MAR (Rh51)

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

К редко встречающимся относят антигены, частота которых в популяции ниже 1 %. Таких антигенов насчитывают 23 (см. табл. 4.1 и 4.26): С^х, V, E^w, VS, СЕ, D^w, hr^H, Go^a, R^N, R_o^Har, Be^a, Evans, Tar, Ce^s, Craw, Riv, JAL, STEM, ¥PTT₉ BARC, JAHK, HOFM и LOCR. Семнадцать из них описаны в предыдущих раз­делах как маркеры парциальных D-антигенов, варианты или сателлиты антиге­нов С, Е, V, VS и г/иоантигенов. Приводим антигены, не упоминавшиеся выше.

Ве^а (Rh36)

В литературе описаны 4 случая обнаружения антител анти-Ве^а (Davidsohn, Stern и соавт. [255], МсСгеагу и соавт. [469], Ducos и соавт. [цит. по 544], Clark и соавт. [Joint Cong. ISBT/AABB, 1990, 81]), явившихся причиной гемоли­тической болезни новорожденных. Носительницами анти-Ве^а-антител были Женщины CDe/CDe, cDe/cde и cDE/cde, чьи мужья были cde/cde.

Stern, Davidsohn и соавт. [628] получили аллоиммунные антитела анти-Ве^а, проиммунизировав 2 добровольцев (CDe/CDe и cde/cde) эритроцитами мужа одной из упомянутых выше женщин (миссис Berrens), у которой впервые были найдены анти-Ве^а-антитела. С помощью полученных сывороток исследовано бо­лее 25 тыс. доноров разных национальностей, но среди них не обнаружено носи­телей антигена Ве^а. Лишь 20 лет спустя, после того как МсСгеагу и соавт. [469] описали второй случай анти-Ве^а-антител, было выявлено несколько лиц Ве^а+.

Антиген Ве^а, как было установлено Race и Sanger [544], является частью системы Rh. Он присутствует у лиц с фенотипом (c)d(e)(f), у которых анти­гены с, е и f (се) слабо выражены. Обследование представителей 3 поколе­ний 1 семьи показало, что генный комплекс, кодирующий фенотип (c)d(e)(f) Ве^а+, передается по наследству.

Антиген Ве^а встречается не у всех людей (c)d(e)(f). Часть лиц имеют фе­нотип (c)d(e)(f)Be^a-, что указывает на возможность существования как мини­мум двух генов (c)d(e), один из которых кодирует выработку антигена Ве^а, а другой - нет.

Описан ген r^L (c^Lowde) [475], обусловливающий низкую экспрессию анти­генов с и е, но в отличие от гена Ве^анормальную экспрессию антигена f (се).

Craw (Rh43)

Антиген Craw (Crawford), обнаруженный в 1980 г. Cobb [230], встречает­ся у негров с частотой ОД %. Он чаще присутствует у лиц с фенотипом Cde^s, но имеются и исключения. До настоящего времени описан только 1 случай aHra-Craw-антител.

HOFM

Антиген HOFM описан в 1990 г. Hoffman и соавт. [351]. Антитела анти-HOFM явились причиной умеренной ГБН. Эритроциты HOFM+ характеризу­ются сниженной экспрессией антигена С; другие антигены Rh без изменений.

LOCK (Rh55)

Антиген LOCR обнаружен Coghlan и соавт. [231] в 1994 г. Носители антиге­на LOCR имеют уменьшенную экспрессию антигена с или е. В 3 обследован­ных семьях ген LOCR наследовался с гаплотипом cde.

Coghlan и Zelinski [232] исследовали хромосому 1 у 19 членов одной из этих семей и установили, что антиген LOCR является частью системы Rh.

JAL (Rh48)

Редко встречающийся антиген JAL найден и изучен Lomas [447] и Poole с со- _л авт. [535] в 2 семьях. Этот антиген присутствует в эритроцитах европейцев, име­ющих фенотип (C)D(e). У негров антиген JAL ассоциирован с фенотипом (c)D(e). Среди 90 ООО обследованных швейцарских доноров только 4 были JAL+.

JAHK (Rh53)

Green и соавт. [311] описали редко встречающийся антиген JAHK, выявля­емый антителами, присутствующими в некоторых поливалентных сыворот­ках. Антиген JAHK официально признан как составная часть системы резус. Предполагается, что его продукция кодируется геном r^G.

