Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...


Считается, что адсорбция олигосахаридов Lewis на клетках пассивная [115], однако механизм, по-видимому, не столь прост. Транспортная функция эритро­цитов изучена мало, хотя очевидно, что перенос многих биологически актив­ных веществ - гормонов, ферментов, вирусов - это сложный микрофизиологи­ческий процесс, в котором немаловажная роль принадлежит серологически вы­являемым структурам эритроцитов, в том числе Lewis.

Антигены Lea и Lex принимают участие в клеточной дифференцировке и опухолевой трансформации [75, 98] и рассматриваются как фактор, способ­ствующий гематогенному метастазированию опухолевых клеток [97, 153, 222, 241]. Наряду с другими онкоэмбриональными антигенами антиген Lex, по мнению некоторых исследователей, может служить маркером прогрессирую­щей малигнизации [75, 83, 96, 99].

Lex хорошо выражен в эмбриональных тканях [83, 212] - отсюда его обо­значение SSE-1 (Stage Specific Embryotic Antigen-1). Он максимально экспрес-сирован на стадии морулы у мышей и, как полагают [212], играет определен­ную роль в преимплантации эмбриона.

Fukushi и соавт. [78], исследуя человеческие эмбрионы в разные сроки разви­тия, установили, что Lex появляется через 40 дней с момента оплодотворения, достигает максимума к 50-70 дням, далее его экспрессия уменьшается.

У взрослых Lex присутствует на нейтрофилах, эпителии проксимальных ка­нальцев почек [49, 76, 78] и желудочно-кишечного тракта [200].

Lea, Lex и их производные (Leb и Ley), обработанные сиалидазой, накаплива­ются в опухолевых клетках, которые в процессе малигнизации утрачивают нор­мальную дифференцировку [46, 79, 112, 200] и возвращаются к экспрессии ан­тигена Lex, свойственного эмбриональным тканям.

Как показали серии исследований [34, 38, 131, 231], антигены Lex и Lea, об­работанные сиалидазой и сульфатазой, являются лигандами адгезивных моле­кул, обеспечивающих хоминг лимфоцитов при остром воспалении.

Адгезия, так же как и трансэндотелиальная миграция лимфоцитов, обуслов­лена адгезивными молекулами, экспрессированными на поверхности эндотели-альных клеток [30,147,152].

Антигены Lex, Ley (в меньшей степени Lea, Leb и Led) обнаружены в грамо-трицательныех бактериях Helicobacter pylori [24, 25, 159, 174], вызывающих хронический гастрит [237], язву желудка и двенадцатиперстной кишки [85], лимфому [190] и аденокарциному желудка [181,182, 189].

По мнению Appelmelk и соавт. [20], патогенез Helicobacter-шщуцщюванноп) га­стрита включает аутоиммунный компонент и сводится к следующему. Антигенная мимикрия по Lex позволяет Helicobacter pylori, оставаясь незамеченными, нарабаты­вать большое количество антигена Lex, к которому в итоге вырабатываются нейтрали­зующие его антитела airra-Lex. Последние, будучи перекрестно реагирующими, взаи­модействуют не только с Helicobacter, но и с эпителием желудка, провоцируя гастрит.

Teneberg и соавт. [226] и другие авторы [167,168] полагают, что Helicobacter pylori содержат нейтрофилактивные протеины, способствующие накоплению нейтрофилов в слизистой оболочке желудка.

Щ Другие исследователи [37, 73, 113] связывают роль Helicobacter в этиологии гастрита с непосредственным их прилипанием к слизистой оболочке желудка с помощью адгезивных Ьеь-молекул, что приводит к локальному воспалению.

Молекулярная мимикрия, по мнению ряда авторов [64, 133, 215], лежит в основе заражения человека кровяным гельминтом Schistosoma mansoni, который синтезирует гликоконъюгаты, несущие антиген Lex. Анти-Ьех-антитела, выраба­тывающиеся у инвазированных людей, предотвращают повторное заражение [50, 65]. Однако эти антитела способны вызывать комплементзависимый цитолиз гра-нулоцитов, что приводит к нейтропении, наблюдаемой при шистозоматозе [209].

Слабый (Ье™)-фенотип

Слабая выраженность антигенов Lewis обусловлена аминокислотными замена­ми в генах, контролирующих продукцию фукозилтрансфераз [71,134,172,180].

Koda и соавт. [134] нашли у японцев Le(a-b-) 2 мутации в гене FUT3 (Leu 20 —> Arg, Gly 170 —> Ser). Опыты с клонированием гена Le в COS-клетках пока­зали, что замена Gly 170 —> Ser приводит к продукции неактивного фермента, тог­да как при замене Leu 20 щ Arg вырабатывалась активная фукозилтрансфераза, о чем свидетельствовало появление антигена Leb на поверхности COS-клеток.

Mollicone и соавт. [172] также выявили мутацию Leu 20 щ Arg у индоне­зийцев Le(a-b-), которые содержали антигены Lewis в слюне. Такие же замены описаны у японцев [180] и шведов [71]. Замена аргинина на лицин приводила к экспрессии слабовыраженного антигена Lewis.

Nishihara и соавт. [179] и Mollicone и соавт. [172] описали мутацию Не 356 —» Lys. Гетерозигота по этой мутации, 18 из 19 индонезийцев Le(a-b-), не содер­жали антигенов Lewis ни на эритроцитах, ни в слюне.

Cooling и Gu [59] исследовали с помощью ПЦР 15 афроамериканцев, имев­ших фенотип Lenull, Отмечены варианты мутаций в FUT3, которые приводили к продукции неактивного фермента и в результате формировали нулевой фено­тип. Одну из мутаций (G —> А) в нуклеотиде 13 обнаружили у 50 % обследован­ных (рис. 9.3), она приводила к замене Gly 5 —£ Ser. У других обследованных обнаружили мутации G —► Т в нуклеотиде 1022, G Щ А в нуклеотиде 484, G ->

Мутации в гене FUT3 у лиц с фенотипом Lewisnuir Двенадцать нуклеотидных замен, приводящих к продукции неактивной фукозилтрансферазы, по Cooling, Gu [59].

