Секреты неврологии

27. В чем заключается гипотеза эксайтотоксичности? Каково ее значение?

Концепция эксайтотоксичности связывает повреждение или гибель нейро­нов с их чрезмерной стимуляцией (химическими или электрическими стимулами). 

В ЦИО эксайтототоксичность Предположительно развивается при таких патологи­ческих состояниях, которые ведут к повышению внеклеточной концентрации воз­буждающих иминокислот прежде всего глутамата (например, ишемия, эпилепти­ческие припадки, некоторые иейродегенеративные заболевания).

В соответствии с глутаматноЙ гипотезой эксайтотоксичности воздействие избытка глутамата на проницаемые для кальция глутаматные рецепторы (NMDA-рецепторы и некоторые типы АМРА-рецепторов) приводит к увеличению поступления кальция внутрь клеток, что способно вызвать повреждение восприимчивых клеток. На экспериментальных моделях инсульта показано, что повреждение, вы­званное кратковременной ишемией, может быть предотвращено антагонистами глутаматных рецепторов. В настоящее время идут клинические испытания ряда антагонистов глутаматных рецепторов при инсульте, Показано, что рилузол, влия­ющий на функции глутаматных рецепторов, оказывает ограниченный эффект при боковом амиотрофическом склерозе Мемватин, блокирующий NMDA рецепторы, продемонстрировал эффективность у пациентов с болезнью Альцгеймера.

28.  Что такое свободные радикалы? Каково их участие в повреждении нейронов?

Свободные радикалы — молекулы с одним или несколькими неспаренными электронами. Многие разновидности свободных радикалов, образующиеся в жи­вых клетках, такие как супероксиданион (О₂,) и гидроксильный радикал (ОН^-), образуются иа кислорода в цепи переноса электронов. Биохимические изменения, вызванные свободными радикалами, обнаружены при ишемическом инсульте и мши и нейродегенеративных заболеваниях. Задача состоит в том, чтобы устано­вить! инициируют ли эти изменения повреждение клеток, усиливают ли они другие патологические процессы или просто служат поздними маркерами повреждения клеток. Мутации una, кодирующего Cu/Zn — супероксиддисмутазу (SOD1)—клю­чевого фермента, участвующего в метаболизме свободных радикалов, выявлены при одной из форм семейного бокового амиотрофического склероза. С целью пре­дупреждения свободно-радикального повреждения при неврологических заболева­ниях опробованы две основных стратегии: антиоксиданты, уменьшающие выработ­ку свободных радикалов, и *чистильщики» («поглотители») свободных радикалов, которые, взаимодействуя с ними, захватывают неспаренные электроны.

29.   В чем различия между гибелью нейронов по типу некроза и апоптоза?

Гибель клеток по типу некроза обычно вызывается повреждением, нарушающим механизмы клеточного гомеостаза, что приводит к отеку, разрушению органелл и и конечном итоге к лизису погибающей клетки.

Отличительными особенностями гибели клеток по типу апоптоза являются конденсации хроматина, фрагментация ДНК, формирование пузырьков из клеточ­ной мембраны, исчезновение ядерной мембраны и в конечном итоге фрагментация клетки на легко фагоцитируемые «апоптотические тельца».

Считается, по типу апоптоза происходит гибель опухолевых клеток при луче­вой терапии, гибель лимфоцитов под влиянием глюкокортикоидов, гибель клеток под действием цитотоксических Т-лимфоцитов и при дефиците факторов роста. Варианты спинальной амиотрофии с ранним началом связаны с мутациями в гене белка, ингибирующего нейрональный апоптоз (NAIP). Повышенная чувствитель­ность к апоптозу, индуцируемому сублетальным повреждением, установлена на экспериментальных моделях нейродегенеративных заболеваний, развивающихся в зрелом возрасте. Тем не менее роль этой формы гибели клеток в патогенезе соот­ветствующих заболеваний человека остается неясной.