Daniels [245] нашел, что ген r^G является аллелем гена се, в котором часть экзона 2 содержит эквивалентные сегменты гена D. Как полагает автор, ами­нокислотная последовательность, кодируемая геном r^G, обусловливает про­дукцию антигена JAHK, который расположен на 2-й экстрацеллюлярной петле Rh-полипептида.

DАК (Rh54)

В 2003 г. Reid и соавт. [559] описали редко встречающийся антиген DAK, ко­торый присутствовал в 31 образце эритроцитов, содержащих парциальный ан­тиген D^IIIa, и в 5 образцах эритроцитов, содержащих антиген DOL. Антиген DAK выявляли также на эритроцитах с фенотипом R^N (10 образцов) и эритро­цитах, имеющих комбинацию антигенов STEM и S (1 образец). При других комбинациях антигенов резус антиген DAK отсутствовал. Реагирование с эри­троцитами D^IIIa и DOL было сильнее, чем с эритроцитами R^N. Авторы пришли к выводу, что антиген DAK сильнее выражен на эритроцитах D^IIIa и DOL, чем на эритроцитах R^N. Антиген DAK, получивший номер ISBT Rh54, был обнаружен у 4 % доноров африканского происхождения, проживающих в Нью-Йорке.

Редкий антиген 01^а обнаружен Kornstad [396]. Он встречается на эритроци-ах с ослабленной экспрессией антигенов С, с, е и Е и некоторым ослаблением антигена D. Антиген 01^а получил обозначение как серия 700043 ISBT, однако вскоре было выяснено, что он не кодируется локусом RH и к системе Rh не от­носится (см. Система RHAG).

CENR (Rh56)

В 1998 г. Reid и соавт. [558] описали 2 образца комбинированных антител анти-D^w +aHTH-Rh32, которые не удавалось разделить перекрестной адсорбцией эритроцитами D^w+Rh32- и D^w-Rh32+.

В 2004 г. эти же авторы сообщили, что эритроциты больного с геноти­пом DC^w(e)/D~, имевшего фенотип Rh:-23,-32 (не содержавшие антигенов D^w и Rh32), взаимодействовали с указанными комбинированными антитела­ми. Антиген, открываемый ими, получил обозначение CeNR. Молекулярно-генетическое обследование CeNR-положительных лиц выявило новый гибрид­ный гаплотип Ce(l-5)-D(6-10). Незадолго до этого было установлено, что этот гибридный ген кодирует также антиген C^w, экспрессия антигенов Сие осла­блена (Westhoff и соавт. [704]). В 2005 г. новый антиген, получивший название CENR, был включен в систему под номером Rh56 (Issitt [372]).

Как показали Beckers и соавт. [158, 160], Roulliac и соавт. [581, 582], амино­кислотные замены, проявляющие себя в виде фенотипов D^Va, Rh32+, Rh33+ и DBT, обусловлены конверсиями генов D и СЕ в экзонах 4 и 5. Они приводят к появлению на полипептидах RHD и RHCE цепей с новыми, необычными по­следовательностями аминокислот. Эти фрагменты белковых цепей иммуноген-ны и способны стимулировать образование специфически распознающих их ан­тител. Детальное изучение специфичности антител с эритроцитами редких фе­нотипов позволило выявить качественные различия антигенов D^w, Rh32, Rh33 и CENR между собой.

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

В 1967 г. появилось сообщение Schmidt и соавт. [598], а вскоре и других ав­торов [151, 153, 338, 353, 404, 501, 638] о том, что эритроциты Rh_null имеют не только серологические, но и морфологические, а также функциональные на­рушения.

^Клинические проявления в виде умеренной компенсированной анемии с ха­рактерными лабораторными показателями у лиц Rh_null, Rh_mod, -D- и других фе­нотипов делеций получили название синдрома дефицита Rh-антигенов, или синдрома Rh_null.

При синдроме Rh_null эритроциты не двояковогнуты, как в норме, а имеют чашкообразную форму [638]. При этом наблюдают ретикулоцитоз [371, 492, 599] и повышенный уровень антигена i [599], свойственный эритроцитам но­ворожденных, что свидетельствует о выбросе в кровяное русло незрелых эри­троцитов.

Синдром дефицита Rh-антигенов сопровождается также снижением концентрации гемоглобина, сывороточного гаптоглобина и гематокрита, увеличением концентрации сывороточного билирубина и фетального гемо­глобина.

Осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы или несколько снижена. Лизис эритроцитов Rh_nu|1 in vitro предотвращается добавлением к
Трг-системе глюкозы. Электрофоретическая подвижность эритроцитов Rh_null не изменена [601].                                                          

Степень анемии широко варьирует у разных людей с дефицитом Rh, даже среди сибсов, унаследовавших одни и те же гены [492].