А в нуклеотиде 667. Они приводили к замене Cys 341 Щ Phe, Не 356 Ш Lys, ко­торые также сочетались с низкой активностью фукозилтрансферазы.

Две мутации, Trp 68 —► Arg и Thr 105 —> Met, найдены Elmgren и соавт. [71]. Для того чтобы определить их влияние на активность фукозилтрансфера­зы, Elmgren и соавт. [70] сконструировали 2 химеричных протеина: FUT3 с Trp 68 —> Arg и FUT3 с Thr 105 —> Met. При первой замене продуцировался фермент с низкой активностью, тогда как при второй замене активность фермента соот­ветствовала норме. Авторы пришли к выводу, что гомозиготность по Trp 68 —* Arg дает фенотип Le(a-b-).

Orntoft и соавт. [187] описали мутацию (С 445 А) у человека Le(a-b-), боль­ного раком. Эта мутация приводила к продукции метионина в позиции 146, од­нако такая же мутация обнаруживалась и у здоровых лиц.

Mollicone и соавт. [171] установили, что примерно 9 % жителей острова Ява не имеют <х(1,3)-фукозилтрансферазы (FUT6), обычно присутствующей в плаз­ме человека, однако содержат антигены Lewis.

При клонировании гена FUT5 от лиц с дефицитом а(1,3)-фукозилтрансферазы найдены 3 точки мутаций: Arg 173 Щ Cys, Pro 187 Ш Leu, Thr 388 —► Met, кото­рые, однако, не сказывались на активности фермента.

При клонировании гена FUT6 выявлены замены Pro 124 —► Ser, Glu 247 —> Lys, Туг 315 —► стоп-кодон. Две последние замены приводили к продукции не­активного фермента. Замены Glu 247 т Lys и Tur 315—» стоп-кодон в FUT6, ко­торые сочетались с дефицитом а(1,3)-фукозилтрансферазы, обнаружены среди полинезийцев и шведов (Larson и соавт. цит. по [115]). Таким образом, ген FUT6 отвечает за активность <х(1,3)-фукозилтрансферазы в плазме у людей и как дру­гие гены FUT полиморфен.

Ингибиция Lewis-антител

Lewis-антитела нейтрализуют с целью идентификации антител другой специфичности, присутствующих в сыворотке. Для этого используют об­разцы слюны, тестированные на наличие субстанций Lea, Leb и АВН, а так­же вытяжки из гуммиарабика или синтетические антигены Lewis (Spitalnik и соавт., цит. по [115]). Цельная слюна нередко вызывает гемолиз эритроци­тов, поэтому ее предварительно разводят раствором натрия хлорида и кипя­тят, чтобы устранить присутствующую в ней слизь. Методика подробно опи­сана П.Н. Косяковым [6] и Judd [125].

Mollison и соавт. [173] описали случай, когда пациенту Le(a-b-), имеюще­му антитела анти-Le3 + Leb, гемолизирующие эритроциты в тестах in vitro, с це­лью нейтрализации антител ввели парентерально очищенный концентрат Le3 и Leb. Антитела пациента были нейтрализованы in vivo, после чего ему было пе­релито несколько доз крови Le(a-b+) без каких-либо реакций. Через несколько дней антитела анти-Le3 и aHra-Leb снова появлялись в плазме пациента, теперь уже в более сильной форме, чем до нейтрализации. Прямая проба Кумбса стала положительной, поскольку перелитые ранее эритроциты были Le(a-b+) и сен­сибилизировались антителами in vivo, однако гемолиза не наблюдалось. Вскоре циркулирующие эритроциты приобрели фенотип реципиента Le(a-b-) и пря­мая проба Кумбса стала отрицательной.

Нейтрализация антител in vivo была применена также Andorka и соавт., Pelosi и соавт. (цит. по Issitt, Anstee [115]), но широкого распространения не по­лучила: в значительной степени в связи с тем, что в этих модельных экспери­ментах даже сильные антитела, деструктирующие эритроциты in vitro, не про­являли реактогенных свойств in vivo.

Хромосомная локализация

По данным Mollicone и соавт. [172], Nishihara и соавт. [179], Kukowska-Latallo и соавт. [137], Ball и соавт. [28], Koda и соавт. [134], Lamm и соавт. [138], генный локус Lele (FUT3) расположен на коротком плече хромосомы 19 в позиции 19р13.3.

На этой хромосоме располагаются гены, кодирующие другие фукозилтранс-феразы: FUT1, FUT2, FUT5 и FUT6. Некоторые из них могут влиять на продук­цию антигенов Lewis, придавая им специфические особенности. FUT6 и FUT2 участвуют в синтезе тканевого антигена Ley.

Ген к является молчащим аллелем гена Le. При генотипе lele Le-генспецифическая фукозилтрансфераза не вырабатывается.

На длинном плече хромосомы 19 располагаются также гены LW, Lutheran, Eh и Sese, ген пептидазы D {Pep D) и ген третьего компонента комплемента - С,.

Kukowska-Latallo и соавт. [137] клонировали ген Le в COS-клетках и полу­чили рекомбинантные фукозилтрансферазы <х(1—»3) и а(1—>4), способные син­тезировать антигены Lea, Leb и X (SSEA-1). Клонированные трансферазы явля­лись продуктом именно Ze-гена и были однотипны с Lewis-трансферазой, полу­ченной из человеческого молока [151,195].

