Ингибиторы АПФ и блокаторы АТ играют большую роль в лечении артериальной гипертензии, особенно у больных с наличием поражения ор- ганов-мишеней и сопутствующими заболеваниями (см. табл. 8.1). Главным преимуществом блокаторов АТ перед ингибиторами АПФ является отсут­ствие такого побочного эффекта, как кашель и очень редкое возникнове­ние отека Квинке. В отношении контроля гипертензии и СН блокаторы АТ и ингибиторы АПФ одинаково эффективны. Однако была зарегистрирована неудачная попытка применения лозартана для контроля АД при почечном кризе у больных со склеродермией, тогда как при применении лизиноприла эффект был получен /35/.

• У больных с поражением органов-мишеней и сопутствующей па­тологией (см. табл. 8.6), особенно при СН, ГЛЖ, сахарном диабете с протеинурией и в отдельных случаях при нефропатии (за исклю­чением реноваскулярной гипертензии), эти препараты показаны. Однако они не имеют преимуществ перед другими препаратами у больных с сахарным диабетом, как часто заявляется (см. главу 9 «Споры о гипертензии»).

Эффекты

Ингибиторы АПФ предотвращают превращение ангиотензина I в ан­гиотензин II; блокаторы АТ блокируют действие ангиотензина II на стенку

сосудов и не влияют на уровень брадикинина. Этот эффект ингибиторов АПФ и блокаторов АТ приводит к следующим событиям:

• Расширению артериол, вызывающему снижение общего перифери­ческого сопротивления.
• Уменьшению воздействия ангиотензина на симпатическую актив­ность и высвобождению норадреналина. Снижение симпатической активности ведет к вазодилатации, уменьшению постнагрузки и не­которому снижению преднагрузки. Также эти препараты не увели­чивают ЧСС в отличие от других вазодилататоров.
• Снижению секреции альдостерона, что стимулирует экскрецию натрия и задержку калия.
•  Блокаде ангиотензинопосредованного выброса вазопрессина - важ­ного механизма при СН.
• Активации фермента (идентичен киназе II), вызывающего расще­пление брадикинина. Накопление брадикинина стимулирует вы­брос вазодилатирующих простагландинов, которые тоже вносят свой вклад в снижение общего периферического сопротивления. Поэтому индометацин и другие ингибиторы простагландинов сни­жают эффективность ингибиторов АПФ.

Советы по применению, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия Ингибиторы АПФ задерживают калий, поэтому их не следует назначать в сочетании с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками, а так­же препаратами Aldactazide (спиронолактон + гидрохлортиазид), Dyazide (триамтерен + гидрохлортиазид), Maxzide (триамтерен + гидрохлортиазид) и Moduretic (Moduret) (амилорид + гидрохлортиазид). При почечной недо­статочности тоже может возникать гиперкалиемия. Почти у 20% наблюдается появление кашля; отек Квинке обсуждается в главе 3. Примерно у 1% больных каптоприл вызывает протеинурию, чаще у больных с предшествующей пато­логией почек, принимающих более 150 мг препарата в день. Протеинурия при сахарном диабете не является противопоказанием, поскольку было показано, что препарат снижает у некоторых таких больных протеинурию /36, 37/. Сре­ди побочных эффектов были зарегистрированы случаи появления кожного зуда и сыпи у 10% больных, потери вкусовых ощущений — у 7% /38/, а также язвенного стоматита, неврологических и желудочно-кишечных расстройств.

В отдельных случаях суточная доза должна быть разделена на два при­ема для 24-часового контроля АД. Обычная рекомендуемая начальная доза для больных, не принимающих диуретики, составляет 5 мг один раз в день, за исключением пожилых и пациентов с почечной патологией, а также при подозрении на высокий уровень ренина, как при стенозе почечной артерии, предшествующем приеме диуретиков и бессолевой диете. В таких ситуациях рекомендуется доза 2,5 мг. Отметим, что уровень креатинина крови может быть в норме у больных старше 70 лет с патологией почек, поэтому необходи­ма осторожность.

Дозы ингибиторов АПФ и блокаторов АТ приведены в табл. 8.8 и 8.9 соответственно. Максимальные дозы, приведенные в этих таблицах, прибли­зительно на 20% ниже, чем указывает производитель. Автор не рекомендует для контроля АД назначения максимальных доз, указанных производителем. Целевой уровень АД должен достигаться с помощью примерно 75% макси­мальной дозы. Если он не достигается, то необходима комбинация с неболь­шой дозой другого препарата.

Эффекты, фармакокинетику и побочные эффекты других ингибито­ров АПФ и блокаторов АТ см. в главе 2.

Комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками Capozide: 15-30 мг содержат 15 мг каптоприла и 30 мг гидрохлортиази­да для двукратного приема. Препарат обладает недостатками, типичными для фиксированных комбинаций лекарственных средств.

