Секреты неврологии

1.   Как образуется нервная трубка?

Начиная приблизительно с 18 дня эмбрионального развития из срединного утолщения хорды впереди от бластопора образуется нервная пластинка. Затем сре­динная часть пластинки приобретает вид бороздки (нервный желобок), над кото­рой возвышаются приподнятые края (нервные валики). Затем валики смыкаются, формируя нервную трубку. Некоторые клетки, расположенные на краю валиков, не участвующие в формировании нервной трубки, образуют нервный гребень.

2.   Какие типы нервных клеток берут начало из нервного гребня?

Из нервного гребня происходят: 1) униполярные сенсорные нейроны; 2) постганглионарные нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев; 3) хром-аффинные клетки мозгового вещества надпочечников; 4) некоторые клетки микроглии; 5) клетки мягкой мозговой оболочки; 6) некоторые клетки паутинной обо­лочки; 7) меланоциты и 8) шванновские клетки.

3.   Что представляют собой базальная и крыловидная пластинки?

Когда нервная трубка уже сформирована, по бокам с каждой стороны обра­зуются продольные борозды, которые разделяют нервную трубку на дорсальную часть, или крыловидную пластинку, и вентральную часть, или базальную пластинку. Из крыловидной пластинки образуются передний мозг, сенсорные и интегративные ядра таламуса, сенсорные нейроны черепных нервов, ядра мозжечка, нижние оливы, красное ядро, четырехугольная пластинка, а также сенсорные нейроны задних рогов спинного мозга. Базальная пластинка заканчивается на уровне промежуточного мозга и дает начало моторным нейронам черепных нервов и передних рогов спинного мозга.

4.   Как происходит формирование желудочков, переднего, среднего и ромбовидного мозга?

Приблизительно в конце 1 месяца эмбрионального развития спереди от пер­вого шейного сомита (спинного сегмента) появляются несколько выпячиваний (мозговых пузырей). Первое—это передний мозг (prosencepahlon). Из его полости развиваются боковые и третий желудочки. Вторичные выпячивания из переднего мозга называют зрительными пузырями, из них формируются сетчатка, пигмент­ный эпителий и зрительный нерв. Второе выпячивание соответствует среднему мозгу (mesencepahlon); из его полости образуется сильвиев водопровод. Третье вы­пячивание представляет собой ромбовидный мозг (rhombencepahlon), из его поло­сти в последующем развивается четвертый желудочек.

5. Какие структуры нервной системы формируются из переднего, среднего и ромбовидного мозга?

Из переднего мозга формируется конечный мозг (telencephalon), который включает кору головного мозга и базальные ганглии, а также промежуточный мозг (dlcncophalon), в состав которого входят таламус и гипоталамус. Из mesencephalon

формируются структуры среднего мозга (покрышка и ножки мозга). Из ромбовид­ного мозга образуются задний мозг (metencephalon), включающий мост и мозже­чок, а также продолговатый мозг (myelencephalon) (см. табл. ).

Структура центральной нервной системы в эмбриональном периоде

Назад в раздел

38. Что такое прионовая гипотеза и как она объясняет развитие неврологических заболеваний?

Трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии вызываются белковыми инфекционными агентами, которые называются прионами. Прионовая гипотеза ут­верждает, что заболевание может передаваться патологическим белком без участия ДНК или РНК. Образование патологического белка в инфицированных клетках может быть результатом изменения конформации нормального прионового белка (РгР) хозяина, которое катализируется взаимодействием с измененной формой того же самого белка. В соответствие с этой гипотезой информация, необходимая для репликации «возбудителя», содержится в конформации самого белка. Это бро­сает вызов фундаментальному принципу молекулярной биологии (см. вопрос 32). К прионовым заболеваниям человека относятся куру, болезнь Крейтцфелдьдта-Якоба, болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, фатальная семейная инсомния, а также вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба, связанный с «коровьим бе­шенством».

39. Что такое стволовые клетки?