Suh и соавт. [220] описали несколько мутаций в генах FUT2 и FUT3, при ко­торых антигены Lewis не вырабатывались, f'

Большинство антител Lewis не способно разрушать эритроциты, содержа­щие соответствующие антигены, in vivo [111]. Холодовые антитела анти-Le IgM, температурный оптимум которых ниже комнатной температуры 20-22 °С, не активны при температуре тела человека. Неполные антитела анти-Le IgG, хотя и являются тепловыми, однако не вызывают посттрансфузионных ослож­нений как истинные антиэритроцитарные антитела.

Выделяют четыре причины, по которым Lewis-несовместимость не проявля­ет себя клинически [115].

Во-первых, большинство антител, особенно анти-Le15, имеет низкую актив­ность. Многие из них не реагируют с нативными эритроцитами и определяются только с помощью стандартных эритроцитов, обработанных протеолитически-ми ферментами (фицин, папайи, бромелин). Такие ферментзависимые антитела в реакциях несовместимости in vivo не участвуют.

Во-вторых, антигены Lewis, присутствующие в донорской плазме (если пе­реливают цельную кровь) и в том небольшом количестве плазмы, которое име­ется в эритроцитарном концентрате, нейтрализуют антитела Lewis реципиента. Взаимодействие антител с растворенными в плазме субстанциями происходит быстрее, чем с субстанциями, фиксированными на мембране эритроцитов, и де­струкция эритроцитов не успевает развиться.

В-третьих, перелитые эритроциты утрачивают свои антигены Lewis в плазме реципиента. Например: эритроциты Le(a-b+), перелитые реципиенту Le(a-b-), имеющему антитела анти-Le15, становятся Le(a-b-), а олигосахариды Leb, смы­тые с эритроцитов, нейтрализуются присутствующими антителами анти-Le15.

В-четвертых, если антитела имеют специфичность aHTH-LebH, они спо­собны реагировать только с эритроцитами OLe(a-b+), но не эритроцитами ALe(a-b+). Таким образом, для реципиентов группы А(П), содержащих антите­ла aHTH-LebH, любые эритроциты А(П) будут совместимыми.

Совместимость донора и реципиента по групповым антигенам, растворен­ным в плазме крови, в трансфузиологии не учитывают.

Иммуносерологам и трансфузиологам известно, что универсальную плазму группы AB(IV), содержащую группоспецифические субстанции АВО, перели­вают в большом количестве (2-2,5 л и более) реципиентам А(И) и В(Ш), име­ющим естественные антитела против этих антигенов. Однако при этом каких-либо осложнений не наблюдают.

Антигены системы Gm при переливании плазмы также не учитывают, хотя некоторые реципиенты (по нашим подсчетам, около 5 %) содержат антите­ла против иммуноглобулинов переливаемой плазмы. Однако и в этих случаях трансфузии не сопровождаются реакциями.

По-видимому, взаимодействие растворимых антигенов с антителами не приводит к посттрансфузионным реакциям, но когда мишенью становятся нерастворимые антигены, фиксированные на эритроцитах, последние разру­шаются, что проявляется клинически в виде тяжелого посттрансфузионного осложнения.

Антигены Lewis, являясь по своей природе водорастворимыми, в основной своей массе находятся в плазме и реагируют с соответствующими антителами в жидкофазной системе. Эритроциты, содержащие антигены Lewis в значитель­но меньшем количестве, чем плазма, остаются интактными. Это, на наш взгляд, пятая причина того, почему несовместимость донора и реципиента по системе Lewis не вызывает посттрансфузионных реакций.

В экспериментах по приживлению эритроцитов, меченных Cr51, in vivo уста­новлено, что время циркуляции эритроцитов Le(a~b+) у реципиентов, имею­щих анти-Ееь-антитела, такое же, как у реципиентов без антител. Немедленных или отсроченных трансфузионных реакций не наблюдали. Уровень гемоглобина после переливания Ееь-несовместимых эритроцитов повышался как при совме­стимой трансфузии и оставался одинаковым в течение нескольких недель.

При огромном объеме трансфузиологической помощи в современной ме­дицинской практике лрансфузионные реакции, вызванные антителами анти-Le3, все-таки регистрируют (М.А. Умнова и др. [12], Krieger, Simmons [136], Brendemoen, Aas [43] и др. [160,164,191]).

Jesse, Sheek [119] описали острую гемолитическую реакцию средней тя­жести у 21-летней африканки, которой в связи с осложненным спонтанным выкидышем 4 раза перелили кровь. Перекрестные пробы на индивидуальную совместимость (тест с центрифугированием и непрямая реакция Кумбса) пе­ред каждой трансфузией были отрицательными. После 4-го переливания у женщины появились боли в пояснице, озноб, температура, гематурия. Кроме анти-Ееь-антител, в сыворотке женщины других антиэритроцитарных антител не обнаружено. Гемолитическая реакция была кратковременной, осложнение через 2 дня было купировано. Авторы полагали, что картина посттрансфузи­онного осложнения была вызвана анти-Ееь-антителами. Другие случаи гемо­литических посттрансфузионных реакций, обусловленных антителами анти-Leb, не описаны.

Aubuchon и соавт. [26], van Loghem и соавт. (цит. по [6]) привели случаи посттрансфузионных реакций, обусловленных антителами анти-Leх. Для та­ких реципиентов практически все доноры несовместимы. Однако даже в этих случаях, как отмечают Waheed и соавт. [233], посттрансфузионные реакции крайне редки.

В акушерской практике зарегистрированы единичные случаи гемолитиче­ской болезни новорожденных, связанные с Lewis, которые, однако, вызывали сомнение относительно их обусловленности именно этим фактором. Mollison и

соавт. [173], анализируя эти работы, не нашли достаточного клинического и ге­матологического подтверждения.