Назад в раздел

23.  Что такое ионный канал? Как он работает?

Ионные каналы формируются из мембранных белков, которые делают возмож­ным избирательный и быстрый ток ионов через клеточные мембраны. Каналы конт­ролируются специфическими стимулами, такими как изменение трансмембранного потенциала (потенциал-зависимые каналы) или действие химических агонистов (лиганд-зависимые каналы) либо отвечают на механическое растяжение или давление.

24.  Что такое ионные каналопатии? Как они проявляются клинически?

Ионные каналопатии—заболевания, преимущественно связанные с дисфункцией ионных каналов и часто проявляющиеся кратковременными обострениями или пароксизмами тех или иных симптомов. При подобных заболеваниях (например, при периодическом параличе) в межприступный период функциональных нарушений нет, а приступы часто инициируются специфическими факторами (например, физической нагрузкой, изменениями температуры, испугом, лекарственными средствами). Помимо симптоматической терапии и терапии первичного заболевания (например, аутоиммунного процесса) терапия должна быть направлена на выявление и устранение провоцирующих факторов, а также включать лекарственные средства, корректирующих дисфункцию определенных ионных каналов, которая наблюдается на молекулярном уровне.

25.  При каких заболеваниях нервной системы важное значение имеет нарушение функционирования калиевых каналов?

• 1.  Синдром атаксии и миокимии (эпизодическая атаксия 1-го типа, ЕА-1)-аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся миокимией и эпизодической атаксией и связанное с мутациями в гене калиевого канала, представленного в го­ловном мозге и периферических нервах.
• 2.  Два синдрома удлиненного интервала Q-T с аутосомно-доминантным на­следованием (LQT-1 и LQT-2), которые могут проявляться синкопальными при­падками, а также обычными обмороками и внезапной кардиальной смертью, связа­ны с мутациями в генах, кодирующих калиевые каналы.
• 3.  Недавно установлена связь доброкачественных семейных судорог раннего детского возраста с аутосомно-доминантным наследованием и повышенным рис­ком развития эпилепсии в зрелом возрасте с мутациями в генах калиевых каналов, представленных в головном мозге.
• 4.  Некоторые случаи синдрома Исаакса, представляющего собой приобре­тенную нейромиотонию, предположительно связаны с образованием аутоантител против калиевых каналов моторных нервных волокон.
• 5.  Некоторые токсины змей (например, дендротоксин африканской зеленой мамбы) действуют как б локаторы калиевых каналов.

Назад в раздел

20.  Что такое серотонин?

Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-НТ), образуется из аминокислоты триптофана под действием двух ферментов—триптофангидроксилазы и декарбоксилазы ароматических аминокислот. После высвобождения 5-НТ в синаптическую щель его действие ограничивается обратным захватом в нервные окончания. Основным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), которая образуется в результате окислительного дезаминирования с по­мощью моноаминоксидазы.

21.  В каких областях нервной системы действует серотонин?

Серотонинергические нейроны располагаются в ядрах шва ствола головного мозга. Путем N-ацетилирования серотонина клетками шишковидной железы (при помощи 5-НТ-Ы-ацетилтрансферазы) и последующего О-метилирования (при по­мощи гидроксииндол-О-метилтрансферазы) образуется гормон мелатонин. Описа­ны множество подтипов серотониновых рецепторов. 5-НТ_1В и 5-HT_1D рецепторы, располагающиеся на окончаниях тройничного нерва в краниальных кровеносных сосудах и оболочках мозга, модулируют (уменьшают) вазодилатацию, связанную с го­ловной болью при мигрени. Антагонисты 5-НТ₃ рецептора, обладающие периферичес­ким и центральным действием (например, ондансетрон), подавляют тошноту и рвоту.

22. Что такое денервационная гиперчувствительность?

