Секреты неврологии

21.  Что такое электромиография одиночного мышечного волокна и что она показывает при миастении?

Электромиография одиночного мышечного волокна—это методика, позво­ляющая регистрировать разряды одиночного мышечного волокна как во время его произвольного сокращения, так и во время электростимуляции следующей к нему ветви аксона. Математический анализ последовательных сигналов одиночного волокна дает возможность количественной оценки вариабельности времени пере­дачи через нервно-мышечный синапс от разряда к разряду — данный параметр из­вестен как «джиттер». При миастении, м маетен и ческом синдроме Ламберта-Итона и других нарушениях нервно-мышечного синапса джиттер увеличен, что объясня­ется перемежающейся блокадой проведения через определенные нервно-мышеч­ные синапсы. ЭМГ одиночного волокна является диагностическим тестом с наибо­лее высокой чувствительностью. Он дает положительный результат в 95% случаев генерализованной формы миастении и в 90% случаев глазной формы миастении. В то же время увеличенный джиттер выявляется также при миопатиях и невро­патиях, поэтому интерпретация этого феномена невозможна без данных рутинной ЭМГ и исследования скорости проведения по нервам.

КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТЫ: ПРИЧИНЫ И ДИАГНОСТИКА МИАСТЕНИИ

1. Миастения вызвана различными типами антител, направленных против ацетилхо-линовых рецепторов и связанных с ними функциональных белков
2. Тимус играет основную роль в иммунопатогенезе миастении, его удаление спо­собствует ремиссии и улучшает реакцию на лекарственную терапию
3. Диагностические тесты на миастению включают риитмическую стимуляцию нерва, выявление антител к ацетилхолиновым рецепторам, тензилоновый тест, ЭМГ оди­ночного мышечного волокна
4. Примерно у 50% пациентов с миастенией выявляется тимома, в том числе у 10% она является злокачественной, поэтому в каждом случае миастении необходимы
5. КТ или МРТ грудной клетки
6. ЭМГ одиночного волокна обладает наибольшей чувствительностью среди всех тес­тов на миастению (90-95%) и особенно полезна при легкой миастении и глазной форме миастении, когда другие исследования вероятнее всего принесут отрица­тельные или сомнительные результаты.

22. Как выполняется эдрофониевый (тензилоновый) тест?

У пациента должна быть хорошо заметная слабость определенной группы мышц (например, птоз) или слабость, которую легко оценить количественно при осмотре. Тест должен проводиться в контролируемых условиях, при наличии обо­рудования для проведения неотложных реанимационных мероприятий и опытного персонала, поскольку существует небольшой риск нарушения сердечного ритма. Необходимо подготовить два шприца —с физиологическим раствором (плацебо) и эдрофонием (10 мг). Плацебо всегда вводится в первую очередь. Затем вводят пробную дозу препарата (1 мг) и в течение 5 минут наблюдают за возможным по­явлением побочных эффектов (прилив к голове, сердцебиение, слезотечение). У некоторых пациентов даже эта маленькая доза приводит к клиническому эффек­ту. Но чаще всего требуется введение оставшейся дозы препарата (до 10 мг). В те­чение следующих 5 минут после введения необходимо наблюдать за пациентом, ежеминутно оценивая возможное улучшение. Несомненное улучшение, возникаю­щее только после введения эдрофония, но не плацебо, подтверждает диагноз миастении.

23.  Что такое феномен Мари Уокер?

Патологическая утомляемость и слабость мышц предплечья, развивающиеся у пациентов с миастенией по премя ишемнчбского нагрузочного теста. Тест предполагает наложение на плечо манжетки, в которой поддерживается давление, пре­вышающее систолическое, и последующую нагрузку на мышцы предплечья. После сдувания манжетки у некоторых пациентов В течение нескольких минут развивает­ся нарастание симптомов миастении по нсем теле (генерализация). Этот феномен назван в честь Мери Уокер, которая впервые описала его в 1938 году. Его также можно выявить у собак с миастенией. Хотя механизм феномена неясен, предпола­гают, что он может возникать вследствие транвиторного лактатацидоза (молочная кислота связывает кальций и уменьшает количество доступного ионизированного и сывороточного кальция). В эксперименте пнфузия лактата усиливает слабость у пациентов с миастенией в гораздо большей степени, чем в контрольной группе.

