Лечение стенокардии, ОКС, ИМ, СН

Название препарата:Клопидогрель

Торговые наименования: Plavix                                                                       

Форма выпуска:

Доза:75 мг в сутки

Появление препарата привело к прекращению использования тиклопи- дина, за исключением тех стран, где клопидогрель недоступен.

Клопидогрель является аналогом тиклопидина и ингибирует агрега­цию тромбоцитов с помощью подавления АДФ-индуцированной активации тромбоцитов. Как и тиклопидин, клопидогрель является производным тие- нопиридина. Эти препараты также являются селективными антагонистами АДФ-индуцированной активации тромбоцитов и подавляют связывание тромбоцитов с фибриногеном. Препарат более эффективен, чем тиклопидин, но обладает в 4 раза большей токсичностью.

Клинические испытания клопидогреля

В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk for Ischemic Events) /22/ клопидогрель показал значительно большую эф­фективность, чем аспирин (р = 0,045). Этот препарат можно применять в случаях, когда нельзя использовать аспирин вследствие тяжелых побочных эффектов.

Препарат показан для профилактики атеросклеротических осложнений (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) среди пациентов, страдающих атеросклерозом и недавно перенесших инсульт. При использовании клопи­догреля частота развития желудочно-кишечных кровотечений составила 2% против 2,7% для аспирина. Частота развития внутричерепных кровоизлия­ний для клопидогреля составила 0,4%, для аспирина — 0,5%. В исследовании CAPRIE у шести пациентов, принимавших клопидогрель, и у двух пациен­тов, принимавших аспирин, было зарегистрировано развитие нейтропении (< 450), однако у двух из шести пациентов, получавших клопидогрель, число нейтрофилов снизилось до нуля.

В редких случаях при использовании клопидогреля может развивать­ся тромботическая тромбоцитопения, которая являлась серьезным осложнением при применении тиклопидина /23/ и требует соблюдения предосто­рожности.

После исследования CURE (Clopidogrel Unstable Angina to Prevent Rec- current Events) было сделано заключение, что клопидогрель эффективен при остром коронарном синдроме (ОКС) без элевации сегмента ST (NSTEMI). Однако среди пациентов, получавших лечение клопидогрелем, был велик риск развития сильных кровотечений — из каждой, тысячи шести пациентам требовалось переливание крови /24/. Появление препарата заменило ис­пользование тиклопидина в целях предотвращения окклюзии стентов /25/, при этом требуется назначение нагрузочной дозы.

В исследовании CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) было показано, что применение клопидогреля, начиная с 6-24 часов до ЧКВ и впоследствии в течение года, в комбинации с аспи­рином приводило к значительному снижению частоты кардиологических осложнений?

В исследовании PCI-CLARITY (PCI-Clapidogrel as Adjuntctive Reper­fusion Therapy) /27/ было окончательно показано, что клопидогрель значи­тельно снижал частоту ИМ, инсультов, сердечно-сосудистую смертность по­сле ЧКВ (34 [3,6%] против 58 [6,2%]; р = 0,08). Профилактика с помощью клопидогреля также приводила к снижению частоты ИМ и инсультов перед ЧКВ (37 [4,0%] против 58 [6,2%];р = 0,03). В целом профилактика с помощью клопидогреля приводила к значительному снижению сердечно-сосудистой смертности, частоты ИМ и инсультов при рандомизации в течение тридцати дней (70 [7,5%] против 112 [12,0%]; р = 0,01; лечение требовалось 23 пациен­там). В исследовании TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) не наблю­далось значительного роста частоты развития крупных и мелких кровотече­ний (18 [2,0%] против 17 [1,9%]; р > 0,99).

Меры предосторожности: несмотря на рекомендации, принятые в США, большинство пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, по­лучающих экстренное лечение клопидогрелем, нуждаются в проведе­нии АКШ, которое должно выполняться в период не более пяти дней от начала лечения. При выполнении вмешательства после пяти дней возрастает риск необходимости увеличения объема гемотрансфузии.

