабораториях. При повтор­ном обнаружении мутации точность диагноза достигает 100%. Генетический анализ позволяет определить конкретную мутацию, характерную для данной семьи, что де­лает излишним повторный биохимический скрининг в последующих поколениях.

 Как лечат синдром МЭН типа На?

Поскольку гиперплазия С-клеток наблюдалась даже у 2-летних носителей де­фектного гена, в таких случаях тотальную тиреоидэктомию рекомендуют проводить до 5-летнего возраста. Можно также проводить операцию лишь после получения положительных результатов ежегодной стимуляционной пробы с пентагастрином. Поскольку феохромоцитома при синдроме МЭН типа Па обычно продуцирует в ос­новном адреналин и не сопровождается артериальной гипертонией, у носителей де­фектного гена необходимо ежегодно определять экскрецию катехоламинов с мочой. Каждые 2 года следует определять уровень кальция в сыворотке. После установле­ния диагноза этого синдрома оценку состояния надпочечников и околощитовидных желез следует проводить в течение всей жизни больного.

Назад в раздел

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Что такое синдром Сиппла?

Синдром Сиппла — синоним синдрома МЭН типа Па. В 1961 г. Сиппл (Sipple) при аутопсии больного, умершего от кровоизлияния в мозг, нашел у него МРЩЖ, феохромоцитому и гиперплазию околощитовидных желез. Синдром МЭН типа На наследуется как аутосомно-доминантный признак с высокой пенетрантностью, про­явления которого не всегда одинаковы. Синдром Сиппла встречается реже синдро­ма МЭН типа I.

Сходен ли МРЩЖ при синдроме МЭН типа На со спорадическим МРЩЖ?

Нет. МРЩЖ обусловлен злокачественным перерождением парафолликулярных клеток (или С-клеток), рассеянных по всей щитовидной железе, которые в нор­ме вырабатывают кальцитонин. На долю МРЩЖ приходится от 2 до 10% всех зло­качественных опухолей щитовидной железы. Спорадический МРЩЖ встречается более часто (75% всех МРЩЖ), обычно имеет форму одиночной опухоли льтицентрический рост наблюдается менее, чем в 20% случаев) и очень рано мета-ирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие (метастазы мо-обнаруживаться уже при первичной опухоли диаметром < 1 см). Спорадический МРЩЖ чаще, чем МРЩЖ при синдроме МЭН типа Па, развивается поздно (мак­симальная частота — в возрасте 40-60 лет) и обычно локализуется в верхних частях железы.

1. Суммируйте основные особенности МРЩЖ при синдроме МЭН типа Па. МРЩЖ при синдроме МЭН типа На характеризуется мультицентрическим ро­стом (90% к моменту диагностики) и более ранним развитием (даже у 2-летних де­тей), чем спорадический МРЩЖ. Однако прогноз при этом, как правило, лучше, чем при спорадической форме. МРЩЖ встречается почти у 95% больных с МЭН типа На и обычно является первым проявлением этого синдрома.
2. Насколько часто МРЩЖ при МЭН Па сопровождается диареей?

Кальцитонин или другие пептиды, выделяемые опухолью, могут вызывать сек­реторную диарею, которая к моменту диагностики присутствует у 4—7% больных. Позднее она развивается у 25—30% больных.

Как лечат МРЩЖ при МЭН типа Па?

Для этого рака характерно прогрессирование гиперплазии С-клеток в узловые образования и, наконец, их злокачественное перерождение. Поэтому крайне важно диагностировать синдром еще на стадии гиперплазии С-клеток, когда тотальная тиреоидэктомия может предотвратить появление метастазов.

Назад в раздел

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Как обследуют членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Прежде всего необходимо выявить носителей генетического дефекта, опреде­лить у них степень поражения тех или иных желез и провести скрининг других чле­нов семьи на носительство дефектного гена. Известная мутация гена меняна у само­го больного помогает выявлению носителей мутантного гена. Поскольку анализ му­таций с использованием полимеразной цепной реакции в настоящее время возмо­жен лишь в специальных лабораториях, лучшей альтернативой для выявления син­дрома у членов семьи больного является периодическое измерение у них уровня кальция и гормонов в сыворотке.

В каком возрасте следует начинать скрининг на синдром МЭН типа I?
Этот синдром редко проявляется до 15-летнего возраста, и поэтому гормональное заболевание развивается почти у всех них. Если же оно не проявились до 50 лет, то дальнейший скрининг необязателен.

