Секреты эндокринологии

Каковы компоненты синдрома МЭН типа НЬ?

Синдром МЭН типа НЬ включает МРЩЖ, феохромоцитому и множественные невромы слизистых. Гиперпаратиреоз отсутствует. Этот синдром встречается реже, чем синдром МЭН типа Па и чаще бывает спорадическим, чем семейным. В послед­нем случае он наследуется как аутосомно-доминантный признак.

Что позволяет заподозрить синдром МЭН типа НЬ?

Синдром МЭН типа НЬ следует предполагать во всех случаях множественных невром слизистых языка, губ и желудочно-кишечного тракта. Другие проявления этого синдрома включают марфаноидный облик (в отсутствие эктопии хрусталиков или аневризмы аорты), гипертрофию нервов роговицы и остеохондропатию головки енных костей».

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: СИНДРОМЫ МЭН типа На и типа lib

1. Синдром МЭН типа ((а включает в себя неопластическую трансформацию околощитовидных желез, парафолликулярных С-клеток щитовидной железы и мозгового вещества надпочеч­ников.
2. Синдром МЭН типа lib включает в себя неопластическую трансформацию парафолликуляр­ных С-клеток щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников, также невромы слизистых.
3. В настоящее время в клинических лабораториях возможно исследование мутаций гена RET, лежащих в основе синдромов МЭН типа II.

Как лечат синдром МЭИ типа lib?

МРЩЖ при этом синдроме более агрессивен, чем другие формы МРЩЖ; мета­стазы могут обнаруживаться даже у грудных детей. Поэтому многие рекомендуют проводить тотальную тиреоидэктомию у больных в раннем детстве (как только ре­бенок сможет перенести операцию). Феохромоцитомы развиваются почти у 50% больных, и их клиническое течение сходно с таковым при синдроме МЭН типа На.

Какова общая смертность при синдроме МЭН типа НЬ?

Общая смертность при этом синдроме значительно выше, чем при других синд­ромах МЭН. При синдроме МЭН типа Па больные погибают в среднем в возрасте 60 лет, тогда как при синдроме МЭН типа lib — 30 лет.

1. Суммируйте рекомендации по скринингу на МЭН типа НЬ. Стимуляционные пробы с пентагастрином для выявления МРЩЖ следует про­водить сразу после рождения и, если тиреоидэктомия откладывается, продолжать в течение всей жизни. Скрининг на феохромоцитому нужно начинать в 5-летнем возрасте и продолжать пожизненно.
2. Каковы причины развития МЭН типа НЬ?

Более чем в 95% семей с этим синдромом выявлена мутация протоонкогена RET в кодоне 918 (экзон 16). Мутантный ген кодирует белок, в котором метионин за­менен на треонин, что приводит к активации той же рецепторной тирозинкиназы, что и при синдроме МЭН типа Па.

Изменились ли проявления и прогноз синдромов МЭН со времени первого их описания?

Да. Когда синдромы МЭН были описаны впервые, большинство больных обра­щались к врачу уже на стадии поражения всех вышеупомянутых желез, поскольку диагностические возможности были ограничены. В настоящее время ранний диа­гноз у больного и активный скрининг членов его семьи позволяет выявлять заболевание на стадии гиперплазии клеток и проводить профилактические операции или консервативное лечение, что снижает заболеваемость и смертность.

Назад в раздел

Как выявить гиперплазию С-клеток?

Этому помогает стимуляционная проба с пентагастрином. Уже сформировав­шийся МРЩЖ выделяет пептиды и гормоны, в норме не секретируемые пара-фолликуллярными клетками: соматостатин, тиролиберин, вазоактивный интес-тинальный пептид, проопиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

Какая опухоль при синдроме МЭН типа Па занимает второе по частоте место?

В 50-70% случаев синдрома МЭН типа Па развивается феохромоцитома (у 84% больных двусторонняя). Эти опухоли секретируют бульшие количества адренали­на, чем спорадические феохромоцитомы и поэтому реже обусловливают артериаль­ную гипертонию. По ходу заболевания может возрастать экскреция катехоламинов с мочой.