В исследовании COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel and Metoprolol in Myo­cardial Infarction Trial/ Second Chinese Cardiac Study) /28/ больные острым инфарктом миокарда получали аспирин и были распределены по группам: получающие клопидогрель в дозе 75 мг в сутки и получающие плацебо. В пер­вой группе наблюдалось выраженное снижение смертности, частоты повтор­ных инфарктов и инсультов (9,2% против 10,1%; снижение относительного риска - 9%;р - 0,02; см главу 22).

Lev с соавт. изучили роль двойной лекарственной устойчивости /29/ и обнаружили, что вне зависимости от определения резистентности к аспири­ну около 50% больных также резистентны к клопидогрелю, также около 20% аспиринчувствительных пациентов были невосприимчивы к клопидогрелю (ps 0,02) /29/.

Lev с коллегами подчеркнули важность низкой частоты чувствительности к клопидогрелю среди аспиринрезистентных пациентов, так как клопидогрель является альтернативной терапией у таких больных. В таком случае необходим поиск и исследование других тромбоцитарных ингибиторов, воздействующих на дополнительные мишени (не на циклооксигеназу-1 и P2Y12).

Исследование CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) /30/ показало, что комбинация клопидогреля с аспирином у больных ИБС не является более эффективной, чем просто аспирин, в отношении снижения частоты ИМ, ин­сультов и сердечно-сосудистой смертности.

•  Gebel указывает на недостаточность доказательств, полученных в клинических исследованиях, о превосходстве клопидогреля в со­четании с аспирином или без него в отношении профилактики ин­сультов над лечением с помощью одного аспирина.
•  Возможно, что увеличение риска кровотечений при терапии с использованием комбинации клопидогреля с аспирином ниве­лирует не слишком значительное снижение риска осложнений. Комбинация аспирина с пролонгированной формой дипйрида- мола, напротив, снижает риск повторных инсультов значительно сильнее (относительное снижение риска 23%), чем просто аспи­рин. Существующие данные клинических исследований под­тверждают эффективность такой комбинации в отношении пред­отвращения вторичных сердечно-сосудистых осложнений после инсультов и ТИА и не показывают эффективности комбинации аспирина с клопидогрелем /31/ (см. обсуждение исследования

•  Ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует фермент циклооксигеназу. Этот фермент необходим для превращения тромбо- цитарной арахидоновой кислоты в тромбоксан А₂. Последний явля­ется мощным агрегантом и вазоконстриктором.
•  Конверсия в тромбоксан А₂ и агрегация тромбоцитов может запу­скаться при помощи нескольких веществ, в особенности высвобо­ждающихся при взаимодействии катехоламинов или тромбоцитов с субэндотелиальным коллагеном. Эндотелиальные и гладкомы­шечные клетки при физическом или химическом воздействии при­водят к превращению с помощью циклооксигеназы мембранной арахидоновой кислоты в простациклин (простагландин 1₂), кото­рый впоследствии высвобождается.
•  Простациклин является сильным ингибитором агрегации тромбо­цитов, а также мощным вазодилататором. К тому же простациклин способен поддерживать интактность сосудистой стенки.

Факторы риска, являющиеся показаниями к назначению аспирина

1. Гиперлипидемия: уровень общего холестерина > 240 мг/дл (5,2 ммоль/л), особенно при ХС-ЛПВП < 35 мг/дл (0,9 ммоль/л)
2. Умеренная артериальная гипертензия
3. Сахарный диабет при отсутствии геморрагической ретинопатии
4. Четкий семейный анамнез сосудистого тромбоза: инфаркты миокарда в возрасте < 60 лет, инсульты в возрасте <70 лет
5. Особенно показаны курильщикам с любым из перечисленных выше факторов риска
6. В течение 3 недель после хирургического вмешательства в области бедра или коле­на, если не применялись пероральные антикоагулянты

Дозирование: принимать 60-162 мг в день во время еды либо по 81-325 мг в день в ки­шечнорастворимой оболочке — не применять при выраженной гипертензии из-за риска развития геморрагиче­ского инсульта.

Продукция простациклина резко снижается при артериальной патоло­гии. При использовании аспирина снижается синтез простациклинов сосуди­стой стенки, что является нежелательным эффектом. Аспирин в низких дозах ингибирует синтез тромбоксана А₂ и агрегацию тромбоцитов, но при этом не приводит к значительному снижению продукции простагландина 12.

