Опубликовано: 07 октября 2012

11. Каков риск роста пролактиномы в отсутствие лечения?

Во многих проспективных исследованиях установлено, что пролактиномы рас­тут редко и медленно. Это особенно справедливо для мелких (< 10 мм) ПРЛ-секре-тирующих опухолей, из которых за 2-5 лет наблюдения значительно увеличивают­ся в размерах лишь менее 5%. Надежных прогностических критериев роста опухоли не существует. Наблюдались и случаи спонтанного исчезновения таких опухолей, особенно после беременности, что может быть следствием их некроза.

12. Существуют ли медикаментозные средства терапии ПРЛ-секретирующих опухолей? Каков механизм их действия?

Уже около 20 лет для медикаментозной терапии ПРЛ-секретирующих аденом используют агонисты дофамина. Чаще всего применяют бромокриптин и каберго-лин, В продаже имеются также перголид и гидергин, но они не входят в число редств, специально предназначенных для лечения пролактином. Все эти вещества эффективно снижают уровень ПРЛ и уменьшают размеры опухоли.

13. Опишите механизм действия средств, применяемых при пролактиномах.

Агонисты дофамина связываются со специфичными для гипофиза  дофамина на поверхности ПРЛ-секретирующих клеток, что приводит к сниже­нию внутриклеточного содержания цАМФ и Са²+. В результате тормозится синтез и секреция ПРЛ. Повышение активности лизосом в клетках обусловливает инволю­цию шероховатого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи. В голо­вном мозге агонисты дофамина взаимодействуют с D i-дофаминовыми рецепторами, что определяет побочные эффекты этих соединений - тошноту и головокружение. Агонисты дофамина, обладающие большим сродством к Юг-рецепторам (например, каберголин), реже вызывают такие явления.

14. Следует ли продолжать медикаментозное лечение ПРЛ-секретирующей опухоли при наступлении беременности? Допустимо ли в таких случаях грудное вскармливание ребенка?

Хотя многими исследованиями доказана безопасность лечения матери агониста-ми дофамина для плода, все же сразу после наступления беременности рекоменду­ется отменять эти средства. Риск возобновления роста опухоли в таких случаях не­значителен: < 5% для микропролактином и 15-35% для макропролактином. Ежеме­сячно следует проверять, не появились ли у беременной головные боли или дефек­ты полей зрения. Любые признаки роста опухоли требуют возобновления лечения. Кормление грудью не является, по-видимому, дополнительным фактором риска ро­ста опухоли, но пристальное наблюдение необходимо продолжать.

15.  При какой продолжительности медикаментозного лечения наблюдается снижение уровня ПРЛ в сыворотке и уменьшение размеров опухоли?

Агонисты дофамина начинают действовать быстро, и поскольку 11/2 ПРЛ в сыворотке составляет 50 минут, его уровень начинает снижаться уже в первые 2 часа. Однако полная нормализация уровня ПРЛ происходит лишь через несколько недель или месяцев; максимальный эффект регистрируется обычно через 3 месяца. Уже в первые 48 часов после начала лечения можно отметить увеличение полей зре-
ния, свидетельствующее об уменьшении размеров опухоли. Через 3 месяца опухоль обычно уменьшается вдвое. Однако максимальный эффект достигается, как правило, не раньше, чем через 6-12 месяцев.

16. Как долго следует проводить медикаментозное лечение ПРЛ-секретирующих опухолей?

Как правило, требуется пожизненное лечение, так как при его отмене уровень ПРЛ повышается, и рост опухоли возобновляется, что свидетельствует о преимуще­ственно цитостатическом эффекте агонистов дофамина. Однако недавно показано, что примерно в 20% случаев через 2-5 лет после начала приема этих средств насту­пает полное выздоровление. Существуют и другие данные, свидетельствующие о ци-толитическом эффекте агонистов дофамина.