Как показали Spitalnik и соавт. [213], в 12 случаях из отобранных ими 13 пар мать - плод в крови матери присутствовали одновременно IgM и IgG анти-Ьеа-антитела, в пуповинной крови новорожденных имелись антитела анти-Le8 IgG, регистрируемые только высокочувствительным ферментсвя-зывающим имммуносорбентным методом. Гемолитических реакций у ново­рожденных не бвло. Полученные данные позволили авторам заключить, что антитела анти-Le3 IgM через плаценту не проходят, а антитела анти-Leа IgG легко проникают через плаценту, однако не вызывают разрушения эритро­цитов плода, поскольку антигены Lewis у плодов и новорожденных отсут­ствуют.

AHTH-AjLe5 и анти-ВЬеь

В 1968 г. Seaman и соавт. [206] при выполнении пробы на индивидуальную совместимость эритроцитов донора с сывороткой больного Siedler нашли ан­титела анти-А^е13. Сыворотка реагировала с эритроцитами, содержащими оба антигена - Ах и Leb, но не реагировала с эритроцитами OLe(b+) и AjLe(b-), содержащими эти антигены порознь. Вскоре 2 такие же сыворотки были най­дены Grookston и соавт. [61] и Gundolf [94].

Антитела анти-А^еь нейтрализуются слюной всех секреторов А независи­мо от Lewis-групповой принадлежности (Grookston и соавт. [61]).

У лиц с фенотипом A1Leb антиген AjLeb присутствует в слюне.

Наряду с антителами анти-А^е* встречаются антитела aHTH-BLeb, реагиру­ющие с антигеном Leb, когда тот присутствует на эритроцитах вместе с груп­повым антигеном В.

Антитела анти-А^е13 и aHTH-BLeb направлены против олигосахаридов Lebтипа 1, к которым добавлены имммунодоминантные сахара А или В, что и приводит к формированию антигенных детерминант, определяемых указанны­ми антителами.

Для сравнения: антитела aHTH-LebL реагируют только с эритроцитами 0(1), A2Le(b+); а анти-А Leb и aHTH-BLeb - с эритроцитами, несущими Leb и соот­ветствующую А- или В-детерминанту.

Tilley и соавт. [228], Crookston и соавт. [90] установили, что у людей AtLebи BLeb в плазме присутствуют гликосфинголипиды, несущие соответственно антигены AjLeb и BLeb. Такие лица по набору генов относятся к A1, Le, Se и В, Le, Se соответственно. Насколько известно, ни анти-А^еь, ни aHTH-BLeb не дают реакций при переливании компонентов крови (Issitt, Anstee [115]).

Анти-А^е11 и анти-ВЬей

В 1958 г. Andresen [14], обследуя больного раком желудка с фенотипом A2Le(a~b+), нашел антитела, которые реагировали с эритроцитами AjLe(a-b-) секреторов, менее сильно - с эритроцитами АХе(а-Ь-) секреторов. Автор пред­положил, что ген Se в отсутствие гена£е специфически видоизменяет экспрессию антигена А и что обнаруженные им антитела (известные в литературе как Magard-антитела) выявляли антиген A1Led. Последующие исследования (Hirsch и соавт., 1975) подтвердили предположение Andresen. Magard-сыворотка была первой из обнаруженных сывороток со специфичностью анти-А1Ьес1. Эти антитела, как те­перь известно, реагируют с олигосахаридами типа 1А (производными цепей типа 1Н). Анти-А1Ьес1, так же как aHTH-BLed, не дают трансфузионных реакций.

Анти-Ьеа

Следует подчеркнуть, что антитела анти-Ьеа реагируют одинаково активно с эритроцитами Le(a+) независимо от того, к какой группе по системе АВО послед­ние относятся. В противоположность этому антитела анти-Ьеь не столь однотип­ны. Некоторые из них реагируют предпочтительно с эритроцитами Le(b+) груп­пы 0(1) и А2(П), другие - с эритроцитами Le(b+) группы А^П), В(Ш) и A1B(IV).

Miller и соавт. [166] наблюдали, что слюна доноров, имеющих антитела анти-Ьеа, содержит субстанции А, В и Н, но лишена субстанций Lea и Leb.

Некоторые сыворотки антаьЬеа гемолизируют эритроциты Le(a+) в присут­ствии комплемента и могут быть использованы в реакции связывания компле­мента.

Обработка эритроцитов протеолитическими ферментами усиливает реактив­ность сывороток Lewis, в том числа анти-Ьеа.

Преципитины анти-Le3, реагирующие со слюной лиц Le(a+), несекрети-рующих АВН, описаны Ueyama [229, 230], Furuhata и Ueyama [80]. Антитела были найдены в сыворотках кур, интактных и после инъекций слюны несе­креторов 0(1) группы.

Преципитирующие и агглютинирующие сыворотки анти-Ьеа получены от кур [267, 80], кроликов [47, 114, 145] и коз [130, 156, 158] иммунизацией слюной не­секреторов, содержимым овариальных кист несекреторов [27, 47, 114] или эри­троцитами кролика, нагруженными субстанцией Lea сыворотки человека [145 ].

Анти-Ьеь^

Как и анти-Ьеа, большинство встречающихся антител анти-Leb относится к IgM неиммунного происхождения. Они являются комплементсвязывающими и нередко их выявляют как слабые сопутствующие антитела в сыворотках, содержащих сильные антитела анти-Ьеа.

В большинстве случаев антитела анти-Ьеь находят у людей группы Afll) или A1B(IV), реже - у людей 0(1) и В(Ш) (Kissmeyer-Nielsen [132]), что связано с неодинаковым распределением на эритроцитах этих лиц вещества Н. В свою очередь сыворотки анти-Ьеь часто содержат некоторое количество антител анти-Н. В силу структурного сходства антигенов Leb и Н эти антитела реагируют особенно сильно с эритроцитами O(I) и А2(П), а слюна, нейтрализующая антитела анти-Ьеь, также ингибирует антитела анти-Н.