Дозирование. Рекомендуется использование 75-325 мг аспирина в сут­ки в кишечнорастворимой оболочке /18/. В США производятся кишечно­растворимые таблетки, содержащие 80 или 81 мг аспирина; часто использует­ся доза 60-75 мг; эффективным является применение жевательных таблеток аспирина в дозе 80 мг, при возникновении симптомов ИМ необходимо при­нимать 160-240 мг.

20-60 мг аспирина в сутки ингибирует выработку сывороточного тром­боксана А₂ без воздействия на синтез простациклинов и полностью подавля­ет агрегацию тромбоцитов /18/. Не рекомендуется принимать более 325 мг в день. Оптимально принимать 60-80 мг. В исследовании Aspirin Reinfarction Study, несмотря на снижение частоты инфарктов, наблюдалось увеличение частоты внезапной смерти /19/. В экспериментах на собаках было показано, что внутривенная инфузия простациклина приводит к предотвращению раз­вития фибрилляции желудочков (ФЖ) после окклюзии огибающей артерии. Нельзя забывать о важности ингибирования синтеза простациклина дозами выше 325 мг. Ингибирование синтеза простациклина при использовании од­ного грамма аспирина в день может привести к увеличению риска развития внезапной смерти при остром инфаркте.

Название препарата: Дипиридамол

Торговые наименования:Persantine, Persantin, PersantinRetard

Форма выпуска:25, 50 и 75 мг; Retard 200мг

Доза:50-75 мг три раза в день; Retard 200 мг два раза в день

Препарат применяется только в комбинации с аспирином, он ингиби­рует адгезию тромбоцитов на сосудистой стенке, но, однако, слабо влияет на их агрегацию.

Меры предосторожности:

•  Препарат может привести к усилению ишемии и стенокардии вслед­ствие обкрадывания коронарных артерий и противопоказан при не­стабильной стенокардии и сразу после ИМ.
•  Таким образом, комбинация дипиридамола и аспирина для лечения инсультов и ТИА не показана пациентам, страдающим ИБС, ввиду опасности провокации стенокардии.

Лекарственные взаимодействия

Препарат приводит к аккумуляции аденозина. Следовательно, при внутривенном использовании аденозина при наджелудочковой тахикардии возможно развитие выраженной гипотензии. Дозу аденозина следует уменьшать вдвое.

Показания

1. Искусственный клапан сердца. Было показано, что комбинация ди­пиридамола и варфарина более эффективна, чем использование антикоа­гулянтов в отношении предотвращения тромбоэмболических осложнений среди пациентов из группы риска (например, при эмболии в анамнезе). Возможна комбинация препарата с варфарином и аспирином при развитии тромбоэмболии, которая является показанием, одобренным Food and Drug Administation (FDA). Однако нельзя забывать о показаниях с целью профи­лактики инсульта, см. пункт 3. По-вйдимому, препарат проявляет большую активность только для чужеродных искусственных поверхностей, таких как протезы клапанов.
2. Пациентам с признаками эмболии.

Комбинация дипиридамола с аспирином (Aggrenox) эффективна в от­ношении вторичной профилактики инсультов /21/. Сочетание дипиридамола с аспирином должно назначаться при возникновении ТИА во время терапии одним аспирином. Это сочетание рекомендуется автором с 1974 г. и в насто­ящее время является научно доказанным. Недавно проведенные рандомизи­рованные контролируемые исследования (РКИ) показали, что применение дипиридамола (пролонгированная форма в дозе 200 мг в сочетании с 50 мг аспирина два раза в день) приводило к значительному снижению частоты раз­вития инсультов (р < 0,001). Снижение риска при использовании аспирина и дипиридамола составило 37% против 15% при использовании только ди­пиридамола и 18% при использовании только аспирина. В настоящее время комбинация аспирина и дипиридамола или клопидогреля является наиболее эффективной и безопасной вторичной профилактикой инсульта, однако не­обходимо учитывать вышеприведенные меры предосторожности.