Какие исследования проводят у членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Поскольку первым по времени при этом синдроме развивается гиперпаратиреоз, лучшим способом выявления бессимптомных носителей генетического дефекта яв­ляется определение концентрации кальция в сыворотке; гиперкальциемия служит доказательством носительства дефекта. Затем необходимо исследовать состояние поджелудочной железы и гипофиза. О наличии гастриномы судят по уровню гастри­на в сыворотке, тогда как о поражении гипофиза чаще всего (особенно у женщин) свидетельствует повышенный уровень пролактина. Определение гастрина и пролакина экономически оправдано лишь у лиц с уже установленным заболеванием, и его е следует проводить при первичном скрининге членов семьи (если только у них нет имптомов гипергастринемии или пролактиномы). Пока точно неизвестно, с какой частотой следует повторять исследования при скрининге, но обычно рекомендуют проводить их с интервалами в 2-5 лет.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: СИНДРОМ МЭН типа I

1. Синдром МЭН типа I включает гиперплазию или опухоли не менее двух из трех желез: око­лощитовидных, поджелудочной и гипофиза-.
2. В основе синдрома МЭН типа I лежит инактивирующая мутация гена, расположенного н< хромосоме 11, который кодирует сулрессрр опухолевого роста (менин). Рутинный поиск та­кой мутации в клинических условиях в настоящее время не показан.
3. Лечение синдрома МЭН типа I сводится к хирургической резекции гиперплазированной тка­ни околощитовидных желез и аденом гипофиза; хирургическое лечение сопутствующих панкреатических опухолей, как правило, невозможно.

Назад в раздел

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Каковы подходы к лечению гипогликемии при инсулиномах?

Инсулиномы вызывают тяжелую гипогликемию, которую в отличие от симптомов гастрином трудно устранить медикаментозными средствами. В большинстве случаев приходится прибегать к хирургической резекции опухоли (опухолей). К счастью, удаление наиболее крупной опухоли облегчает многие симптомы.
До операции локализацию опухоли устанавливают с помощью эндоскопического УЗИ, МРТ/КТ или сравнения уровней инсулина в правой печеночной вене до
и после инфузии глюконата кальция в интрапанкреатические артерии. Локализации опухоли помогает и интраоперационное УЗИ.

Как часто при синдроме МЭН типа I встречаются опухоли гипофиза?

Опухоли гипофиза встречаются в 50-71% случаев синдрома МЭН типа I. Они могут быть следствием как моноклональной экспансии клеток аденогипофиза, так и чрезмерной стимуляции гипофиза гипоталамическими либеринами, которые экто­пически продуцируются карциноидными опухолями или островковыми клетками поджелудочной железы.

 Какие опухоли гипофиза встречается при синдроме МЭН типа I чаще всего?

Пролактиномы. На их долю приходится 60% всех опухолей гипофиза, развива­ющихся при синдроме МЭН типа I. Симптомы гиперпролактинемии (галакторея и аменорея у женщин; эректильная дисфункция у мужчин) занимают третье по час­тоте место среди проявлений этого синдрома. Пролактиномы в таких случаях обла­дают, как правило, мультицентрическим ростом и достигают крупных размеров, но сохраняют чувствительность к агонистами дофамина (например, бромокрипти-ну). Многие опухоли гипофиза, которые раньше относили к хромофобным аденомам, на самом деле представляли собой пролактиномы, для клеток которых характерны редкие плохо окрашиваемые секреторные гранулы. 

Какая опухоль гипофиза занимает второе место по частоте при синдроме МЭН типа I?

Второе по частоте место занимают опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста. Их обнаруживают у 10-25% больных. Избыточная продукция гормона роста у детей приводит к гигантизму, а у взрослых — к акромегалии. Эти опухоли также часто обладают мультицентрическим ростом и могут быть следствием секреции со-матолиберина панкреатическими или карциноидными опухолями. Их диагностика и лечение обсуждаются в главе 22.

Какие еще опухоли гипофиза встречаются при синдроме МЭН типа I?

При синдроме МЭН типа I наблюдались АКТГ-продуцирующие опухоли, сопро­вождающиеся болезнью Кушинга. Их причиной может быть как опухолевая транс­формация клеток самого гипофиза, так и секреция кортиколиберина панкреатичес­кими и карциноидными опухолями (см. главу 24).

Что лежит в основе синдрома МЭН типа I?

Ген, предрасполагающий к развитию этого синдрома, расположен на длинном плече хромосомы 11 (Hql3) и кодирует белок менин, являющийся супрессором опухолевого роста. Больной наследует дефектный ген лишь от одного из родителей. Ген-супрессор редко подвергается мутациям. Когда позднее соматическая мутация инактивирует нормальный аллель, супрессорная функция утрачивается, что и обус­ловливает гиперплазию эндокринных желез.

Назад в раздел

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Возможны ли другие причины гипергастринемии?

Причиной гипергастринемии могут быть любые состояния или средства, обус­ловливающие гиперкальциемию, которая стимулирует секрецию гастрина. Кроме того, гипергастринемия может быть следствием подавления секреции соляной кис­лоты, поскольку она (по механизму обратной связи) тормозит секреторную актив­ность G-клеток. Состояния и средства, приводящие к снижению секреции соляной кислоты, включают ахлоргидрию, стеноз привратника, неполное удаление слизис­той антрального отдела при резекции желудка по Бильрот-П, ваготомию, Нг-блока-торы и ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы. Поэтому повышение уровня гастрина в сыво­ротке наблюдается и при гиперпаратиреозе (см. пункты 8 и 9).