Описаны 2 формы антител анти-Ьеь: LebH и LebL [41, 53, 54, 210].

Анти-Ьеьн

Антитела анти-Ьеьн реагируют с эритроцитами Le(b+) 0(1) и А, но не Le(b+) А,(И) и В(Ш). Антитела анти-Ьеьн нейтрализуются слюной людей Le(a-b+) и, что примечательно, слюной людей Le(a-b-) секреторов АВН. Иными словами, анти-Ьеьн могут быть нейтрализованы слюной, которая содержит субстанцию Н или Leb + Н, отсюда название - анти-Ьеьн.                                                                                                                                                                                                                                     'щ(

Антитела анти-Ьеьн направлены преимущественно к олигосахаридам типа 1 Н, которые присутствуют на эритроцитах 0(1) и А2(П).

На эритроцитах А,(П), В(Ш) и A1B(TV) олигосахаридные цепи типа 1Н за­крыты иммунодоминантными сахарами А или В, поэтому недоступны для анти­тел анти-Ьеьн.

Анти-Ьеьн не агглютинируют эритроциты Le(a-b-) АВН-секреторов, которые несут олигосахариды типа 1 Н, т. е. антигены Led, с которыми анти-Ьеьн не связыва­ются, однако ингибируются слюной Le(a-b-) секреторов, как упоминалось вьппе. P*Bird [32, 33] высказал предположение, что антитела анти-Ьеьн могут быть представлены смесью aHTH-Leb+H15 по аналогии с антителами анти-A+Aj и анти-Н+Нг Kissmeyer-Nielsen (цит. по [197]) нашел 2 сильные сыворот­ки анти-Н у лиц Le(a+b~), которые в подтверждение этой идеи реагировали и с эритроцитами 0(1) Le(a+b-), и с эритроцитами 0(1) Le(a-b-). Wiener и со­авт. [235] также считают, что антитела анти-Hj близки по специфичности к анти-Ьеьн.

Kornstad [135] нашел, что антитела лиц Le(a+b-) имеют больший аффинитет к антигену Н, чем к Leb, а антитела лиц Le(a-b-) - больший аффинитет к Leb, чем к Н. На этом основании им высказано предположение о существовании ши­рокой палитры антител: от чистых анти-Н через промежуточные формы анти-H(Leb) и анти-Ьеь(Н) до чистых анти-Ьеь.

Анти-1Ьеьн

Tegoli и соавт., 1971 [225] нашли в сыворотке человека AjLe(a-b-) антите­ла анти-1Ьеьн, которые реагировали с эритроцитами Le(a-b+) группы 0(1) или А2(П) только в том случае, если эритроциты были I+, что и послужило поводом обозначить их специфичность как анти-1Ьеьн. Второй случай анти-1Ьеьн описа­ли Branch и Powers в 1979 г. (Issitt, Anstee [115 J).

Антитела анти-1Ьеьн нейтрализуются слюной лиц Le(a-b+) группы 0(1) и А, (И) независимо от присутствия у них антигенов Ii (I+, I-i+), но не нейтрали­зуются слюной лиц Le(a+b+)I+ группы 0(1) и О, (Бомбей).

Анти-Ьеьь

Антитела анти-Ьеьь в противоположность анти-Ьеьн реагируют с эритроци­тами Le(b+) независимо от их групповой принадлежности по системе АВО. От анти-Ьеьн они отличаются тем, что нейтрализуются слюной, содержащей суб­станции Leb+H, но не ингибируются слюной, содержащей субстанцию Н без Leb.

Антитела анти-Ьеьь направлены к L-фукозным остаткам олигосахаридных цепей типа 1, которые в процессе синтеза на эритроцитах А^П), В(Ш) и A^IV) не закрываются иммунодоминантными сахарами А и В.

Как указывали Race и Sanger [197], в первые годы исследования системы Lewis данные о частоте антигена Leb одних авторов не соответствовали данным других авторов. Разделение антител анти-Ьеь на LebH и LebL внесло ясность в су­ществующее положение. При типировании эритроцитов группы А^П), В(Ш) и AjB(IV) по антигену Leb следует использовать сыворотки anra-LebL, поскольку сыворотки анти-Ьеьн в этом случае будут давать ложноотрицательные результаты.

Частота анти-Ьеа и анти-Ьеь

Антитела Lewis чаще выявляют методом солевой агглютинации на плоско­сти или в пробирках при комнатной температуре. В методиках, предусматрива­ющих инкубацию ингредиентов реакции при 37 °С, антитела Lewis обнаружи­вают с меньшей частотой, за исключением проб, в которые для усиления реак­ции добавляют полиэтиленгликоль, полибрен или 10% желатин. В этой среде Lewis-антитела IgM и IgG проявляют одинаково высокую активность.

Сильные сыворотки анти-Le3 находят редко, а обычно встречающиеся имеют достаточно высокую частоту.

По данным Salmon и соавт. (цит. по [115]), среди 72 ООО парижан обнаружено 249 лиц, содержащих антитела анти-Le3, 31 - anra-Leb, 49 - airra-Lex. Из 31 сыво­ротки anra-Leb 29 были airoi-LebH, 2 - anra-LebL. Частота антител составила 0,45 %.

Среди 40 ООО обследованных пациентов клиник Дюк Университета Issitt и Anstee [115] выявили 167 человек с антителами анти-Le3 и 39 - с aHTH-Leb. Частота антител составила 0,49 %. Как отмечают авторы, антитела Lewis встре­чаются в 3-4 раза чаще у негров, чем у белых, поскольку среди негроидов лица с фенотипом Le(a-b-), являющиеся основными продуцентами антител, состав­ляют 20-30 %, а среди европеоидов - только 6 %.