Как лечат феохромоцитомы при синдроме МЭН типа Hа?

В таких случаях показана хирургическая резекция опухоли, но необходимость профилактической резекции второго (интактного) надпочечника остается спорной, хотя в 50% случаев за 10 лет после первой операции опухоль развивается и в нем. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждается в главе 29.

Схожи ли проявления гиперпаратиреоза при синдромах МЭН типа На и МЭН типа I?

Да. Однако при синдроме МЭН типа На гиперпаратиреоз встречается гораздо реже (только в 40% случаев). В отличие от синдрома МЭН типа I при синдроме ^J типа На не сообщалось о присутствии митогенного фактора в сыворотке.

Какова генетическая основа синдрома МЭН типа Hа?

В основе синдрома МЭН типа На лежит активирующая мутации протоонкогена RET, локализованного на хромосоме 10ql 1.2. Этот ген кодирует рецептор с тирозин-киназной активностью, который фосфорилирует и активирует ферменты, необходи­мые для деления клеток. В норме лигандом рецепторной тирозинкиназы является глиальный нейротропный фактор (GDNF). При его связывании происходит гомоди-меризация рецептора и фосфорилирование внутриклеточных ферментов. Мутация, превращающая протоонкогена RET в онкоген, обусловливает конститутивную акти­вацию фермента, нерегулируемо фосфорилирующего другие ключевые ферменты. Для развития синдрома МЭН типа На достаточно передачи онкогена RET от одно­го из родителя. Для 98% семей с этим синдромом характерны пять различных мута­ций в 10-м и 11-м экзоне гена RET.

Как обследуют членов семьи больного с синдромом МЭН типа На?

Как отмечалось в пункте 26, прежде всего необходимо выделить носителей мутантного гена, а затем пытаться обнаружить у них патологию той или иной эндо­кринной железы. В отличие от синдрома МЭН типа I, При синдроме МЭН типа На секвенирование онкогена RET возможно в клинических лабораториях. При повтор­ном обнаружении мутации точность диагноза достигает 100%. Генетический анализ позволяет определить конкретную мутацию, характерную для данной семьи, что де­лает излишним повторный биохимический скрининг в последующих поколениях.

 Как лечат синдром МЭН типа На?

Поскольку гиперплазия С-клеток наблюдалась даже у 2-летних носителей де­фектного гена, в таких случаях тотальную тиреоидэктомию рекомендуют проводить до 5-летнего возраста. Можно также проводить операцию лишь после получения положительных результатов ежегодной стимуляционной пробы с пентагастрином. Поскольку феохромоцитома при синдроме МЭН типа Па обычно продуцирует в ос­новном адреналин и не сопровождается артериальной гипертонией, у носителей де­фектного гена необходимо ежегодно определять экскрецию катехоламинов с мочой. Каждые 2 года следует определять уровень кальция в сыворотке. После установле­ния диагноза этого синдрома оценку состояния надпочечников и околощитовидных желез следует проводить в течение всей жизни больного.

Назад в раздел

Что такое синдром Сиппла?

Синдром Сиппла — синоним синдрома МЭН типа Па. В 1961 г. Сиппл (Sipple) при аутопсии больного, умершего от кровоизлияния в мозг, нашел у него МРЩЖ, феохромоцитому и гиперплазию околощитовидных желез. Синдром МЭН типа На наследуется как аутосомно-доминантный признак с высокой пенетрантностью, про­явления которого не всегда одинаковы. Синдром Сиппла встречается реже синдро­ма МЭН типа I.

Сходен ли МРЩЖ при синдроме МЭН типа На со спорадическим МРЩЖ?