Назад в раздел

17.  Что такое транзигорная неонатальная миастения?

Примерно 12% новорожденных, рожденных матерями с миастенией, относятся к категории «вялый ребенок» и часто имеют трудности с дыханием и сосанием. Эта «транзиторная неонатальная миастения», вероятно, является результатом переноса от матери к плоду через плаценту материнских антител к АХР. Заболевание обычно продолжается несколько недель, после чего спонтанно регрессирует. Максималь­ная длительность данного состояния — не более 12 недель. Ни тяжесть заболевания у матери, ни титры антител матери не коррелируют с вероятностью нсонатальной миастении. Тяжело больные матери могут рожать здоровых детей, тогда как у ма­терей с ремиссией миастении могут рождаться больные дети. Врач, который ведет роды у пациентки с миастенией, должен быть осведомлен о возможности этого за­болевания и готов (в случае необходимости) поддержать дыхание новорожденного.

18. Что такое врожденные миастенические синдромы?

Врожденные мнастенические синдромы—группа исключительно редких за­болеваний, вызванных генетическими мутациями, которые изменяют структуру и/или функцию нервно-мышечного синапса. Они проявляются слабостью и утом­ляемостью наружных мышц глаза, мышц лица, бульбарной мускулатуры и/или мышц конечностей. Эти симптомы начинаются в раннем возрасте и сохраняют­ся до зрелого возраста. Эти синдромы классифицируются по месту дисфункции внутри нервно-мышечного синапса и являются объектом проводимых в настоя­щее время исследований. Каждый год описываются новые варианты синдромов. Пациенты с такими заболеваниями не реагируют на тимэктомию и иммунотера­пию. Пресинаптические нарушения включают нарушение высвобождения или син­теза ацетилхолина и ответственны за 8% врожденных синдромов. Нарушения со стороны постсинаптической базальной пластинки возникают вследствие мутацим гена, кодирующего коллагеновый хвост ацетилхолинэстеразы и ответственны за 16% заболеваний. Постен наптические расстройства преимущественно вызваны му­тациями различных субъединиц АХ рецептора, изменяющими количество рецеп­торов и/или кинетику ионных каналов. В совокупности они ответственны за боль­шинство случаев врожденной миастении (76%).

Врожденные миастпенические синдромы

Пресинаптические синдромы Семейная врожденная миастения раннего детского возраста + эпизодические апноэ Уменьшенные синаптические везикулы и снижение высвобождения АХ Эпизодическая атаксия 2-го типа, напоминающая врожденный синдром Ламберта-Итона Уменьшение количества одновременно высвобождаемого ацетилхолина.

Дефекты синоптической базальной мембраны Недостаточность ацетилхолинэстеразы в нервно-мышечных синапсах

Постсинаптические синдромы

• Нарушения кинетики АХР
• Уменьшенное количество АХ рецепторов в нервно-мышечных синапсах Синдромы медленных каналов АХР с усилением реакцией на АХ Синдромы быстрых каналов АХР со снижением реакции на АХ
• Снижение реакции на АХ при нормальном количестве АХР в нервно-мышечных синапсах
• Синдром быстрых каналов: дисфункция е-субъединицы АХР
• Синдром быстрых каналов: дисфункция а-субьединицы АХР
• Высокая проводимость и быстрое закрытие АХР
• Увеличение численности АХР в нервно-мышечных синапсах
• Синдром медленных каналов: дисфункция Р-субъединицы АХР
• Некинетические аномалии АХР
• Уменьшение количества АХР в нервно-мышечных синапсах вследствие мутаций АХР
• Аномалия е-субъединицы
• Редко—аномалии а, В и 8 субъединиц
• Другие постсинаптические дефекты
• Мутации гена рапсина, вызывающие уменьшение численности АХР в нервно-мышечных синапсах Недостаточность плектина
• Слабость + периодические апноэ и бульбарная дисфункция

19.   Каковы наиболее часто используемые диагностические тесты на миастению?