Методы исследования антител Lewis также влияют на частоту их обнару­жения. С использованием эритроцитов, обработанных ферментами, антитела Lewis выявляют существенно чаще.

Анти-Ьес

Антитела aHra-Lec находят в сыворотках Le(a-b+) секреторов. Эти анти­тела нейтрализуются слюной Le(a-b-) несекреторов, менее сильно - слюной Le(a-b-) секреторов и Le(a+b-) несекреторов и очень слабо нейтрализуется слюной Le(a-b+) секреторов. Реакции ингибируются также гликопротеинами, выделенными из содержимого овариальных кист Le(a-b-) несекреторов и три­сахаридом фукозиллактозы. Другие сахара не обладают способностью нейтра­лизовать антитела aHTH-Lec.

Антитела anra-Lec найдены Gunson и Latham [95] у людей, однако более сильные реактивы получают иммунизацией животных [7, 86, 109, 114].

Iseki, Masakia и Shibasaki [114] описали антитела, названные ими анти-Ьес,которые были получены путем иммунизации кроликов слюной Le(a-b-) секреторов и адсорбцией иммунных сывороток энзимированными эритроцитами Le(a+b-) и Le(a-b+). Результат исследования 485 японцев сыворотками анти-Le3, анти-Le15 и полученными сыворотками анти-Ьес был следующим (по Race, Sanger [197]): 107 (22,06 %) - Le(a+b-c+), 396 (76,08 %) - Le(a-b+c-), 9 (l,86%)-Le(ab-c+).                                                                                                                                                                                                                                                   

М.И.£5 Потапов [9] получил антитела анти-Le иммунизацией коз слю­ной лиц Le(a-b-) несекреторов. Полученные иммунные сыворотки были ад­сорбированы трипсинизированными эритроцитами Le(a+), Le(d+) и Le(b+). Оставшиеся антитела реагировали с эритроцитами 0(I)Le(a-b-c+), но не 0(1) Le(a-b-c-d+).

Race и Sanger [197] сравнили специфичность козьей сыворотки, получен­ной М.И. Потаповым, и человеческой сыворотки анти-Ьес, найденной Gunson и Latham [95]. Результаты исследования полностью совпали: эритроциты Le(a-b+) несекреторов агглютинировались обеими сыворотками, эритроциты Le(a-b-) секреторов не агглютинировались.

Анти-Ьей

Эти антитела реагируют с эритроцитами Le(a-b-c-) лиц leSe/leSe и lese/leSe. Они направлены против олигосахаридов типа 1 Н, которые, так же как и другие олигосахариды Lewis, адсорбируются на эритроцитах из плазмы [109].

Антитела aHTH-Led получают иммунизацией животных [7, 10, 109] слюной выделителей АВН. Аллогенные антитела aHTH-Led в литературе не описаны.

Анти-Le* (анти-ЬеаЬ)

У лиц Le(a-b-) находят антитела, которые по своей направленности ведут себя как aHTH-Lea + анти-Le15. Они могут быть простой смесью aHTH-Lea и анти-Leb. В этом случае фракция aHTH-Lea легко нейтрализуется добавлением слю­ны донора Le(a+b-), в которой имеется субстанция Lea, но нет субстанции Leb. Адсорбированная таким образом сыворотка содержит только антитела анти-Le15. Слюну лиц Le(a-b+) для дифференциальной нейтрализации не применяют, по­скольку она содержит субстанции Lea и Leb и полностью истощает оба анти­тела. Антитела aHTH-Lea можно удалить также дифференциальной адсорбцией эритроцитами Le(a+b-).

Если антитела анти-Le3 и анти-Le15 представляют собой не смесь, а одно свя­занное антитело анти-Le315, обозначенное анти-Le* [15, 122, 123], сепарацию ан­тител дифференциальной нейтрализацией или адсорбцией провести не удается.

Sturgeon и Arcilla [218] отметили, что антитела анти-Leх реагируют с эритро­цитами Le(a+b~), Le(a-b+) и эритроцитами новорожденных, имеющих, как из­вестно, фенотип Le(a-b-).

Тот факт, что эритроциты детей Le(a-b-) не реагируют с моновалентными воротками I и анти-Ьеь, но реагируют с анти-Ьех, свидетельствует о существовании на эритроцитах детей антигена Le\

Антиген Lex присутствует также у некоторых взрослых.

Таким образом, антитела анти-ЬеаЬ (анти-Ьех) не являются простой смесью антител и выявляют, помимо антигенов Lea и Leb, третий специфический анти­ген системы Lewis - Lex (Leab).

Andresen [16] первоначально полагал, что продукция Lex зависит от допол­нительного гена Lex в системе Lewis, однако более поздние исследования, про­веденные Sturgeon и Arcilla [218], позволили заключить, что продукция антиге­нов Lea, Leb и Lex является результатом действия одного гена Le.

В работах некоторых авторов высказываются сомнения относительно того, что Lex такой же самостоятельный антиген, как Lea и Leb, поскольку по серо­логической характеристике антитела aHTH-Lex представляют собой комбинацию специфичности aHTH-Lea + aHTH-Leb, подобно перекрестно реагирующим анти­телам ар (анти-С) системы АВО.

Реакции антител aHTH-Lex с эритроцитами Le(a-b-) новорожденных были объяснены тем, что многие образцы пуповинной крови реагируют с сильными сыворотками aHTH-Lea в непрямой пробе Кумбса [62]. Иными словами, эритро­циты новорожденных содержат некоторое количество вещества Lea, с которым реагируют антитела amn-Lex.

Антитела aHTH-Lea обычно вырабатываются секретерами субстанций АВН, антитела анти-Le15 - несекреторами. Антитела aHTH-Lex часто, но не всег­да вырабатываются Le(a-b-) секреторами. В этом их сходство с антителами aHTH-Lea.

