Лечение стенокардии, ОКС, ИМ, СН

Комбинирование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы со смолами, связы­вающими желчные кислоты, приводит к значительному снижению концен­трации холестерина в сыворотке крови. Обе эти группы гиполипидемиче- ских препаратов повышают активность рецепторов к ХС-ЛПНП с помощью различных механизмов. В однолетнем исследовании при комбинированном приеме 40 мг симвастатина и 8 г холестирамина 2 раза в день в сравнении с приемом одного симвастатина, в первом случае наблюдалось более выра­женное снижение уровня холестерина (37 против 29%) и уровня ХС-ЛПНП (45 против 37%). Сходные результаты наблюдались для флувастатина, лова- статина и правастатина. При комбинировании двух групп препаратов, снижа­ющих уровень липидов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы следует принимать за 1 ч до или через 4 ч после приема препаратов смол, связывающих желчные кислоты. Hoeg с коллегами /34/ провели сравнительное исследование безопа­сности и эффективности шести различных схем терапии тяжелой гиперхо- лестеринемии. Наиболее благоприятные клинические результаты показали неомицин-ниацин, холестирамин и ловастатин. При использовании только этих трех схем повышался уровень ХС-ЛПВП2, при этом побочные эффекты отсутствовали только в схеме с ловастатином. Комбинация с участием нео- мицина-ниацина давала нежелательные побочные реакции /34/. Примене­ние комбинации ловастатина с колестиполом приводило к снижению уровня холестерина на 36%, ХС-ЛПНП - на 48%, росту ХС-ЛПВП на 17% /35/. При сочетании пробукола и Холестирамина концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 30% /36/.

В одном из исследований 38 пациентам рандомизированно назначалась комбинация флувастатина и ниацина и 36 пациентам - плацебо плюс ниа- цин, период наблюдения длился 15 недель /37/. Комбинация флувастатина и ниацина давала снижение уровня ХС-ЛПНП на 40% и повышение ХС-ЛП­ВП на 30%. Случаев миозита, рабдомиолиза и миопатии в течение исследова­ния зарегистрировано не было. Несмотря на зарекомендовавшую себя в этом исследовании безопасность данного сочетания, широкое его применение не рекомендовано и должно использоваться только по необходимости в экстре­мальных ситуациях при тщательном наблюдении.

В течение 56 недель у 18 пациентов изучалось действие комбинации флувастатина в дозе 20-40 мг с 400 мг безафибрата /38/. Уровень ХС-ЛПНП снижался на 19 и 27% при использовании 20 и 40 мг флувастатина в сутки соответственно, и на 31 и 35% соответственно при комбинации этих доз флу­вастатина с безафибратом.

В течение 53 недель среди 32 пациентов изучалась комбинация права­статина с гемифиброзилом /39/. Случаев миозита и миопатии во время ис­следования зарегистрировано не было. Однако данная комбинация не была изучена в крупных клинических испытаниях с длительным периодом наблю­дения, поэтому при назначении ее требуется осторожность. Было зарегистри­ровано несколько летальных исходов При использовании комбинации цери- вастатина (в настоящее время изъят из применения) с фибратами. Причиной являлось чрезмерное превышение дозы препарата (> 0,4 мг). Статины можно комбинировать с колесевеламом (препарат Welchol).

Препараты, нарушающие всасывание холестерина

Эзетимиб представляет собой новый класс ингибиторов всасывания холестерина.

Препарат действует в области щеточной каемки энтероцитов тонкого кишечника и ингибирует всасывание холестерина. Применение препарата Zetia приведет к полному отказу от использования смол. При назначении комбинации 10 мг эзетимиба с 40 мг симвастатина уровень ХС-ЛПНП сни­жался на 20%, при этом возможно и дальнейшее снижение. Препарат являет­ся долгожданным дополнением к нашему медицинскому вооружению.

Холестирамин и колестипол являются препаратами смол, связываю­щими желчные кислоты. Они не всасываются в желудочно-кишечном трак­те и действуют с помощью связывания солей желчных кислот в кишечнике. Предполагается, что механизм действия связан с ускорением превращения холестерина в желчные кислоты, одновременно повышается и биосинтез хо­лестерина. Применение данных препаратов в ближайшее время прекратится в связи с использованием статинов и эзетимиба.

У 1-2% больных, получающих средние поддерживающие и максималь­ные дозы статинов соответственно, повышается уровень печеночных трансаминаз более чем в 3 раза.