Диагноз миастении является клиническим, но может быть подтвержден несколькими тестами. Электрофизиологическое исследование часто является первым шагом после клинического осмотра и прежде всего включает повторяющуюся ритмическую стимуляцию нерва. Чувствительность этого теста колеблется от 40 до 90% в зависимости от тяжести заболевания. Более сложный тест—электромиография одиночного волокна — самый чувствительный к миастении тест (его чувствительность достигает 90-95% даже при умеренной тяжести заболевания). Исследование антител к АХР в сыворотке с помощью реакции связывания имеет чувствительность 90% при генерализованной форме и 70% при глазной форме заболевания. В тоже время выявление антител к АХР по блокирующей и модулирующей активности менее чувствительно, особенно при глазной форме заболевания. Введение коротко действующего ингибитора ацетилхолинэстеразы эдрофония (тензилоновый тест) может кратковременно увеличить силу и также помогает в диагностике миастении.
Однако он должен выполняться соответствующим образом, в частности введение эдрофония целесообразно проводить у пациентов, имеющих четко выраженную слабость при осмотре—только при этом условии эффект эдрофония становится заметным.

20.   Что такое повторяющаяся ритмическая стимуляция нерва, что она выявляет при миастении?

Данный тест предусматривает повторяющуюся чрескожную стимуляцию всех моторных волокон нерва, которые генерируют последовательные импульсы. Эти импульсы проводятся по нерву к его терминалям, запускают процесс нервно-мы­шечной передачи и активации мышцы, с которой регистрируют следующие друг за другом электрические ответы (суммарные мышечные потенциалы действия). При миастении из-за прогрессирующего нарушения нервно-мышечной передачи, которое захватывает все большее число нервно-мышечных синапсов, ритмичес­кая повторяющаяся стимуляция приводит к активации все меньшего количества мышечных волокон, соответственно наблюдается последовательное уменьшение (декремент) суммарного мышечного потенциала действия. Декремент парамет­ров суммарного мышечного потенциала действия при низкочастотной стиму­ляции (2-3 Гц) подтверждает нарушение нервно-мышечного синапса. Декремент может временно регрессировать, а амплитуда суммарного мышечного потенциала действия — соответственно временно восстанавливаться после кратковременных упражнений, выполняемых тестируемыми мышцами между сеансами повторяю­щейся стимуляции (посленагрузочное облегчение). Декремент может регрессиро­вать и после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы.

Назад в раздел

12.   Что такое вилочковая железа и миоидная клетка?

Вилочковая железа—это маленькая железа, расположенная в жировой прослойке позади грудины. Она играет критическую роль в созревании иммунологически активных клеток и развитии иммунной толерантности к собственным тканям у здорового человека. Миоидные клетки—это мышечно-подобные клетки, кото­рые преимущественно обнаруживаются в мозговом веществе вилочковой железы. Ммоидные клетки экс простру ют никотиновые АХР и, учитывая их расположение па участке, критическом для развития общего иммунного ответа, эти клетки могут играть основную роль в аутосеноитизации против АХР при миастении.

13.   Какие данные свидетельствуют о том, что тимус играет основную роль в патогенезе миастении?