Через две-три недели после гибели иннервирующего нейрона чувствительность постсинаптической мембраны иннервируемой клетки к нейромедиатору, который вы­свобождается пресинаптическим окончанием, повышается. Эта гиперчувствитель­ность лежит в основе многих феноменов, наблюдаемых в клинической неврологии.

КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТЫ: НЕЙРОНЫ И НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

1. Головной мозг изолирован от остального организма гематоэнцефалическим барьером
2. В основе обучения и памяти лежат стойкие изменения функции нейронов (долго­временная потенциация) в результате повторяющейся стимуляции синапса
3. Большинство нейронов содержит один нейромедиатор и обладает единственным механизмом действия, но из этого правила есть исключения

Назад в раздел

16. Какое вещество является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС? При помощи каких механизмов действует этот медиатор?

Глутамат посдающий аминокислотный иейромедиатор - синтезируется из о - кетоглутарата путем трансаминироаания либо из глутамата при помощи фер­мента глутаминазы. После высвобождения из пресинаптического окончания глутамат может взаимодействовать с несколькими типами рецептороя, однако наиболее важные его эффекты связаны с N-метнл-D-аспартатиымм (NMDA) рецепторами. Предполагается, что эти рецепторы имеют особенно важное значение для процессов обучения и памяти, но при избыточной стимуляции они участвуют в кальций-зависимом повреждении нейронов.

17.  Что такое ГАМК? Как ока действует?

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)— иейромедиатор, синтезируемый из глутамата при помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (ГДК). Метабо­лизм ГАМ К с образованием янтарного полуальдегида происходит с помощью ГАМК-трансаминазы. Выделяют два типа ГАМ К-рецепторов: ГАМК_а и ГАМК_в. Чаше всего встречаются ГАМК_а-рецепторы. функционирующие как хлорные каналы и вызывающие преимущественно тормозные эффекты. Многие лекар­ственные средства действуют через ГАМКергическуто систему. Барбитураты и бензодиазепины модулируют ГАМК_А-рецепторы, а баклофен является агоиис­том ГАМK_в.-рецептором. Вигабатрин (у-винил-ГАМК)—эффективный анти-конвульсант, действие которого связано с торможением ГАМК-трансаминааы. Антитела к ГДК обнаруживаются у большинства пациентов с синдромом «ри­гидного человека», проявляются постоянной непроизвольной мышечной актив­ностью.

18.  Как осуществляются синтез и действие нейромедиатор дофамина? Синтез катехоламинов?

• 1.  Тирозин -> L-гидроксифенилаланин (L-ДОФА) (фермент тирозингидроксилаза—ТГ)
• 2.  L-ДОФА -> дофамин (фермент ДОФА-декарбоксилаза)
• 3.  Дофамин -> норадреналин (фермент дофамин-B-гидроксилаза — ДБГ)
• 4.  Норадреналин -> адреналин (фермент фенилэтаноламин-К-метилтрансфераза-ФНМТ)

Рецепторы. Идентифицированы пять типов дофаминовых рецепторов (D1-D5), которые отличаются уникальным фармакологическим профилем и нейроанатомическим распределением.

Завершение действия. Действие дофамина ограничивается преимущественно благодаря обратному захвату специфическими переносчиками. Кроме того, дофа­мин инактивируется путем катаболизма. Внутриклеточный дофамин подвергается окислительному дезаминированию моноамииоксидазой до гпмованилиновой кис­лоты (ГВК), а внеклеточный дофамин метилируется катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) с образованием дигидроксифенилуксусной кислоты.

19.  Перечислите основные функции дофамина в нервной системе.

1. Двигательный контроль (через нигростриарные проекции)
2. Модуляция кратковременной или рабочей памяти (через проекции от вентральной покрышки к префронтальной коре)
3. Поведенческое подкрепление (через мезолимбические проекции)
4. Гипоталамическая регуляция функции гипофиза (например, торможение секреции пролактина)
5. Регуляция областей мозга, контролирующих рвоту (например area postrema продолговатого мозга)

Назад в раздел