Опубликовано: 07 октября 2012

8. Почему у мужчин ПРЛ-секретирующие опухоли чаще обнаруживаются на более поздних стадиях, чем у женщин?

Основными симптомами гиперпролактинемии у мужчин являются снижение либидо и импотенция. На эти симптомы часто не обращают внимания, или относят их на счет психологических причин. Может пройти много лет, прежде чем больной обратится к врачу, жалуясь на головные боли и дефекты полей зрения, связанные с объемным процессом в области гипофиза. Женщины же обычно обращаются за по­мощью на более ранних стадиях заболевания с жалобами на бесплодие или наруше­ние менструального цикла, что служит поводом для гормональных исследований. Кроме того, имеются данные, что крупные (>10 мм) и мелкие (<10 мм) опухоли с са­мого начала различаются биологически; если частота крупных опухолей у мужчин и женщин одинакова, то мелкие встречаются у женщин гораздо чаще. Таким обра­зом, какие-то специфические для женщин факторы (вероятно, эстрогены) способ­ствуют развитию ПРЛ-секретирующих опухолей, но когда они возникают, то обыч­но имеют меньшие размеры и менее агрессивный характер.

9. Какой способ визуализации является методом выбора при подозрении на ПРЛ-секретирующую опухоль, и почему?

Методом выбора в таких случаях является МРТ гипофиза с гадолиниевым уси­лением, позволяющая обнаружить даже мелкие опухоли. Костные структуры (такие, как дно турецкого седла) лучше выявляются при КТ, что имеет значение в случае крупных опухолей. Однако прорастание опухоли в мягкие ткани (пещеристые сину­сы или сонные артерии) опять-таки лучше выявляется с помощью МРТ. Рентгено­графия и томография черепа не обладают нужным разрешением.

10. Каков механизм нарушения метаболизма костной ткани при гиперпролактинемии?

Повышенный уровень ПРЛ сопровождается снижением содержания эстрогенов и тестостерона в сыворотке, что, в свою очередь, снижает костеобразующую функ­цию остеобластов и усиливает резорбцию костей остеокластами. В результате сни­жается МПК и прогрессирует остеопороз. Нормализация уровня ПРЛ обычно при­водит к восстановлению МПК. Исключением является гиперпролактинемия, раз­вившаяся в раннем возрасте (до 30 лет), когда МПК еще не достигла своего макси­мума.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: ПРЛ-СЕКРЕТИРУЮЩИЕ ОПУХОЛИ ГИПОФИЗА

При небольшом повышении уровня ПРЛ (30-50 нг/мл) вначале необходимо исключить фи­зиологические и другие причины гиперпролактинемии и уже после этого проверять воз­можность существования ПРЛ-секретирующей опухоли.

1. Уровень ПРЛ > 200 нг/мл почти всегда указывает на наличие ПРЛ-секретирующей опухоли (исключение - поздние сроки беременности)
2. Повышенный уровень ПРЛ вызывает галакторею и подавляет секрецию ГнРГ, что приводит к гипогонадизму и прогрессирующему снижению МПК.
3. ПРЛ-секретирующие опухоли растут очень медленно: в течение 2-5 лет увеличение разме­ров мелких опухолей обнаруживается менее, чем в 5% случаев.
4. Агонисты дофамина хорошо переносятся больными, быстро нормализуют уровень ПРЛ и уменьшают массу опухоли, даже при очень крупных ее размерах.

Опубликовано: 07 октября 2012

Опишите нормальную регуляцию секреции ПРЛ и ее нарушения при ПРЛ-секретирующих опухолях?

На секрецию пролактина влияет множество факторов. Однако основ­ную роль играет постоянный тормозящий эффект дофамина, поступающего в гипо­физ из гипоталамуса. Дофамин взаимодействует с мембранными Б2-рецепторами на лактотрофах гипофиза, актирируя G-белок, обладающий ингибиторным действи­ем. Это приводит к снижению активности аденилатциклазы и снижению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. При ПРЛ-секретирующих аденомах гипофиза один из клонов лактотрофов автономно продуцирует ПРЛ, т.е. не реагирует на гипоталамический дофамин. Однако почти во всех случаях реакция на фармакологические дозы дофамина сохраняется.