Известно, что наиболее частой причиной развития окклюзии коронар­ных артерий, проявляющейся в виде ИМ, является коронарный тромбоз. В известном исследовании DeWood с коллегами /1/, при проведении ангио­графии, выполненной в течение первых 4 часов у 126 пациентов после раз­вития симптоматики, тромб в коронарных сосудах выявлялся в 87% случаев. При выполнении ангиографии через 12 и более часов тромб обнаруживался в 65% случаев.

По наблюдению Davies и Thomas /2/, среди 100 пациентов, умерших вследствие внезапной сердечной смерти, тромбы в коронарных артериях об­наруживались у 74 человек. 48 (65%) из 74 тромбов локализовались в местах уже существующего стеноза. Наиболее частой находкой служила атероскле­ротическая бляшка с нарушенной целостностью поверхности /2/. Содержи­мое бляшки и оголенный эндотелий обладают сильными тромбогенными свойствами и запускают развитие тромбоза, который приводит к окклюзии сосуда. Таким образом, целью терапии являются профилактика атеросклеро­за, тромбоза, разрыва бляшки, а также разрушение существующих тромбов и расширение просвета стенозированных сосудов.

Для предотвращения развития коронарного тромбоза, ИМ и сердеч­ной смерти используются препараты из группы антиагрегантов. Тромбоциты способны оседать на атеросклеротических бляшках, что может вызвать ок­клюзию артерии и тромбоэмболию, возможно, развитие летальных аритмий. При ангиоскопических исследованиях /3/ было подтверждено присутствие тромбоцитов на атеросклеротических бляшках у пациентов с нестабильной стенокардией и отсутствие такой агрегации тромбоцитов при стабильной сте­нокардии. Поэтому неудивительно, что была доказана эффективность пред­отвращения развития ИМ у больных нестабильной стенокардией с помощью аспирина, являющегося сильным антиагрегантом. В небольшом исследова­нии, проведенном Lewis с коллегами /4/, было показано снижение частоты развития инфарктов на 50% у больных нестабильной стенокардией при помо­щи назначения 325 мг аспирина в день. В исследовании ISIS-2 (International Study of Infarct Survival) у пациентов с острым ИМ, получавших 160 мг аспи­рина в сутки, в течение 35 дней наблюдалось снижение смертности на 25% и уменьшение частоты повторных инфарктов на 50% /5/. При комбинации аспирина со стрептокиназой увеличивается эффективность тромболитиче- ской терапии, что дает снижение 35-дневной смертности на 48% /5/.

Антиагреганты не способны предупреждать развитие всех форм тромбо­тических поражений. Тромбы, развивающиеся в артериальных сосудах, бога­ты тромбоцитами, поэтому антиагреганты в данном случае эффективны. При наличии обструкции и низкой скорости кровотока тромбы будут состоять по большей части из эритроцитов, фибринового компонента и очень малого ко­личества тромбоцитов. С этой ситуацией схож тромбоз венозных сосудов, где тромбоциты также присутствуют в небольшом количестве. Содержимое повре­жденной атеросклеротической бляшки является высокотромбогенным. Аспи­рин только частично эффективен в отношении предотвращения коронарного тромбоза, развивающегося вследствие разрыва бляшки и являющегося самой распространенной причиной острого ИМ (см. главу 11) /6/. Таким образом, антитромбоцитарные препараты в данной ситуации не обладают 100% эффек­тивностью, вследствие чего активно изучаются новые лекарственные препара­ты, включая прямые ингибиторы тромбина: бивалирудин, гирудин, гирулог, фондапаринукс и новые типы пероральных антикоагулянтов /7/.

В этой главе выделяются два антитромбйновых препарата: бивалиру­дин и фондапаринукс, которые стали долгожданным добавлением к нашему медицинскому арсеналу.

 Аспирин получил широкое распространение для лечения нестабильной стенокардии /4, 8/ и острого ИМ, а также для профилактики повторных ИМ в течение многих лет. К тому же эффективность препарата была продемон­стрирована среди пациентов, страдающих стабильной стенокардией и ТИА, а также при назначении с целью предупреждения окклюзии стентов и шунтов