Нет. МРЩЖ обусловлен злокачественным перерождением парафолликулярных клеток (или С-клеток), рассеянных по всей щитовидной железе, которые в нор­ме вырабатывают кальцитонин. На долю МРЩЖ приходится от 2 до 10% всех зло­качественных опухолей щитовидной железы. Спорадический МРЩЖ встречается более часто (75% всех МРЩЖ), обычно имеет форму одиночной опухоли льтицентрический рост наблюдается менее, чем в 20% случаев) и очень рано мета-ирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие (метастазы мо-обнаруживаться уже при первичной опухоли диаметром < 1 см). Спорадический МРЩЖ чаще, чем МРЩЖ при синдроме МЭН типа Па, развивается поздно (мак­симальная частота — в возрасте 40-60 лет) и обычно локализуется в верхних частях железы.

1. Суммируйте основные особенности МРЩЖ при синдроме МЭН типа Па. МРЩЖ при синдроме МЭН типа На характеризуется мультицентрическим ро­стом (90% к моменту диагностики) и более ранним развитием (даже у 2-летних де­тей), чем спорадический МРЩЖ. Однако прогноз при этом, как правило, лучше, чем при спорадической форме. МРЩЖ встречается почти у 95% больных с МЭН типа На и обычно является первым проявлением этого синдрома.
2. Насколько часто МРЩЖ при МЭН Па сопровождается диареей?

Кальцитонин или другие пептиды, выделяемые опухолью, могут вызывать сек­реторную диарею, которая к моменту диагностики присутствует у 4—7% больных. Позднее она развивается у 25—30% больных.

Как лечат МРЩЖ при МЭН типа Па?

Для этого рака характерно прогрессирование гиперплазии С-клеток в узловые образования и, наконец, их злокачественное перерождение. Поэтому крайне важно диагностировать синдром еще на стадии гиперплазии С-клеток, когда тотальная тиреоидэктомия может предотвратить появление метастазов.

Назад в раздел

Как обследуют членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Прежде всего необходимо выявить носителей генетического дефекта, опреде­лить у них степень поражения тех или иных желез и провести скрининг других чле­нов семьи на носительство дефектного гена. Известная мутация гена меняна у само­го больного помогает выявлению носителей мутантного гена. Поскольку анализ му­таций с использованием полимеразной цепной реакции в настоящее время возмо­жен лишь в специальных лабораториях, лучшей альтернативой для выявления син­дрома у членов семьи больного является периодическое измерение у них уровня кальция и гормонов в сыворотке.

В каком возрасте следует начинать скрининг на синдром МЭН типа I?
Этот синдром редко проявляется до 15-летнего возраста, и поэтому гормональное заболевание развивается почти у всех них. Если же оно не проявились до 50 лет, то дальнейший скрининг необязателен.

Какие исследования проводят у членов семьи больного с синдромом МЭН типа I?

Поскольку первым по времени при этом синдроме развивается гиперпаратиреоз, лучшим способом выявления бессимптомных носителей генетического дефекта яв­ляется определение концентрации кальция в сыворотке; гиперкальциемия служит доказательством носительства дефекта. Затем необходимо исследовать состояние поджелудочной железы и гипофиза. О наличии гастриномы судят по уровню гастри­на в сыворотке, тогда как о поражении гипофиза чаще всего (особенно у женщин) свидетельствует повышенный уровень пролактина. Определение гастрина и пролакина экономически оправдано лишь у лиц с уже установленным заболеванием, и его е следует проводить при первичном скрининге членов семьи (если только у них нет имптомов гипергастринемии или пролактиномы). Пока точно неизвестно, с какой частотой следует повторять исследования при скрининге, но обычно рекомендуют проводить их с интервалами в 2-5 лет.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: СИНДРОМ МЭН типа I

1. Синдром МЭН типа I включает гиперплазию или опухоли не менее двух из трех желез: око­лощитовидных, поджелудочной и гипофиза-.
2. В основе синдрома МЭН типа I лежит инактивирующая мутация гена, расположенного н< хромосоме 11, который кодирует сулрессрр опухолевого роста (менин). Рутинный поиск та­кой мутации в клинических условиях в настоящее время не показан.
3. Лечение синдрома МЭН типа I сводится к хирургической резекции гиперплазированной тка­ни околощитовидных желез и аденом гипофиза; хирургическое лечение сопутствующих панкреатических опухолей, как правило, невозможно.

Назад в раздел