2.  Каковы нормальные уровни ПРЛ в сыворотке?

Различаются ли они у мужчин и женщин? Каковы они у больных с ПРЛ-секретирующими опухолями?

В разных лабораториях за норму принимается уровень ПРЛ < 15 или < 30 нг/fe. У женщин его уровень несколько выше, чем у мужчин, что связано, вероятно, со си­мулирующим влиянием эстрогенов. У больных с ПРЛ-секретирующими опухолями уровень ПРЛ в сыворотке обычно превышает 100 нг/мл, но при небольших опухо­лях может составлять всего 30-50 нг/мл. Уровень > 200 нг/мл почти всегда указы­вает на наличие ПРЛ-секретирующей опухоли. При очень высоких уровнях ПРЛ ре­зультаты его определения из-за особенностей метода могут оказаться заниженными, и если имеются клинические признаки гиперпролактинемии, необходимо повторить анализ после разбавления сыворотки.

Какие физиологические причины повышения уровня ПРЛ следует учитывать при дифференциальной диагностике ПРЛ-секретирующей опухоли? Насколько уровень ПРЛ может возрастать в таких условиях?

Наиболее важными физиологическими состояниями, сопровождающимися по­вышением уровня ПРЛ в сыворотке, являются беременность и лактация. В III три­местре беременности его уровень может достигать 200-300 нг/мл. В первые месяцы после родов содержание ПРЛ постепенно снижается, несмотря на продолжающуюся лактацию. Уровень ПРЛ возрастает также во время сна, при тяжелых физических нагрузках, стрессе и раздражении соска. В этих случаях его содержание увеличива­ется незначительно (менее, чем до 50 нт/мл).

5. Каков типичный уровень ПРЛ в сыворотке в перечисленных выше условиях?

Во всех этих случаях уровень ПРЛ, как правило, не превышает 30-50 нг/мл и крайне редко бывает выше 100 нг/мл.

6. Почему повышение уровня ПРЛ сопровождается дисфункцией половых желез? Каковы симптомы нарушения их функции?

Повышенный уровень ПРЛ тормозит гипоталамическую секрецию ГнРГ, приво­дя к снижению содержания эстрогенов или тестостерона в сыворотке. Симптомы у женщин включают бесплодие, снижение либидо, нарушение менструального цик­ла или аменорею, а у мужчин - снижение либидо и импотенцию.

7. Что такое галакторея? Имеется ли этот симптом у большинства больных с ПРЛ-секретирующими опухолями?

Галакторея - это выделение молока из молочных желез, не связанное с беремен­ностью или лактацией. Данный симптом отсутствует почти у 50% женщин с ПРЛ-се­кретирующими опухолями, особенно при очень низком уровне эстрогенов. У муж­чин галакторея возникает редко и при нарушении функции половых желез (низко­го отношения тестостерон/эстрогены) может сочетаться с гинекомастией.

Опубликовано: 07 октября 2012

12. Рекомендуется ли лучевая терапия после неполной резекции опухоли?

Ранее приводились данные (полученные главным образом в неконтролируе­мых исследованиях) в пользу послеоперационной лучевой терапии. В настоящее время, однако, большинство специалистов рекомендуют использовать такую терапию только в тех случаях, когда после операции остаются крупные части опу­холи, сдавливающие сосуды или нервы. Во многих центрах применяют стереотак-сические методы, позволяющие увеличить дозу облучения опухоли и одновре­менно уменьшить лучевой повреждение окружающих структур. Затем регулярно проводят специальные исследования, чтобы убедиться в отсутствии роста ост ков опухолевой ткани.