Одни лица продуцируют антитела aHTH-Lea или aHTH-Leb, другие могут про­дуцировать оба антитела в виде раздельных фракций (aHTH-Lea + анти-Leb) или одной фракции aHTH-Leab (aHTH-Lex).

Arcilla и Sturgeon [21-23] показали, что амниотическая жидкость содержит вы­сокий уровень субстанции Lea, которая проявляет себя серологически как Lex.

Антитела aHTH-Lex нейтрализуются слюной, содержащей Le3, слабее - слю­ной Leb и, что удивительно, слюной лиц Le(a-b-), являющихся несекретора­ми [16, 19]. Ингибиция слюной Leb (т. е. слюной секреторов) более сильная, чем слюной лиц Le(a-b-) несекреторов. Уместно напомнить, что лица Le(a-b-) могут быть секреторами и несекреторами.

То обстоятельство, что антитела aHTri-Lex ингибируются слюной Le(a-b-) несекреторов, подтверждает существование антигена Lex как самостоятельной единицы.

Химическая структура антигена Lex, как полагают Schenkel-Brunner и соавт. [203, 205] и другие авторы [48,106, 185, 240], близка детерминантам, определя­емым с помощью антител анти-Le3 и aHra-Leb.

Для сравнения: перекрестно реагирующий антиген С в системе АВО (по Винеру) присутствует на эритроцитах А и В. Антитела анти-С представляют собой несепарируемый агглютинин ар (анти-А,В), присутствующий в сыворотках лиц 0(1) наряду с сепарируемыми аир.

В системе резус описаны антитела анти-DC, реагирующие с антигенами D, С и антигеном G, который, как правило, сопровождает D и С, но иногда встреча­ется на DC-отрицательных эритроцитах (фенотип cdeG).

Таким же перекрестно реагирующим антигеном, по-видимому, является ан­тиген Lex в системе Lewis.

Антитела affra-Lex (как aHTH-Lea и aHTH-Leb) обычно имеют не аллоиммун-ное происхождение, обладают способностью связывать комплемент и могут проявлять гемолитические свойства in vitro.

Антитела Lewis (aHTH-Lea, aHTH-Leb, анти-Le* и другие) встречаются, как пра­вило, у людей с фенотипом Le(a-b-) [92, 166] и редко имеют трансфузионное происхождение. Их появление может совпасть с переливанием компонентов кро­ви, но обусловлено другими причинами.

Антитела анти^еа-специфичности встречаются чаще других (Jordal [122, 123], Kissmeyer-Nielsen [132]).

Мы наблюдали 2 случая антител Lewis у молодых мужчин [5]. Оба доно­ра военнослужащие, 20 и 22 лет. У одного из них, A(II) CcDEe kk Le(a-b-), в сыворотке при определении группы крови перекрестным методом вы­явлены холодовые агглютинины с титром 1 : 128, реагирующие на пло­скости. Обнаруженные антитела агглютинировали эритроциты Le(a+b~), не реагировали с собственными эритроцитами и эритроцитами доноров Le(a-b+) и были идентифицированы как анти-Ьеа.

От 2 донаций крови получили 350 мл сыворотки, которая в разведении не менее чем в 2-3 раза продолжительное время служила как высокоактивный те­стовой реактив анти-Ьеа. Интересная деталь: в порции сыворотки от третьей до-нации (через год после первой) антитела анти-Ьеа отсутствовали.

Issitt и Anstee [115] (см. выше) привел случай неожиданного исчезновения антител анти-Ьеа у женщины вскоре после родов.

Другой донор, AB(IV) CcDee kk Le(a-b-), содержал антитела, которые реа­гировали с 7 образцами эритроцитов Le(a+b-), 30 образцами Le(a-b+), но не реагировали с собственными эритроцитами и эритроцитами донора Le(a-b-) и по своей специфичности относились к анти-ЬеаЬ(Ьех). Особенностью этих ан­тител являлось то, что они агглютинировали эритроциты, обработанные проте-олитическими ферментами (проназой С), но не реагировали с нативными эри­троцитами, подобно сыворотке первого донора.

Оба донора не имели в анамнезе инъекций или трансфузий каких-либо ком­понентов крови.

Антитела Lewis описаны в литературе в основном как «naturally occurring)) -спонтанные, естественно встречающиеся. Относительно их природы нет едино­го мнения. Некоторые авторы полагают, что они вырабатываются в результате контакта с Lewis-олигосахаридами, распространенными в окружающей среде.

По нашему мнению, Lewis-антитела имеют такое же естественное происхо­ждение, как изогемагглютинины АВО. Они компенсируют отсутствие Lewis-олигосахаридов в организме людей Le(a-b-) так же, как изогемагглютининь1 а и Р компенсируют отсутствие полисахаридов А и В у лиц О, А и В. Однако Lewis-антитела в отличие от групповых изогемагтлютининов имеются не у всех людей.

Следует подчеркнуть, что естественные Lewis-антитела встречаются у европе­оидов с весьма высокой частотой - 0,49 % (Issitt, Anstee [115]). У людей Le(a-b-) частота Lewis-антител, по нашим расчетам, составляет 5,8 %, что не может иметь характер случайного явления. Среди негроидов, у которых частота лиц Le(a-b-) достигает 20-22 %, Lewis-антитела встречаются в 3-4 раза чаще. На наш взгляд, это подтверждает суждение о том, что система Lewis построена по такому же принципу, как АВО: есть антигены - нет антител, нет антигенов - есть антитела.

Находят антитела и иммунного происхождения, в том числе появившиеся в результате трансфузий и беременностей.

Не исключено, что большинство Lewis-антител не определяются существую­щими методами и их реальная частота значительно выше выявляемой. Система Lewis, как неоднократно подчеркивалось, отличается своеобразием.