Необходимо один раз в 4 месяца контролировать уровень трансаминаз, при росте значений препарат должен быть отменен. Если лекарственная тера­пия признана необходимой, то пациенты с подъемом уровня трансаминаз ме­нее чем в 3 раза могут продолжать прием, но контролируя его уровень мини­мум 2 раза в месяц. Почти у 3% больных отмечается повышение активности трансаминаз в 5 раз с наличием или отсутствием миалгии, а повышение более чем в 10 раз с наличием миалгии наблюдается менее чем у 1% пациентов. Не­редко встречается миалгия без повышения концентрации креатинфосфоки- назы (КФК).

•  Было зарегистрировано развитие тяжелых миозитов с рабдомио- лизбм и риском почечной недостаточности при комбинированном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом и ци­клоспорином.
•  При возникновении мышечной боли без признаков ОРЗ у боль­ных, принимающих статины, рекомендовано выполнение анализа на КФК, креатинин и общего анализа мочи. Статины отменяются, не дожидаясь результатов анализов.
•  При комбинации с эритромицином и другими антибиотиками у больных с тяжелыми заболеваниями отмечалось развитие миопа- тии. Были зарегистрированы случаи отека Квинке. Меры предосто­рожности: во время серьезных интеркуррентных заболеваний и сеп­сиса необходима отмена гиполипидемических препаратов.
•  Симвастатин несколько увеличивает антикоагулянтный эффект вар- фарина и приводит к легкому росту концентрации дигоксина при соче­танном приеме (10% для симвастатина и 20% для аторвастатина).
•  Почти у 10% пациентов отмечается развитие сильных головных болей. Для уменьшения головной боли, боли в груди и животе необходима замена на другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Были отмечены случаи тромбоцитопении.
• Помутнение хрусталика было зарегистрировано только у собак при назначении статинов в очень высоких дозах, у людей данного явле­ния не наблюдалось. Настоящие клинические данные показывают, что эти препараты не приводят к развитию катаракты /30/, однако отдаленные последствия приема (более 15 лет) пока неизвестны.
• Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы менее эффективны у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией, поскольку у них слишком мала активность рецепторов ЛПНП. У таких больных необходимо проведение комбинированной терапии.

Уровень холестерина контролируйте через 8 недель после начала при­ема, а затем 3 или 4 раза в месяц, заодно во время каждого визита пациента проверяйте уровень трансаминаз и КФК. При необходимости возможно уве­личение дозы до 40 мг один раз в сутки. Препарат более эффективен при при­еме вечером во время еды, так как биосинтез холестерина происходит глав­ным образом ночью /31/. В дальнейшем при необходимости увеличивайте дозу до 60 мг или максимально до 80 мг в два приема.

У женщин, находящихся в постменопаузе, гиперхолестеринемия хо­рошо поддавалась лечению низкими дозами ловастатина (10 мг в сутки).

Название препарата:  Симвастатин

Торговые наименования:   Zocor

Форма выпуска:5,10, 20,40,80 мг

Д°^за:5 или 10 мг вечером во время еды. Контролируйте уровень трансаминаз и КФК 1 раз в 3-4 месяца, регулярно проверяйте уровень холестерина. При необходимости дозу можно увеличить до 20 мг один раз в сутки; максимально — 60 мг в сутки

 В РКИ было доказано, что прием этого широко использующегося пре­парата из группы статинов приводит к значительному снижению уровня общей смертности. В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival

Study) на пациентах с ИБС и концентрацией холестерина 5,5-8 ммоль/л (210-310 мг/дл) было показано снижение уровня общей смертности на 29% /32/.

Результаты исследования PLAC (Pravastatin Limitations of Atherosclero­sis in the Coronary Arteries) /33/ показывают, терапия правастатином уменьша­ет прогрессирование ИБС на 40% по сравнению с плацебо и вызывает снижение частоты ИМ на 54%. В исследование было включено 408 пациентов с обструк­цией просвета коронарных артерий по данным ангиографии на < 50%. Больные были рандомизированы по правастатину и плацебо, наблюдение проводилось в течение 3 лет с контрольной ангиографией у 323 пациентов и выявлением клинической динамики. Исходные данные: концентрация холестерина около 230 мг/дл (5,9 ммоль/л), ХС-ЛПНП 162-165 мг/дл (4,2-4,3 ммоль/л), ЛПВП 41 мг/дл (1,1 ммоль/л). Через 3 года терапии уровень ХС-ЛПНП снизился на 28%, а уровень ХС-ЛПВП поднялся на 8%. В группе правастатина было заре­гистрировано 15 новых атеросклеротических поражений по сравнению с 33 в группе плацебо. По-видимому, правастатин ингибирует миграцию тромбо­цитов в стенку поврежденного сосуда. Гистологическое исследование стенки артерии пациентов с гиперхолестеринемией показало, что правастатин умень­шает образование в ней тромбоцитарного сгустка.