Vaseretic: 10-25 мг содержат 10 мг эналаприла и 25 мг гидрохлортиази­да. Эффективен при приеме один раз в день. Не рекомендуется при патоло­гии почек с уровнем креатинина > 2,3 мг/дл (203 мкмоль/л).

Hyzaar: Комбинация 50 мг лозаротана и 12,5 мг гидрохлортиази­да. Препарат не должен применяться в качестве начальной терапии

Врачам, лечащим кардиологических больных, в частности пациентов с артериальной гипертензией, важно знать, что прием диуретиков часто при­водит к гипокалиемии. Частота возникновения гипокалиемии составляет около 5-30% для гидрохлортиазида и 5-20% для петлевых диуретиков, а для хлорталидона достигает 50-100% /16/. Мнение автора совпадает с этими на­блюдениями, и применение хлорталидона было прекращено мною в 1974 г. Нефрологи могут успешно применять этот препарат у больных с легкой по­чечной дисфункцией, поскольку в такой ситуации обычно возникает задер­жка калия.

Легкую гипокалиемию в пределах 3-3,5 мэкв (ммоль)/л можно запо­дозрить и ее необходимо корректировать у больных, принимающих дигок- син, а также страдающих аритмией, другими кардиологическими заболе­ваниями и отмечающими слабость. При наличии метаболического ацидоза уровень калия < 3,5 мэкв (ммоль)/л приводит к дефициту калия во всем организме. У большинства больных небольшое снижение уровня калия до 3 мэкв (ммоль)/л можно корректировать с помощью богатой калием диеты (табл. 7.4).

• Важно, что антагонисты альдостерона назначаются не только для увеличения диуреза, но также ввиду их положительного воздейст­вия на кардиомиоциты. Спиронолактон блокирует действие альдо­стерона, что приводит к снижению фиброза сердечной мышцы /12/ и уменьшению эндотелиальной дисфункции /13/, а также к увели­чению биоактивности оксида азота.
• Блокада альдостерона предотвращает ремоделирование миокарда желудочков и образование коллагена у больных с дисфункцией ле­вого желудочка после острого инфаркта миокарда (ИМ) /21/.
• Эти препараты видоизменяют коллаген миокарда и замедляют раз­витие фиброза, и тем самым улучшают работу сердца и тормозят патологический процесс. Петлевые диуретики не обладают таки­ми терапевтическими эффектами (см. выше обсуждение петлевых диуретиков). К тому же спиронолактон обладает положительным инотропным эффектом, независимым и дополняющим эффект сер­дечных гликозидов, что увеличивает ударный объем. В настоящее время этот вопрос продолжает изучаться и проводятся рандомизи­рованные клинические исследования.
• Поскольку ингибиторы АПФ только частично блокируют актив­ность альдостерона, а альдостерон отрицательно влияет на миокард у больных с СН, использование антагонистов альдостерона и бло­каторов рецепторов является важным дополнением для эффектив­ной схемы терапии. В исследовании RALES /14/ отмечалось 30% снижение уровня смертности и такое же снижение частоты внезап­ной смерти и госпитализаций среди больных с СН III и IV ФК, по­лучавших спиронолактон в дозе 25 мг в комбинации с ингибитором АПФ и петлевым диуретиком, по сравнению с больными, получав­шими плацебо. Исходный уровень креатинина составлял < 2,5 мг/дл (221 мкмоль/л); тяжелая гиперкалиемии наблюдалась у 2% больных. 75% больных получали дигоксин. Только 11% принимали р-блокато­ры. См. выше меры предосторожности при СКФ < 50 мл/мин.
• Производный препарат спиронолактона - эплеренон - не вызывает гинекомастии и импотенции. В исследовании EPHESUS (Eplere- none Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) /22/ препарат снижал частоту неблагоприятных ис­ходов у больных с острым ИМ с дисфункцией Л Ж.
• Остеопороз. Было показано, что тиазиды увеличивают костную массу.

• Пролапс митрального клапана. Препаратами выбора являются {3-блокаторы.
• Гипертиреоз. Для лечения аритмий рекомендуются (3-блокаторы. Самым эффективным является пропранолол.
• Гипертензия в результате приема циклоспорина. Ведущую роль иг­рают антагонисты кальция.
• Беременность. Избегайте применения ингибиторов АПФ и бло­каторов АТ. В отдельные периоды могут назначаться метилдопа, атенолол и пропранолол. При преэклампсии избегайте назначения диуретиков. При эклампсии рекомендуются гидралазин или лабета- лол (см. главу 20).
• Субарахноидальное кровоизлияние. Необходимо назначать нимоди- пин или (3-блокатор, например лабеталол.
• Скрытая ишемия миокарда встречается чаще, чем явная (стенокар­дия): показаны (3-блокаторы.