Продолжительность жизни эритроцитов Rh_null in vivo сокращена [598]. Время приживления эритроцитов Rh_null у лиц Rh_null составляло 14-36 дней [532], у лиц с обычным Rh-фенотипом - 48-56 дней [338], что существенно ниже нормы.

Тип наследования, регуляторный или аморфный, не сказывается на осо­бенностях клинических проявлений. Синдром в равной степени наблюдают у лиц XX X^Q и Щ [151, 1533, 338, 353, 411, 504, 601, 638], у некоторых из них клинические нарушения достигают средней тяжести [226].

Чаще всего дефицит Rh-антигенов ничем себя не проявляет, и его носите­ли чувствуют себя здоровыми людьми. Issitt и Anstee [374] наблюдали мужчи­ну Rh_null; его жена имела фенотип cde; двое детей были CcDee, что указывало на регуляторный тип Rh у этого мужчины. У 3 сибсов и 4 сводных братьев этого человека фенотипы Rh не отличались от обычных.

Авторы подчеркивают, что пациенту было 76 лет, когда впервые обнаружи­ли, что он не содержит антигенов резус. Тот факт, что фенотип Rh_nulI не диагно­стировали столь длительное время, подтверждает бессимптомное течение гемо­литической анемии, обусловленной дефицитом Rh-антигенов.

Клинически выраженные формы гемолитической анемии, обусловленные дефицитом Rh-антигенов, полностью излечиваются спленэктомией, которая, необходима лишь в редких случаях [601].

У больных Rh _и, подвергнутых спленэктомии, а также у лиц, спленэктоми-рованных в связи с травмой селезенки, продолжительность приживления эри­троцитов Rh_null не отличалась от времени приживления обычных эритроцитов. Аномалии в мембране эритроцитов Rh _u, Rh_mod и других Rh-делеций сами по себе не сказываются на продолжительности циркуляции этих клеток в кровяном русле. Укороченный срок их жизни объясняется тем, что они распознаются и за­тем разрушаются клетками селезенки. В организме, лишенном селезенки, раз­рушение Rh-дефицитных эритроцитов не происходит.

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

Генетическая независимость локусов RHAG (Rh50) и RH, а также влияние первого на функцию второго позволили Cherif-Zahar и соавт. [213] высказать предположение: не являются ли гены Х°г и X^е мутантными формами гена Rh50, расположенного на хромосоме 6?

Примечание. Мутантные формы гена Rh50 обозначены символом Rh с цифрой 50, которая показывает мол. массу кодируемого Rh-гликопротеина. В данном случае Rh50 не следует отождествлять с Rh50, обозначающим антиген FPTT.

Указанные авторы [213] обследовали 5 человек Rh_nullH одного Rh_mod. Из 5 Rh 4 были Х°г/Х% 5-й был r=/r=. Rh , имел тип Х^/Х^. У 4 Rh „и null mod  null 1 Rh_mod, имевших регуляторный тип X°r/X°r и X^Q/X^Q соответственно, обна­ружены мутантные формы Rh50, включавшие различные нуклеотидные за­мещения. Только у человека r-/r= (Rh_null аморфного типа) транскрипт гена Rh50 был нормальным. При исследовании кДНК Rh50 в экспериментах с ги­бридизацией in situ было показано, что ген Rh50 расположен на хромосоме 6 в области pll-p21.1 [213].

Таким образом, имеются все основания полагать, что регуляторные по про­исхождению фенотипы Rh _u и Rh_mod обусловлены мутациями в локусе RHAG (Rh-ассоциированного гликопротеина).

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

Антитела, образующиеся у лиц Rh_nuU

Из 22 носителей Rh_null (пробандов и их родственников) 7 (30,2 %) содержа­ли антиэритроцитарные антитела (см. табл. 4.24), что свидетельствует о весьма высокой частоте аллоиммунизации лиц, лишенных антигенов резус. Антитела имели аллоиммунный характер (беременности, трансфузии), за исключением одного случая спонтанных антител у мужчины - донора крови.

У 1 пробанда имелись антитела анти-С и анти-е, у 2 антитела были слабыми и не идентифицировались.

Важная деталь: 4 из 7 сывороток (пробанды 4, 8, 10 и 1 из 2 сестер 9-го) со­держали антитела, реагирующие с эритроцитами всех фенотипов Rh, в том чис­ле -D-/-D-: и других Rh-делеций, за исключением эритроцитов Rh_null. Эти ан­титела, подробно изученные Haber и соавт. [331] и Bar-Shany и соавт. [153], по­лучили название anti-total-Rh, а выявляемый ими широко распространенный ан­тиген был обозначен как Rh total (Rh29).