Как отличают гастриному от других причин гипергастринемии?

Для этого проводят пробу с секретином. У больных с гастриномой уровень гаст­рина за 5-10 минут после введения секретина возрастает не менее чем на 200 пг/мл. стринома подробнее рассматривается в главе 55.

Какая опухоль поджелудочной железы занимает по частоте второе место при синдроме МЭН типа I?

Инсулинома. На ее долю при синдроме МЭН типа I приходится 12-36% всех ос-тровковоклеточных опухолей, и она является самой частой из эутопических опухо­лей поджелудочной железы. Постоянная или нерегулируемая секреция инсулина обусловливает тяжелую гипогликемию. Концентрации инсулина, проинсулина и С-пептида в сыворотке возрастают. Инсулиномы при синдроме МЭН типа I чаще обладают мультицентрическим ростом и чаще бывают злокачественными, чем спо­радические опухоли. Примерно у 1-5% больных с инсулиномой в конце концов раз­виваются и другие проявления синдрома МЭН типа I. 

Какие еще опухоли поджелудочной железы встречаются при синдроме МЭН типа I?

При синдроме МЭН типа I реже, чем гастриномы и инсулиномы, встречаются глюкагономы, соматостлгиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный полипептид (ВИПомы). 

 Как лечат опухоли поджелудочной железы при синдроме МЭН типа I?

Мультицентрические гастриномы редко излечиваются хирургически (10-15% случаев). К счастью, симптомы гипергастринемии удается устранить медикаментоз­ными средствами (Но-блокаторамн, ингибиторами Н+,К+-АТФазы и октреотидом). Чем крупнее гастриномы (более 3 см в диаметре), тем чаще они метастазируют в печень. Поэтому при крупных опухолях рекомендуется хирургическое лечение. Клетки гастрином экспрессируют рецепторы соматостатина, и для оценки степени распространения опухоли можно использовать сцинтиграфию с меченым соматостатином в сочетании с ежегодной МРТ или КТ.

Назад в раздел

Категория: Секреты эндокринологии

Опубликовано: 15 ноября 2012

Как лечат гиперпаратиреоз?

Лечение спорадических аденом околощитовидных желез и их гиперплазии при синдроме МЭН типа I сводится к хирургической резекции пораженной ткани. При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы приводит к излечению в 95% случаев. При гиперплазии же околощитовидных желез у больных с синдромом МЭН типа I уровень кальция в сыворотке нормализуется лишь после резекции не менее трех с половиной желез. При этом нормокальциемия восстанавливается лишь у 75% больных, а у 10-25% развивается гипопаратиреоз. К сожалению, оставшаяся паратиреоидная ткань у больных с синдромом МЭН ти­па I очень часто регенерирует, и в течение 10 лет после операции у 50% больных раз­вивается рецидив гиперкальциемии. Столь высокая частота рецидивов заставляет Поизводить операцию только при угрозе осложнений гиперкальциемии или при свышении уровня гастрина (см. далее).

Как часто ори синдроме МЭН типа I развиваются островковоклеточные опухоли поджелудочной железы?

Опухоли из островковых клеток поджелудочной железы — второе по частоте проявление синдрома МЭН типа I. Они развиваются примерно у 66—80% больных с этим синдромом.

Какие опухоли поджелудочной железы характерны для синдрома МЭН типа I?

Опухоли поджелудочной железы при МЭН типа I обычно характеризуются мультицентрическим ростом и часто секретируют сразу несколько пептидов и био­генных аминов. Их принято классифицировать по клиническим синдромам, обус­ловленным преобладающим продуктом секреции. Начинаясь с гиперплазии,'такие опухоли обычно прогрессируют до злокачественных с метастазами, что делает хирургическое лечение малоэффективным. Они могут развиваться как из обычных островковых клеток, так из клеток, отсутствующих в нормальной поджелудочной железе взрослого человека (эктопические опухоли).

Какие именно опухоли поджелудочной железы наиболее характерны для синдрома МЭН типа I?

Чаще всего это гастриномы (47-78% случ^аев)- Гастриномы — это эктопические опухоли, так как G-клетки, продуцирующие гастрин, присутствуют в поджелудоч­ной железе только у плода. Гастриномы могут развиваться и независимо от синдро­ма МЭН типа I, который имеет место лишь у 15-48% больных с такими опухолями. Для синдрома МЭН типа I характерны множественные гастриномы, которые часто локализуются вне поджелудочной железы (в стенке двенадцатиперстной кишки и забрюшинных лимфоузлах).

Опишите симптомы гастрином при синдроме МЭН типа I?

Избыточная секреция гастрина этими опухолями стимулирует продукцию соля­ной кислоты в желудке, что обусловливает развитие язв двенадцатиперстной и то­щей кишки, а также диарею. Продукция соляной кислоты натощак превышает 15 ммоль/ч, а уровень гастрина в сыворотке — 300 пг/мл.

Назад в раздел