Название препарата:  Аторвастатин

Торговые наименования:  Lipitor

Форма выпуска: 10,  20,40, 60, 80 мг

Доза:10-40 мг вечером после еды; максимальная  — 80 мг

Было показано, что прием 10, 40 и 80  мг  аторвастатина приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП на 38%, 46% и 54% соответственно.

•  Препарат приводит к снижению уровня ТГ на 13-32% и является единственным статином, рекомендованным для терапии комбини­рованной дислипидемии.
•  В исследовании AVERT ( Atorvastatin Versus Revascularization Treat- ments) прием 80 мг аторвастатина в сутки приводил к снижению частоты нелетальных ИМ, реваскуляризации и прогрессирования стенокардии на 36% по сравнению с пациентами, подвергающимися ангиопластике. В исследовании MIRACL (Myocardial Ischemia Re­duction with Aggressive Cholesterol Lowering) прием аторвастатина снижал частоту ранних ишемических осложнений у больных с ИМ без подъема ST (NSTEMI) в течение 14 дней после проявлений ОКС /4/. В исследовании PROVE-IT TIMI 22 у пациентов с ОКС было показано значительное снижение частоты осложнений ИБС при назначении 80 мг аторвастатина в сутки /3/.

Советы по применению и лекарственные взаимодействия

В клинических исследованиях у 2% больных отмечалось развитие метеоризма и головных болей. Тем не менее препарат не обладает выражен­ными побочными эффектами.

•  Как и у других статинов, метаболизирующихся с помощью цитохро­ма Р-450 (ЗА4), возможно взаимодействие с грейпфрутовым соком и такими лекарственными препаратами, как циметидин и антибио­тики группы макролидов. Концентрация дигоксина при сочетанном приеме может снижаться на 20%.
•  С варфарином взаимодействий не отмечено.
•  На время острых инфекционных заболеваний, больших хирургиче­ских операций, острой почечной недостаточности и эпилепсии ре­комендуется прекратить прием статинов на несколько дней.

Название препарата:   Розувастатин

Торговые наименования: Crestor

Форма выпуска: 10,20,40 мг

Доза: 10-40 мг один раз в день. Не применять при тяже­лой почечной недостаточности. У пациентов старше 70 лет и при СКФ 50-70 мл/мин максимальная доза 10 мг/день                                                                

Было показано, что розувастатин является сильным препаратом, сни­жающим уровень ХС-ЛПНП на 40-65% и приводящим к выраженному росту концентрации ХС-ЛПВП /3/. Препарат не затрагивает путь ЗА4 цитохрома Р-450, что дает возможность комбинировать его с другими препаратами, ме- таболизирующимися по этому пути.

•  Однако в метаболизме розувастатина принимает участие цитохром Р-450 2С9, поэтому осторожность требуется при комбинировании с циклоспорином, варфарином и фенитоином. Ловастатин, симва- статин и аторвастатин затрагивают цитохром Р-450 ЗА4. Розуваста­тин и флувастатин влияют на цитохром Р-450 2С9.
•  Предупреждение: активный метаболит препарата выводится при­мерно на 90% с калом и на 10% почками. При почечной недостаточ­ности и СКФ < 30 мл/мин концентрация его в плазме увеличивается в три раза и назначение препарата противопоказано. Также необхо­дима осторожность при назначении больным с СКФ 31-50 мл/мин и пациентам старше 70 лет, у которых содержание креатинина мо­жет оставаться нормальным, а СКФ быть на уровне 50-60 мл/мин.

При приеме 20-40 мг розувастатина в день у большинства пациентов значения ХС-ЛПНП достигают целевого уровня, а концентрация ЛПВП зна­чительно повышается. После 18 месяцев терапии розувастатином было заре­гистрировано увеличение уровня ХС-ЛПВП на 12,4%.

•  Руководство Adult Treatment Panel (ATP) III разделяет группы больных на 3 категории в зависимости от степени риска, включая важный клинический показатель 10-летнего риска на уровне 20%. Поскольку 66% больных сахарным диабетом умирают от сердечно­сосудистой патологии, степень риска развития у них осложнений ИБС через 10 лет находится на уровне более 20%. Такая же законо­мерность наблюдается у пациентов с аневризмами аорты, заболева­ниями периферических сосудов и каротидной патологией.

СТАТИНЫ

Революцию в лечении дислипидемий принесло широкое использо­вание статинов (ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА)-редуктазы). Наиболее сильными лекарственными средствами, снижающими уровень ХС-ЛПНП, являются аторвастатин и новый препа­рат розувастатин, которые обладают следующими эффектами:

•  Снижение ХС-ЛПНП до целевого уровня.
•  Снижение смертности у больных ИБС.
•  Уменьшение частоты ИМ у больных ИБС.
• Снижение степени обструкции просвета коронарных сосудов, выяв­ленное при коронарной ангиографии.
• Уменьшение риска инсульта.
• Регрессия размеров бляшки; см. исследование ASTEROID /3/.