У родильниц Rh_null отмечены случаи умеренной и тяжелой ГБН, вызванной aHTH-Rh29-annn^aMH. Тяжелый случай успешно купирован обменными трансфузиями крови cde в течение первых 24 ч после рождения ребенка (Lubenko и соавт. [451]). В одном случае ГБН была связана с анти-Hr -антителами (Perez-Perez и соавт. [Am. J. Hematol., 1992, V. 40, P. 306]).                                         °

По-видимому, иммунный ответ у лиц Rh_nuI1 ограничивается образованием ан-дател в; общим антигенам - Rh29 и Нг_о. Антитела к частным антигенам (С, е и др.) вырабатываются реже. ion иммунизации добровольцев эритроцитами Rh_null антител к веществу Rh_null получить не удалось. Известна лишь одно сообщение, свидетельствующее о возможности существования таких антител. McGinnis и соавт. [471, 472] нашли у 4 больных анемией антитела IgM и IgG, которые они назвали антипрекурсорными. Сыворотки реагировали только с эритроцитами Rh_nuI1. Со стандартными эритроцитами (не Rh_null) агглютинации не наблюдали, однако после обработки стандартных эритроцитов трипсином реакция все же происходила.

Повреждение других антигенов на эритроцитах Rh_null

В табл. 4.25 суммированы имеющиеся в литературе данные относительно изменения статуса некоторых групповых антигенов эритроцитов у людей с фе­нотипом Rh_null. В основном это касается антигенов S, s, U, LW, Fy и i.

Экспрессия антигенов S, s и, особенно, U на эритроцитах Rh_null существен­но снижена. Как показали Schmidt и соавт. [598], почти половина сывороток анти-S, анти-s и анти-U не реагировали с эритроцитами Rh_null S, Rh_null s и Rh_nullU в антиглобулиновой пробе. В реакции солевой агглютинации эти образцы эри­троцитов реагировали хорошо.

Таблица 4.25

Изменение экспрессии некоторых антигенов на эритроцитах Rh_nu|

Примечание. { - экспрессия снижена, | - повышена, н - не изменена.

Race и Sanger [544] пришли к выводу, что связывание антител с указанными антигенами при фенотипе Rh_null слабее, чем в норме. Слабофиксированные ан­титела легко удаляются с поверхности эритроцитов в процессе их отмывания при постановке антиглобулиновой пробы. Этим и объясняются разные резуль­таты, получаемые в антиглобулиновой пробе и реакции солевой агглютинации.

Антигены LW^a, LW^b, LW^ab и Fy5 в эритроцитах Rh_nul] отсутствуют, так же как и антигены Rh-Hr. Гены LWn Fy расположены на хромосоме 1 рядом с локусом RH и, по-видимому, претерпевают те же изменения, что и гены ре­зус. Отсутствие указанных антигенов наблюдали независимо от регуляторного (Х°г/Х°г) или аморфного (г=/г=) типа Rh_null.

Schmidt и соавт. [598] отметили повышенную экспрессию антигена i у жен-Шины Rh_null, больной анемией. Sturgeon [638] констатировал некоторое повыше­ние экспрессии антигенов М и N при фенотипе Rh_nulI.

|j|Race и Sanger [544] исследовали эритроциты 5 лиц Rh_null двумя сериями сыво­роток анти-Еп^а и установили, что эритроциты Rh_null Еп(а+) реагируют значительно

Сййьнее, чем эритроциты Еп(а+) обычных людей. Указанные авторы отметили так­же повышение экспрессии антигенов Kidd и Dombrock на клетках Rh_n |

Природа дефицита некоторых антигенов на эритроцитах Rh_n | понемногу проясняется. Установлено (Dahr и соавт. [241]), что эритроциты Rh _н обоих ге­нетических типов содержат 30-40 % гликофорина В (структура, которая несет на себе детерминанты S, s и U), т. е. в 2-3 раза меньше, чем эритроциты U+ с нормальным фенотипом Rh. Дефицит антигенов LW на эритроцитах Rh_null обу­словлен отсутствием в их мембране соответствующего LW-гликопротеина (Bloy и соавт. [173]).