Стволовыми называют клетки, которые могут дать начало предшественникам различных типов клеток и обладающие способностью к самообновлению. Стволовые клетки могут быть полипотентными (могут давать начало предшественникам различных типов клеток) или унипотентными (связанные дифференцироваться в ограниченном направлении). Они обладают способностью, по крайней мере теоретической, восстанавливать поврежденные ткани. Накапливаются данные, что невральные стволовые клетки присутствуют не только в созревающей ЦНС, но и у взрослых. Более того, недавно показано, что имеющиеся в костном мозге гемо-поэтические стволовые клетки (мезодермального происхождения) способны диф­ференцироваться в направлении нейронов (эктодермального происхождения) и, таким образом, могут быть еще одним потенциальным источником нервных клеток для трансплантации.

невральные стволовые клетки присутствуют не только в созревающей ЦНС, но и у взрослых. Более того, недавно показано, что имеющиеся в костном мозге гемо-поэтические стволовые клетки (мезодермального происхождения) способны диф­ференцироваться в направлении нейронов (эктодермального происхождения) и, таким образом, могут быть еще одним потенциальным источником нервных клеток для трансплантации.

 40. Назовите потенциальные препятствия на пути трансплантации нейронов у человека.

Ниже приведен неполный перечень задач, решение которых необходимо для успешной трансплантации.

1. Необходимость направленной дифференцировки нейронов (например, при их развитии из стволовых клеток).
2. Поддержание стабильного нейронального фенотипа на протяжении дли­тельного времени.
3. Регуляция продукции нейромедиаторов и пролиферации клеток.

Назад в раздел

41.  Формирование связей с выше- и нижележащими структурами.

1. Реинтеграция в существующие нейронные сети (т. е. переобучение).
2. Защита от текущего патологического процесса.
3. Этические проблемы, связанные с получением клеток от человеческих эмбрионов.

В настоящее время неизвестно, какая из этих проблем станет основным пре­пятствием на пути трансплантации нервной ткани. Дискинезии, возникшие у паци­ентов с болезнью Паркинсона, которым пересадили эмбриональные дофаминергические нейроны, наводят на мысль, что нерегулируемая активность пересаженных клеток может оказаться серьезной проблемой и в некоторых других ситуациях. Но учитывая значительный лечебный потенциал клеточной трансплантации, в на­стоящее время проводят целый ряд исследований эффективности и безопасности нейрональной трансплантации при различных заболеваниях ЦНС.

КЛЮЧЕВЫЕ ФАКТЫ: НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

1. Некоторые заболевания (ВИЧ-инфекция, прионовые болезни) нарушают фунда­ментальный принцип молекулярной биологии, согласно которому поток информа­ции направляется от ДНК к РНК и далее к белку
2. Многие наследственные неврологические заболевания вызваны увеличением чис­ла повторов тринуклеотидных последовательностей (триплетов)
3. Все без исключения прионовые болезни поражают нервную систему (включая «ко­ровье бешенство»), исследования механизма их развития открывают абсолютно новую, малоизученную область биологии

36. Что Такое функциональное и позиционное клонирование?

Для того, чтобы выделить гены, с определимыми наследстенными заболеваниями человека, используют две осн. стратегии.

1. Функциональное клонирование основано па определении белка, с изме­нением которого связано заболевание; затем, зная аминокислотную последова­тельность белка, создают ДНК-зонд, с помощью которого находят гея, кодирую­щий данный белок. Этот подход возможен только в том случае, когда дефектный белок заранее определен, но при большинстве наследственных заболеваний он неизвестен.
2. Более современным подходом является позиционное клонирование, при котором геи. ответственный за патологический фенотип, картируется по хромо­сомной локализации обычно на основе анализа сцепленных с ним маркеров или по сопутствующему генетическому дефекту (например, при хромосомной транслока­ции или делении). Участок-кандидат затем более точно картируется, клонирует­ся. После чего идентифи цнру ется его послед о ил тел ьность и выявляются мутации, связанные с данным заболеванием. Затем выявляют функции дефектного белка и исследуют механизмы, посредством которых он приводит к развитию заболевания. Во многих случаях вторая задача оказывается более сложной, чем нахождение гена заболевания.