1. Удаление тимуса улучшает состояние большинства пациентов с миастенией.
2. У большей части пациентов с миастенией выявляется патология тимуса (например, гиперплазия или тимома).
3. Миоидные клетки тимуса экспрессируют АХР близко к месту созревания Т-лимфоцитов (понятие «созревание» включает и возникновение иммунной толе­рантности к собственным тканям).
4. При миастении АХР миоидных клеток содержат фетальную гамма-субъединицу, что делает их потенциальными мишенями для антител.
5. В-лимфоциты тимуса у пациентов с миастенией вырабатывают больше ан­тител к АХ рецепторам, нежели других антител.
6. В лабораторных условиях добавление клеток тимуса к миастеническим В-лимфоцитам усиливает выработку антилцетилхолиновых антител.
7. Трансплантация ткани тимуса мышам с иммунодефицитом приводит к вы­работке анти-АХР антител, которые «откладываются» в области концевых пласти­нок скелетных мышц.

14.   Какова роль тимэктомии в лечении миастении?

Хотя проспективные рандомизированные контролируемые испытания не проводились, положительный эффект тимэктомии у пациентов с миастенией (как при наличии опухоли тимуса, так и без нее) был продемонстрирован в большом количестве исследований. После тимэктомии более чем у 75% пациентов наступа­ет улучшение, которое может характеризоваться снижением потребности в имму­нотерапии, возможностью постепенной отмены иммуносупрессивных препаратов при продолжительном контроле, более высокую вероятность длительной ремис­сии. Оперативное вмешательство, производимое через расширенный трансстсрнальный доступ с рассечением грудины, удалением тимуса и визуальным иссле­дованием средостения для удаления возможной эктопической ткани тимуса, имеет оптимальный баланс риска и пользы и исключительно безопасно в опытных руках. Положительный эффект у детей и пациентов старше 60 лет менее выражен, в то время как риск при выполнении этой процедуры в этих группах выше. Врожденные миастенические синдромы, по-видимому, не имеют аутоиммунного характера и не реагируют на тимэктомию.

15.   Какова связь между тимомой и миастенией?

Примерно 15% пациентов с миастенией имеют тимому. В большинстве слу­чаев тимома по своему происхождению является скорее эпителиальным, нежели лимфоцитарным образованием. 90% тимом — доброкачественные и легко удаляют­ся резекцией, тогда как в 10% случаев тимома имеет злокачественный характер (в подобных случаях средняя выживаемость составляет 5-10 лет). Доброкачест­венная гиперплазия тимуса наблюдается примерно у 50% пациентов с миастенией.

16.    Какие диагностические тесты помогают идентифицировать тимому у пациентов с миастенией?

Визуализирующие исследования—золотой стандарт для диагностики тимо-мы у пациентов с миастенией. Всем пациентам с миастенией должна проводиться компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) грудной клетки. Чувствительность и специфичность КТ грудной клетки при иден­тификации тимомы составляет 85% и 99% соответственно. Наличие тимомы мож­но предположить и по результатам других исследований; например, при наличии антител к скелетным мышцам вероятность обнаружения тимомы составляет 94%. Титры антител к скелетным мышцам падают при успешном лечении тимомы и под­нимаются при рецидивировании, что делает их определение полезным скрининговым инструментом при наблюдении за пациентами.

Назад в раздел

6.   Какие аутоиммунные заболевания нарушают функцию нервно-мышечного синапса?

Миастения (myasthenia gravis), при которой большая часть антител направле­на против АХР постсинаптической мышечной мембраны, и миастенический синд­ром Ламберта-Итона, при котором антитела направлены против потенциал-зави­симых кальциевых каналов нервного окончания.

7.   Как утрачивается «резерв надежности» нервно-мышечной передачи при миастении?