В отличие от фенотипа Rh $ при котором все антигены Rh отсутствуют, фе­нотип Rh_mod (модифицированный) содержит небольшое, иногда исчезающее ко­личество Rh-антигенов. Некоторые образцы эритроцитов, идентифицирован­ные вначале как Rh_nи, при более детальном исследовании оказывались Rh_mod. Как показали Stevenson и соавт. [629], Rh_null - не всегда нуль.

Фенотип Rh_mod появляется в результате воздействия на локус RH регулятор-ного (супрессорного) гена X^s. Этот ген, как полагают Chown и соавт. [225, 226], является аллелем геи&Х°г или самостоятельным геном, расположенным в ином, чем Х°г, локусе, регулирующем количество Rh-субстанции.

Семейные исследования подтвердили, что лица с фенотипом Rh, име­ют нормальные гены RH [225, 226]. Таким образом, генетическая основа Rh ^ всегда регуляторного типа, в отличие от Rh_null, который может быть обусловлен аморфным типом наследования.

Количество антигенов Rh на эритроцитах лиц Rh_mod значительно варьирует. В одних случаях Rh-антигены выявляют прямой реакцией агглютинации, в других -только с помощью высокочувствительного метода адсорбции - элюции. Mallory и соавт. [Vox. Sang., 1976, V. 30, R 430] нашли, что исследованные ими образцы эритроцитов Rh_mod содержат только 1,2 % ожидаемого количества D-антигена.

Содержание гликофорина В на эритроцитах Rh_mod уменьшено до 70 % от нормы.

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

Различают 2 типа Rh _ull: регуляторный (супрессорный) и аморфный (отсут­ствие генетического материала).

Регуляторный тип формируется в результате взаимодействия генов RH, производящих соответствующие полипептиды, и генов Х^]г, Х°г, которые управ­ляют функцией локуса RH. Ген Х¹г (доминантный) запускает нормальную про­дукцию Rh-полипептидов, а его редкий аллель Х°г (рецессивный) блокирует их синтез.

Ген Х^]г широко распространен, поэтому большинство людей являются гомо­зиготами - X^lr/X^lr. При таком генотипе унаследованные от родителей гены RH функционируют нормально. При гетерозиготном варианте (X^lr/X°r) экспрес­сия антигенов, по данным одних авторов, не нарушена [331, 532], по данным других - снижена [353].

У людей, гомозиготных по супрессорному гену, Х°г/Х°г, присутствующие ДЯ-гены не функционируют. На рис. 4.11 представлен пример наследования ре-гуляторного типа Rh _1Г.

Аморфный тип Rh_null обусловлен отсутствием генетического материала, ко­дирующего продукцию Rh-полипептидов, по-видимому, вследствие делеции.

Получены данные, которые можно трактовать в пользу существования мол­чащего гена щ [371]. Пример наследования аморфного типа Rh_null представлен на рисунке 4.12. Родители пробандов - сибсы. Их фенотипы cDe и CDe создают видимость гомозиготности по генам с и С.

Судя по фенотипу детей, оба родителя были гетерозиготами: один, вероятно, cDe/r~> второй i CDe/r^. Двое детей имели одинаковый генотип г=/г=. Трое

других детей имели генотипы cDe/r=, CDe/r= и CDe/cDe. В приведенном при­мере недостает представителей третьего поколения, фенотипы которых могли бы подтвердить, что от родителей с аморфным типом Rh_nul возможно рождение детей с таким же аморфным типом.

Обследование малого числа поколений в семьях не позволяет идентифи­цировать аморфный тип Rh_null, поскольку трудно получить убедительные до­казательства того, что конкретный обследуемый человек генетически r=/r=, а не Х°г/Х°г. Генотип Х'г/Х°г также может приводить к уменьшению экспрес­сии антигенов Rh. Однако совокупность фактов, полученных при обследовании большого количества семей, позволила исследователям сделать вывод, что на­следование Rh_null через молчащий ген г= вполне возможно.

Из 14 обладателей фенотипа Rh_null (см. табл. 4.24) у 9 был обнаружен регуля-торный тип Rh_null, у 3 - аморфный, у 2 - тип Rh_null не установлен.

Среди упомянутых выше 33 обследованных лиц Rh „ 20 имели регулятор-ный тип, 3 - аморфный тип, у остальных 10 человек генетическую основу нуле­вого фенотипа установить не удалось. Последующие многочисленные исследо­вания подтвердили, что оба типа, регуляторный и аморфный, встречаются край­не редко, причем один из них, регуляторный, преобладает [151, 153, 331, 353, 532]. В некоторых случаях семейные исследования не могли выявить генетиче­скую основу фенотипа Rh_null [501,647].