13.  Какие эндокринные осложнения возможны в ближайшем послеоперационном периоде?

В первые несколько дней после операции обычно возникает транзиторный не­сахарный диабет (дефицит вазопрессина), проявляющийся возрастанием диуреза. За этим может следовать короткий период (1-2 дня) водной интоксикации (избыт­ка вазопрессина), приводящей к гипонатриемии. Оба этих явления обусловлены травмой и/или отеком нейрогипофиза, в котором запасается вазопрессин, и дикту­ют необходимость тщательного наблюдения за водным обменом и уровнем элек­тролитов в сыворотке. Вторичной надпочечниковой недостаточности в ближайшем послеоперационном периоде можно особенно не опасаться, так как для профилак­тики отека мозга больным вводят большие дозы дексаметазона. Однако после его отмены это осложнение иногда проявляется. Если уровень других гормонов гипо­физа перед операцией был нормальным, то их дефицит в раннем послеоперацион­ном периоде маловероятен.

14.  Как лечат послеоперационный несахарный диабет и водную интоксикацию?

При легком послеоперационном несахарном диабете просто восполняют поте­рю жидкости изотоническим солевым раствором. В более тяжелых случаях приме­няют десмопрессин по 0,25-0,5 мл (1-2 мкг) дважды в сутки (в/в или п/к) или вод­ный раствор вазопрессина по 5 ед. п/к каждые 4-6 часов до нормализации диуреза. При развитии гипонатриемии вазопрессин отменяют или уменьшают его дозу, одновременно ограничивая потребление свободной воды. Если несахарный диабет сохраняется дольше 1 недели, можно перейти на интраназал ьное введение десмоп-рессина по 0,1-0,2 мл 1-2 раза в день или использовать десмопрессин в таблетках (0,1-0,4 мг в сутки).

15.  Какие эндокринные осложнения возможны в отдаленном послеоперационном периоде?

Через недели, месяцы или годы после операции и, особенно, после лучевой тера­пии может развиться дефицит одного или нескольких гипофизарных гормонов. В первый месяц серьезные опасения должна вызывать лишь надпочечниковая недо­статочность. В этот период необходимо опрашивать больного относительно симпто­мов такой недостаточности, и при их появлении - определять уровень кортизола в утренние часы. Если он окажется сниженным, начинают заместительную терапию гидрокортизоном и через 3-6 месяцев проводят стимуляционную пробу с тетрако-зактидом. В это время проверяют также содержание в сыворотке свободного Т4, ТТГ, ИФР-1, ЛГ/ФСГ, тестостерона (у мужчин) и эстрадиола (у женщин), и при выявле­нии дефицита какого-либо из этих гормонов начинают соответствующую замести­тельную терапию. Такие исследования рекомендуется проводить через 6 месяцев, 1 год и далее - ежегодно.

17. Опишите клинические проявления рака гипофиза.

Рак гипофиза встречается крайне редко, отличается быстрым ростом и сопро­вождается симптомами и признаками объемного образования. Некоторые злокачест­венные опухоли гипофиза секретируют гормоны, проявляясь эндокринными синд­ромами, сходными с таковыми при аденомах. Метастазы обычно обнаруживаются в ЦНС, шейных лимфоузлах, печени и костях.

18.  Как лечат рак гипофиза?

Основной метод - транесфеноидальная операция с последующим облучением. Химиотерапия обычно малоэффективна.

1. Каков прогноз при раке гипофиза? Средний срок жизни больных - около 4 лет.
2. Какие злокачественные опухоли дают метастазы в гипофиз?

Метастазы в гипофиз встречаются примерно у 3-5 % больных с диссеминиро-ванным раком. Чаще всего в гипофиз метастазируют опухоли молочной железы, легких, почек, предстательной железы, печени, поджелудочной железы, носоглот­ки, а также плазмацитомы, саркомы и аденокарциномы неясной первичной лока­лизации.