При миастении антитела снижают количество функционирующих АХР. По­скольку количество рецепторов, доступных для активации, снижено, снижает­ся и «резерв надежности» нервно-мышечной передачи. Поэтому на фоне падения высвобождения АХ, генерируется меньшее число МПКП и, соответственно, более низкий ПКП. При повторной активации нерва и дальнейшем снижении высвобож­дения АХ ПКП в определенный момент не достигает порогового значения, необ­ходимого для запуска деполяризации и сокращения мышечного волокна (блокада нервно-мышеченой передачи). При продолжающейся активации нерва количество синапсов, в которых происходят вышеописанные процессы, увеличивается, многие мышечные волокна не могут активироваться, что и вызывает слабость. При внеш­ней повторяющейся низкочастотной электростимуляции нерва амплитуда электри­ческого ответа, сопровождающего мышечное сокращение (суммарный мышечный потенциал действия), снижается вследствие того же самого феномена. После от­дыха содержание ацетилхолина восстанавливается и указанные изменения могут регрессировать.

8.   Каковы клинические проявления миастении?

Миастения проявляется вариабельной степенью мышечной слабости и быс­трой утомляемостью скелетных мышц. При обычных повседневных действиях слабость мышц может присутствовать или отсутствовать, но, как правило, она по­является или увеличивается после длительной физической нагрузки и уменьшает­ся после короткого отдыха. У многих больных слабость и утомляемость наружных мышц глаза (двоение), бульбарных мышц (дизартрия, дисфагия), мышц конечнос­тей легко выявляется при клиническом осмотре. Критическое проявление миасте­нии — слабость дыхательных мышц. Это потенциально фатальное осложнение, ко­торое в тяжелых случаях может развиться в течение нескольких часов.

9.   Какова эпидемиология миастении (заболеваемость, половые различия, возраст начала, наследование, летальность, естественное течение)?

Заболеваемость миастенией составляет примерно один случай на 20 ООО человек в год. Болезнь чаще поражает женщин, чем мужчин, в соотношении 3:2. Хотя иастения может проявиться в любом возрасте от младенческого до старческого, для нее характерно бимодальное распределение по возрасту: первый пик заболева­емости приходится на 3-е десятилетие жизни (в этом возрасте чаще страдают жен­щины), второй пик на пятое десятилетие жизни (в этом возрасте чаще страдают мужчины). В 5-7% случаев заболевание имеет семейный характер, однако характер наследования в подобных случаях не соответствует менделевскому. До появления эффективной иммунотерапии и искусственной вентиляции 20-30% пациентов с миастенией умирали вследствие дыхательной недостаточности, у 20% наблюда­лись стойкие симптомы, у 25% отмечалось спонтанное улучшение, а у оставшихся 25% — спонтанная ремиссия. В настоящее время миастению следует отнести к кура-бельным заболеваниям. При правильном лечении случаи летального исхода стали редкими.

10. Какие экспериментальные данные свидетельствуют, что миастению вызывают антитела к ацетилхолиновым рецепторам?

Миастению можно рассматривать как архитипическое аутоиммунное заболе­вание, характеризующееся продукцией антирецепторных антител. Кроме того, это одно из наиболее хорошо изученных аутоиммунных заболеваний с точки зрения фундаментальной науки. У животных, которых иммунизируют ацетилхолиновы-ми рецепторами (следствием чего бывает появление в сыворотке антирецепторных антител), появляются клинические и электрофизиологические признаки, напоми­нающие проявления миастении у человека. Эта лабораторная модель известна как экспериментальная аутоиммунная миастения (ЭАМ). Пассивный перенос от че­ловека к животному миастенических IgG также приводит к развитию у них ЭАМ. Иммуноцитохимические исследования продемонстрировали IgG на постсинапти-ческой мембране концевых пластинок скелетных мышц при миастении. Антитела к АХР уменьшают количество доступных ацетилхолиновых рецепторов в культуре мышечных клеток in vitro.

11. Какие клинические данные свидетельствуют, что миастению вызывают антитела к ацетилхолиновым рецепторам?

Более чем у 90% пациентов с миастенией выявляются циркулирующие антите­ла симптомы миастении. Снижение титра антител после проведенного лечения корре­лирует с уменьшением выраженности симптомов. Положительный эффект имму­нотерапии также согласуется с представлением о миастении как об аутоиммунном заболевании, опосредованном продукцией антител.

Назад в раздел