Определенную роль в происхождении Rh_null, как и других фенотипов делеций, играют браки между родственниками, способствующие накоплению гомозигот по депрессивным и молчащим аллелям. Как видно из приведенных выше данных, родители лиц Rh_nullболее чем в половине случаев являлись кровными родственниками.                                                                                                                                                                                           

Молекулярно-генетические исследования, проведенные Cherif-Zahar и со­авт. [210] и Huang и соавт. [357], выявили делецию гена RHD и 2 мутации, обу­словливающие Rh_null аморфного типа. Выявлена делеция 2 нуклеотидов в кодо-нах 322 и 323 экзона 7 гена RHCE с нуклеотидной заменой ТСА Щ С. Такой ген производит укороченный протеин - 10 трансмембранных доменов из 398 ами­нокислот вместо 12 доменов из 417 аминокислот. Авторы полагают, что указан­ные изменения мешают взаимодействию Rh-протеина с Rh-ассоциированным гликопротеином (RhAG), в результате чего полноценный Rh-комплекс на по­верхности мембраны эритроцита не образуется.

В одном случае Rh_null Huang и соавт. [358] нашли 2 перемещения G —> А в экзоне 6 гена RHAG (ассоциированного гликопротеина), которые приводили к замене Val 270 —| Не и Gly 280 й Arg. Другой случай Rh_null характеризовался трансверсией G —» Т в экзоне 9, которая вызывала замещение Gly 380 —> Val в трансмембранном сегменте 12.

Категория: Система RH

Опубликовано: 19 апреля 2014

Встречаются люди, эритроциты которых не содержат одного, нескольких или всех антигенов Rh или содержат их в редуцированном количестве. До 1980-х годов, когда методы молекулярно-генетического анализа еще не были доступны как сегодня, отсутствие антигенов объясняли выпадением (делецией) соответ­ствующего генетического материала и относили к группе аномалий, получив­ших название «фенотипы делеции».

Термин не совсем точный, поскольку молекулярные исследования последу­ющих лет показали, что генетический материал у таких людей нередко присут­ствует, однако не продуцирует Rh-полипептиды.

Отсутствие или слабую выраженность антигенов Rh объясняли также осо­бенностями функционирования гибридных генов, в которых часть экзонов гена D заменена экзонами гена СЕ, и наоборот.

Тем не менее понятие «фенотипы (гаплотипы) делеции» удобно, посколь­ку объединяет в себе все формы выпадения или редукции Rh-антигенов, ко­торые, несмотря на разное происхождение, имеют одинаковое фенотипиче-ское проявление, то есть не выявляются или слабо выявляются серологиче­скими методами.

Известны следующие фенотипы делеции: -D- [551], D** [236, 243], DC^W- [327], Dc- или Dc(e) [649], D^IV(C)- [593], Rh_null [346, 347, 689]. Скобками выде­ляют слабовыявляемые антигены: (е), (С) и т. д. Знак минус означает отсутствие в эритроцитах только антигенов С, с, Е и е, но не других Rh-антигенов как ча­сто встречающихся - Rh total (Rh29), Hr^B (Bastiaan, Rh34), Rh39, выявляемых аутоантителами, Nou (Rh44), Sec (Rh46), Dav (Rh47), MAR (Rh51), так и редко встречающихся - C^w, Go^a, Evans, Таг и др. (табл. 4.22), которые могут присут­ствовать в этих эритроцитах.

Описано более 70 семей, члены которых были гомо- и гетерозиготными по упомянутым делениям [374, 544]. Чаще такие фенотипы встречались в семьях, где родители были близкими родственниками. Race, Sanger [544] собрали сведе­ния о 23 лицах -D-/-D-, у 20 из них родители состояли в родстве.

Выпадение антигенов обнаруживали при выяснении причин ПТО и ГБН. Лица с фенотипом делеции легко вырабатывают резус-антитела к недостающим у них Rh-антигенам, что и служило причиной осложнений.

Антитела у лиц с Rh-делениями отличаются от резус-антител, обнаруживае­мых у резус-отрицательных людей, своей необычностью. Именно в сыворотках этих людей найдены антитела анти-Нг_о, анти-Hr, анти-Нг^в, анти-Nou, анти-Dav и другие, позволившие открыть одноименные антигены. Обычные люди (без Rh-делеций), как правило, содержат все перечисленные часто встречающиеся антигены и не могут вырабатывать к ним антитела.