Статины обладают следующими эффектами:

•  Антитромботическим.
•  Противовоспалительным: снижение уровня СРВ.
• Антиоксидантным (регресс ишемии и эндотелиальной дисфун­кции).
• Уменыиают кальцификацию стенозированного аортального клапана.
• Способствуют регрессу застойной сердечной недостаточности.
• Снижают частоту фибрилляции предсердий (?).

В настоящее время группа статинов представлена следующими препа­ратами: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин и розувастатин (с 2003 г.). В исследовании CARE (Cholesterol and Reccurent Events) участвовали больные с ИМ в анамнезе и низкой концентрацией хо­лестерина (209 ± 17 мг/дл). Снижение уровня общей смертности отмече­но не было /23/. Число летальных исходов от ИМ составило 38 против 24 (р = 0,07), относительное снижение риска составило 37%. Поэтому клиници­стам не следует принимать показатель относительного снижения риска как существенный, если значение/? не указано или составляет а 0,05. Необходимо отметить, что в группе правастатина было зарегистрировано 12 случаев рака груди против 1 случая в контрольной группе (р = 0,002). У женщин важной особенностью является тщательная оценка необходимости использования статинов, в частности при семейных случаях рака груди.

В исследовании LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ish- emic Disease) при использовании правастатина риск смертности от ИБС сни­жался на 24% (/? < 0,001), общая смертность снижалась на 22%, значительно уменьшалась частота нелетальных ИМ и число случаев необходимости рева- скуляризации коронарных сосудов /48/.

В исследовании, проведенном в Западной Шотландии с участием так называемых «здоровых» шотландцев со среднем уровнем холестерина 272 мг/дл, не было отмечено значительного уменьшения общей смертности, значительно снизилось только число нелетальных ИМ /26/. Поэтому пере­носить результаты этого исследования на здоровых мужчин с концентра­цией холестерина 200-250 мг/дл не стоит. Согласно данным Национальной образовательной программы по холестерину /6, 25, 26/, в США примерно у 38 миллионов взрослых жителей уровень холестерина составляет 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) /25/.

Существующие статины обладают небольшими различиями:

•  Единственным гидрофильным препаратом, экскретирующимся почками, является правастатин. Это обеспечивает меньшую веро­ятность развития лекарственных взаимодействий, чем у липофиль- ных статинов, метаболизирующихся в печени.
•  Липофильные препараты (аторвастатин, ловастатин и симваста- тин) метаболизируются в печени. Возможно лекарственное взаимо­действие с циметидином, циклоспорином и другими препаратами, задействующими путь цитохрома Р-450 (ЗА4).
•  Розувастатин и флувастатин затрагивают путь 2С9 в печени, следо­вательно особая осторожность необходима при сочетании с цикло­спорином, варфарином и фенитоином.
•  Фибриноген: было показано, что аторвастатин увеличивает концен­трацию фибриногена на 22% /27/.

Статины являются конкурентными ингибиторами ГМГ-КоА-редук- тазы - ключевого фермента, действующего на ранней стадии биосинтеза холестерина в гепатоците. Снижение уровня внутриклеточного холестери­на приводит к небольшому увеличению числа рецепторов на поверхности гепатоцита, что ведет к увеличению клиренса циркулирующих ХС-ЛПНП и снижению концентрации ОХС. У восприимчивых пациентов ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в настоящее время являются наиболее эффективными и хорошо переносимыми препаратами, снижающими уровень холестерина.

Влияние симвастатина на атеросклеротические бляшки коронарных сосудов было изучено в исследовании MAAS (Multi-Centre Anti-Atheroma Study) /28/. Было показано, что при приеме 20 мг симвастатина в сутки в течение 4 лет снижается уровень дислипидемии и замедляется прогресси­рование диффузного и локального атеросклероза. В исследовании по оцен­ке эффективности интенсивной диетотерапии в отдельности и в сочетании с приемом ловастатина у больных с гиперхолестеринемией было показано, что уровень ХС-ЛПВП при диете с низким содержанием жира снижался на 6% и увеличивался на 4% при терапии ловастатином (р > 0,001) /29/.

Противопоказаниями к приему статинов являются патология печени и прием никотиновой кислоты, фибратов, циклоспорина, цитотоксичных средств, эритромицина и подобных антибиотиков. Прием противопоказан женщинам в детородном возрасте, при беременности и лактации.