Быстрое действие петлевых диуретиков наряду с их эффективностью при нормальной и измененной функции почек, а также их венодилатиру- ющий эффект делают их более эффективными, чем тиазиды, при лечении острой и хронической СН, а также угрожающего для жизни отека легких.

Механизм действия

Петлевые диуретики ингибируют Na⁺, К⁺, С1^_-транспортную систему через мембрану в широком отделе восходящей петли Генле, блокируя реаб­сорбцию СГ на участке, где в норме реабсорбируется приблизительно 40% Na⁺ (рис. 7.1). Петлевые диуретики, воздействуя на обмен Na⁺- Cl^-, ингиби­руют петлевую реабсорбцию Са²⁺, К⁺ и Mg²⁺, где в норме реабсорбируется 25% К⁺, 25% Са²⁺ и 65% Mg²⁺.  ‘’^{тиа      ,}

Название препарата:  Фуросемид

Торговые наименования: Lasix

Форма выпуска:  20,40,80,500 мг

Доза: 20,40 или 80 мг каждое утро до достижения необ­

ходимого эффекта; поддерживающая доза 20-40 мг в день или один раз в два дня; 

Дозирование

Пациентам с тяжелой СН может потребоваться ежедневный прием фу­росемида в дозе 80-160 мг, редко 240 мг в день в течение нескольких дней, затем более низкая поддерживающая доза.

Периодические отеки.

• Реноваскулярная гипертензия.

Спиронолактон также имеет ценность для диагностики первичного альдостеронизма и при лечении синдрома Барттера.

Ниже представлена схема диуретической терапии пациентов с выражен­ным асцитом, вызванным циррозом печени. Необходимо удостовериться, что:

• Нет печеночной энцефалопатии.
  • Больной способен написать свое имя, отсутствует конструкционная апраксия.
  • Больной способен в течение одной недели переносить диету с огра­ничением белка до 60-80 г без нарастания энцефалопатии. »
• Желтуха либо отсутствует, либо не усиливается.

Если все эти условия выполнимы в течение более 7 дней, начните тера­пию спиронолактоном в дозе 25-100 мг два раза в день. Примерно через 2-8 недель при отсутствии энцефалопатии добавьте гипотиазид через день, а при необходимости - ежедневно, либо фуросемид — 40 мг в день. Для уменьше­ния асцита на 75% бывает необходимо 2-3 месяца.

Противопоказания и меры предосторожности

Ниже представлены противопоказания и меры предосторожности для лечения калийсберегающими диуретиками, включая комбинации с тиазида- ми и фуросемидом:

1. Острая и хроническая почечная недостаточность. Необходимо из­бегать приема этих препаратов при любых признаках почечной недоста­точности, особенно при уровне креатинина выше 1,3 мг/дл (115 мкмоль/л) у больных моложе 70 лет и выше 1,0 мг/дл (88 мкмоль/л) у больных старше 70 лет, а также при уровне мочевины более 7 ммоль/л. Эти основные пра­вила могут быть нарушены только для больных, находящихся под постоян­ным наблюдением в стационаре, с прекращением терапии при уровне К⁺ выше 5 мэкв (ммоль)/л.
2. Не применяйте их в сочетании с препаратами калия и ингибиторами АПФ, а также у больных с метаболическим ацидозом, поскольку эти диуре­тики способны увеличивать ацидоз вследствие задержки Н⁺ наряду с К⁺.
3. Не комбинируйте триамтерен с индометацином и другими НПВС, это может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности /9, 10/.

Антагонисты кальция, без сомнения, вызывают увеличение частоты развития сердечной недостаточности (СН), что наблюдалось в нескольких контролируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ):

• ALLHAT (Amlodipine in Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment): СН развивалась в 38% случаев по сравнению с диуре­тиками/1/.
• INSIGHT (Nifedipine in Intervention as a Goal in Hypertension Treat­ment): СН развивалась в 46% случаев по сравнению с диуретиками /2/.
• CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovas­cular End Points): СН развивалась в 30% случаев /3/.
• Амлодипин в исследовании PRAISE (Prospective Randomized Am­lodipine Survival Evaluation) вызывал увеличение риска развития отека легких у больных с левожелудочковой (ЛЖ) недостаточно­стью /4/.
• Дилтиазем вызывал значительное увеличение риска развития СН в исследовании у пациентов с He-Q-иифарктом /5/.

В РКИ было показано, что нифедипин и другие дигидропиридины в виде форм короткого действия вызывают увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ), споры об этом длились на протяжении всех 1990-х годов. В настоящее время эти формы больше не применяются.

• Хотя было показано, что пролонгированные формы намного без­опаснее, чем короткого действия, эти препараты противопоказаны больным с  нестабильной стенокардией и острым ИМ. Верапамил больных необходимо рассмотреть возможность тампонады сердца или констриктивного перикардита.