Многие образцы эритроцитов, относящиеся к фенотипам делеции, за исклю­чением Rh_null, содержат антигены D, G, Rh total и Rh39.

В России фенотип -D- обнаружен в 1985 г. В.А. Мороковым [82] и подроб­но исследован Т.М. Пискуновой с соавт. [87]. Описанный случай представляет собой классический пример фенотипа -D-.

Наблюдение. Беременная 3., 35 лет, В(Ш) Rh+, диагноз - неразвивающаяся бе­ременность 24 недели. В анамнезе 1 гемотрансфузия и 6 беременностей, из которых первые 2 закончились рождением здоровых детей, 3-я и 4-я - искусственным преры­ванием, 5-я - внутриутробной гибелью плода, 6-я беременность, неразвивающаяся, послужила показанием к экстирпации матки. Эритроциты 3. содержали антиген D, но не содержали антигенов С, с, Е, е и C^w.

Бабушка, отец и мать 3. имели гаплотип -D- в гетерозиготном варианте. Всего в семье обнаружено 3 гомозиготы и 6 гетерозигот      

Эритроциты гетеро- и гомозигот -D- проявляли необычайно высокие агшютина-бельные свойства. Титр сывороток анти-D при титровании этими эритроцитами соот­ветствовал 1:256-1:1024, в то время как с эритроцитами доноров контрольной группы титр антител не превышал 1:64 (табл. 4.23). Наиболее выраженная агглютинабельность эритроцитов отмечена у гомозигот -D-/-D-. Результаты этих экспериментов совпада­ют с данными других авторов, свидетельствующими о том, что эритроциты -D- содер­жат повышенное количество D-несущих полипептидов (см. Экспрессия антигена D).

Сыворотка 3. реагировала со всеми образцами стандартных эритроцитов не­зависимо от сочетания Rh-антигенов, поэтому подобрать ей совместимую кровь среди доноров оказалось невозможным. С собственными эритроцитами и эри­троцитами одного из братьев и одной из сестер сыворотка 3. не реагировала.

В методе солевой агглютинации положительный результат наблюдали только с эритроцитами, содержащими антиген С, что указывало на присутствие в сы­воротке полных анти-С-антител.

Фенотип *D*, как и другие фенотипы Rh-делеций, не содержит общих, широко распространенных Rh-антигенов, присущих нормальному Rh-комплексу (Hr_o, Hr^B, Sec и MAR), а также большинства редких Rh-антигенов (Go⁸, Tar, FPTT и др.).

ИрМиссис Helen Dav, у которой были найдены эритроциты *D*, имела антите­ла, реагирующие с некоторыми образцами эритроцитов от лиц с Rh-делециями, а ее эритроциты реагировали с некоторыми сыворотками от указанных лиц. Анализ особенностей реагирования эритроцитов миссис Dav привел к откры­тию одноименного антигена (см. Dav).

DC^W-

Эритроциты DC^W-, описанные в 1957 г. Gunson, Donohue [327], характери­зуются наличием антигена G и отсутствием большинства часто встречающихся антигенов Rh-комплекса (см. табл. 4.22). Антигены С, с, Е и е также отсутству­ют, на что указывает знак минус в обозначении фенотипа. Как было показано Tippett [657], антиген C^w в эритроцитах DC^W- выражен слабее, чем в эритроци­тах с нормальным фенотипом DCC^we.

Dc-

Первое сообщение о фенотипе, обозначенном Dc-, относится к 1960 г. (Tate и соавт. [649]), затем появились другие публикации [258, 440, 724]. Как было установлено, эритроциты Dc- не содержат антигенов С, Е и е, но отличают­ся большой вариабельностью в отношении количества антигена с (hr'). Так, по данным Yamaguchi и соавт. [724], экспрессия антигена с (hr') на эритроцитах Dc- снижена, антиген f на них отсутствует.

Tate и соавт. [649] нашли, что, несмотря на ослабленный антиген с (hr') и отсутствие антигена е (hr"), эритроциты Dc- содержат антиген f, но в осла­бленной форме. Отдельные образцы эритроцитов Dc- содержали некоторое количество антигена е (hr"). Такой фенотип более соответствовал написанию Dc(e), т. е. Dc со слабым е (hr"), или Dc((e)), т. е. Dc с исчезающим количе­ством е (hr").

Leyshon и соавт. [440] привели данные о нормальной выраженности анти­гена с (hr') и f (се) на эритроцитах Dc-. Однако Spielman и соавт. [Vox Sang., 1974, V. 27, R 473] описали случай ГБН, вызванный aHTH-f-антителами, у жен­щины, которая имела генотип CDe/Dc-, что вступает в противоречие с данными Leyshon и соавт.