37. Что такое тринуклеотидные, или триплетные, повторы? Как они связаны С неврологическими заболеваниями?

Во многие гены в норме встроены короткие блоки повторяющихся три ну к-леотилных последовательностей. Недав­но обнаружено, что расширение («экспансия») участков, состоящих из тринуклеотндных (триплетных) повторов, сверх нормального размера лежит в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний. К числу этих заболеваний относятся:

• синдром ломкой Х-хромосомы
• миотоническая дистрофия (ген протеинкиназы, связанной с миотоничеекой дистрофией)
• болезнь Гентингтона (ген гентингтина)
• х-сцепленная бульбоспинальная амиотрофия (ген аидрогеновых рецепторов)
• дентаторубро-паллидолюисова атрофия
• спиноцеребеллярные атаксии: СЦА-1 (ген атаксина-1), СЦА-6 (ген CACN-L1A4, кодирующий потенциал-зависимые кальциевые каналы P/Q-типа)
• атаксия Фридрейха (ген фратаксина)

При большинстве этих заболеваний более высокое число повторов связано с более ранним началом и более тяжелым течением заболевания. Длина участка, со­стоящего из повторов, нестабильна и часто увеличивается в последующих поколе­ниях, что лежит в основе клинического феномена антиципации (снижение возраста начала и увеличение тяжести заболевания от поколения к поколению).

Назад в раздел

32.   Назовите фундаментальный принцип молекулярной биологии.

Фундаментальный принцип молекулярной биологии гласит, что поток генетической информации в клетке направляется от ДНК к РНК и далее к белку. Синтез РНК по матрице ДНК называется транскрипцией, тогда как синтез белка по матрице РНК—трансляцией. Важным исключением из основного принципа является репликация некоторых РНК-вирусов (ретровирусов), у которых ДНК синтезируется на основе РНК при помощи фермента обратной транскриптазы.

33.   В чем различие между геном, аллелью, полиморфизмом и мутацией?

Гея—это последовательность нуклеиновых кислот, несущая информацию об определенном полипептиде. Аллели—любые альтернативные формы (варианты по­следовательности) гена или генетического локуса. Любой локус, в котором могут присутствовать различные аллели, являющиеся стабильными генетическими вари­антами в популяции, называется полиморфным. Генетические варианты, не вызыва­ющие заболевания, обозначаются как доброкачественный полиморфизм. Мутация— любое изменение последовательности ДНК, которое может вызывать определенный фенотипический эффект или быть скрытым. Очевидно, что аллели, включая те из них, которые в настоящее время рассматриваются в рамках доброкачественного по­лиморфизма, возникли в результате мутаций, имевших место в прошлом.

34.   Перечислите варианты изменения генома, которые могут приводить к развитию заболевания.

1. Одиночная замена пары оснований—может приводить к замене одной ами­нокислоты или останавливать считывание ДНК.
2. Вставка или делеция одной или нескольких пар оснований — меняет рамку считывания (сдвиг рамки).
3. Повторение последовательностей пар оснований (например, мутации с триплетными повторами).
4. Удвоение (дупликация) гена или хромосомы (например, удвоение гена РМР22 при болезни Шарко-Мари-Тута 1А типа).

35.  Хромосомная делеция или транслокация.

1. Импринтинг—отклонение от менделевского наследования, связанное с не­одинаковой активностью отцовской и материнской копий гена.
2. Нарушение функции регуляторного белка (например, в результате измене­ния промотерной области), который контролирует экспрессию одного или несколь­ких следующих далее генов.
3. Изменение гена, оказывающего общее влияние на транскрипцию ДНК может вызывать нарушение регуляции большого количества удаленных генов.

Назад в раздел