Многие авторы сходятся во мнении, что количество антигена D в эритроци­тах Dc- выше, чем в обычных эритроцитах D+.

Tessel и соавт. [650] описали фенотип Dc- негра и негритянки, не свя­занных родством. Эритроциты мистера J.W. содержали повышенное ко­личество антигена D, уменьшенную по сравнению с нормой дозу анти­генов с (hr¹) и f, а также слабый антиген е (hr"). Эритроциты миссис F.J. «держали повышенное количество антигена D, уменьшенную дозу антиге­на с (hr'), но не содержали антигенов f и е (hr"). Эритроциты мистера J.W. реагировали с антителами анти-Нг_о/Нг, имевшимися в сыворотке крови миссис F.J. и двух гомозигот -D-/-D-, а также с двумя из трех сывороток анти-nl. Эритроциты миссис F.J. не реагировали с сыворотками анти-Нг_о/Нг и анти-nl. Авторы пришли к выводу, что ген Dc- гетерогенен и может ко­дировать 2 фенотипа Dc-, один из которых содержит антиген f, трудновы-являемый антиген е, антигены Нг_ои Нг, а другой фенотип Dc- не содержит перечисленных антигенов.

D^IV(C)-

В 1969 г. группой исследователей [593], включая классиков современной им-муносерологии Sanger, Tippett и Salmon, был описан единственный известный до настоящего времени человек с генотипом D^IV(C)-/D^IV(C)-. Людей, гетеро­зиготных по гаплотипу D^IV(Q- обнаружено несколько. Гаплотип D^IV(C)- про­изводит парциальный антиген D категории IVa, антиген G и значительно умень­шенное количество антигена С.

В гомо- и гетерозиготном варианте генный комплекс D^IV(C)- обеспечивает экспрессию редко встречающихся антигенов: Go^a(Rh30) [593], R_o^Har(Rh33), Riv (Rh45) и FPTT (Rh50) [257], а также часто встречающихся Rh-антигенов: Rh to­tal (Rh29), Rh ауто-С-подобный (Rh39), Dav (Rh47) и Nou (Rh44), которые не ко­дируются другими гаплотипами Rh-делеций (см. табл. 4.22).

Антиген Nou был впервые обнаружен на эритроцитах гомо- и гетерозигот D^IV(C)-(cu.Nou).

Хотя эритроциты D^IV(C)- лишены антигена е (hr"), 3 из 10 сывороток анти-е давали реакции с этими эритроцитами, что указывает на продукцию некоторого количества антигена е (hr") или Се (rh_}) гаплотипом D^IV(C) —.

Rh_nilll

Среди упомянутых выше фенотипов делеций (-D-, Dc-, D^IV(C)~ и DC^W-), при которых наблюдается выпадение 2 антигенов и более, фенотип Rh_nu|| зани­мает особое место. Он отличается отсутствием всех антигенов системы Rh-Hr, а также антигенов системы LW и Duffy, кодируемых генами, близко расположен­ными к локусу RH.

О первой находке необычного генотипау аборигенки Австралии сообщили в 1961 г. Vos и соавт. [689]. В 1964 г. такой же генотип описали Levine и соавт. [428] у белой американки. Двумя годами позже, в 1966 г., Ishimori, Hasekura [371] нашли нулевой Rh-фенотип у японского мальчика.

Родственники носителей Rh_nulib некоторых случаях также имели нулевой фе­нотип или сниженную экспрессию Rh-антигенов. По сводке Daniels [244], из 11 лиц, имевших дефицит Rh-антигенов, 8 были детьми от близкородственных браков. Из общего числа обследованных 6 чело­век японцы.

Относительно большое число лиц Rh_null среди японцев обусловлено, скорее всего, не тем, что в этой популяции высокая частота указанного фенотипа, а проведением широких популяционно-скрининговых исследований, в процессе которых возможно выявить людей со столь редким фенотипом.

Обозначение--------- /--------- , использованное Vos и Levine с соавторами [428,689], было признано неточным, поскольку означает отсутствие генетического материала у носителей этого фенотипа. В действительности гены RH у таких людей часто присутствуют, но не проявляют себя фенотипически. По предложению Ceppellini фенотип с отсутствием Rh-антигенов получил название Rh_null. Обозначение-------- /-------- сохранилось для описания гена г=, который, как позднее выяснилось, представляет собой молчащий (не производящий продукта) аллель локуса RH.