Обычно антитела анти-Le3 находят при проведении пробы на индивидуаль­ную совместимость перед переливанием эритроцитов или при определении группы крови перекрестным методом. По данным Mollison, Engelfriet, Contreras [173], анти^еа-антитела - полные холодовые агглютинины IgM, хорошо реагируют на плоскости при комнатной температуре. Встречаются также непол­ные тепловые IgG анти-Ьеа-антитела [173].

Holburn [ПО] отметил, что антитела анти-Le3, содержащиеся в сыворотке, нередко представлены комбинацией иммуноглобулинов IgM и IgG одинаковой специфичности. Комбинированные антитела проявляют более высокую актив­ность по сравнению с антителами, встречающимися по отдельности.

Антитела анти-Le3 IgM имеют более высокую скорость связывания с антиге­ном и сильнее активируют комплемент, чем IgG. Сводные данные о свойствах Lewis-антител приведены в табл. 9.8.

Таблица 9.8

Характеристика Lewis-антител

Показатели

Реакция антител

Lea

LebH

LebL

Lex

Lec

Led

AjLeb

Реакция

в солевой среде

+

+

+

|

1

±

+

с антиглобулином

+

+

+

 

+

±

+

с ферментами

+

+

+

+

+

+

+

Класс иммуноглобулинов

М, +G

М

М

M,+G

G?

G?

| . М

Связывание комплемента

+

|

+

 

 

 

+

Гемолиз in vitro

+

1

 

 

 

+

Посттрансфузионные реакции

Редко

Нет

Нет

Редко

Нет

Нет

Нет

Гемолитическая болезнь новорож­денных

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Нет

Частота реагирования, % **

22

***

72

94

1

6

****

* с эритроцитами Le(a+) гемолиз более выражен, чем с эритроцитами Le(a-); ** среди европеоидов; *** сыворотки анти-Leьн реагируют только с эритроцитами Le(b+) груп­пы O(I) и А2 (II); **** сыворотки анти-А^еь реагируют только с эритроцитами Le(b+) группы А(П).

Как упоминалось выше, почти все антитела анти-Le3 вырабатываются у лю­дей Le(a-b-). Лица Le(a-b+) секретируют оба вещества (Le3 и Leb), поэтому их сенсибилизации к антигену Le3 не происходит. Однако, как показали Judd и соавт. [126], Cowles и соавт. [60], Issitt, Anstee [115], в редких случаях у лиц Le(a-b+) антитела анти-Le3 могут присутствовать.

В одном из случаев (Judd и соавт. [126]) антитела анти-Le3 были обнару­жены у больного карциномой пищевода и, хотя его слюна содержала субстан­ции Н, Le3 и Leb, количество антигена Leb на его эритроцитах было в 2 раза меньше, чем на эритроцитах Le(a-b+) здорового человека. Авторы полагают, что онкогенный статус пациента настолько блокировал синтез антигенов Lewis, что организм больного стал распознавать антиген Le3 как чужеродный. Авторы высказали предположение, что антителообразование в рассматриваемом случае могло иметь также аутоиммунную природу, поскольку эти антитела, хотя и не реагировали с эритроцитами пациента, но полностью ингибировались его слю­ной. В связи с тем, что они были инертны по отношению к собственным эри­троцитам, сокращения продолжительности жизни эритроцитов in vivo не на­блюдали. Антитела имели доброкачественный неаутоагрессивный характер.

Miller и соавт. [166] полагают, что на способность лиц Le(a-b-) продуциро­вать анти-Ьеа-антитела влияет их секреторный статус. По наблюдениям этих ав­торов, антитела анти-Ьеа вырабатывались лицами Le(a-b-) выделителями АВН, т. е. имеющими комбинацию генов le и Se. Issitt и Anstee [115] усматривают в этом противоречие. Согласно существующим представлениям при генотипе lese/leSe L-фукоза соединена с терминальным участком олигосахаридной цепи типа 1. Не ясно, почему лица Le(a-b-) выделители (генетически lese/leSe), имеющие L-фукозу на терминальном участке, вырабатывают антитела, распознающие L-фукозу, прикрепленную к рядом расположенному субтерминальному участку.

Группа крови АВО сильнее влияет на продукцию aHTH-Lea. Park и соавт. [188], Kissmeyer-Nielsen [132] установили, что среди носителей антител aHTH-Lea чаще встречаются лица А(П), В(Ш) и AB(IV), реже 0(1) по сравнению с частотой этих групп крови в рандомизированной выборке. Так, среди продуцентов aHTH-Lea все­го лишь 11 % лиц 0(1) группы, а при нормальном распределении у европеоидов частота этой группы около 33 %. Это объясняется тем, что люди 0(1) продуциру­ют большое количество субстанции Н, структурно близкой субстанциям Lewis.

Антитела системы Lewis, как уже упоминалось, вырабатываются лицами Le(a-b-), которые не секретируют субстанции АВН (lese/lese). Лица Le(a-b-), секретирующие вещества АВН, то есть генетически leSe/leSe или, как мини­мум, lese/leSe, синтезируют олигосахариды типа 1 Н. Напомним, что олигоса­хариды типа 1 Н представляют собой не что иное как антиген Led, близкий по структуре к Leb. Естественно, что при столь близком антигенном родстве Led и Leb лица Le(a-b-d+) не распознают антиген Leb как чужеродный и не продуци­руют соответствующие анти-Leь-антитела (см. рис. 9.1,9.2).

Лица Le(a+b-) способны продуцировать антитела aHTH-Leb, поскольку они генетически Lese/Lese или lese/Lese и не синтезируют вещество Leb. Однако в действительности антитела анти-Le15 у лиц Le(a+b-) встречаются крайне ред­ко [41, 82,135], в основном эти антитела присущи лицам Le(a-b-) невыделите­лям, генетически lese/lese.

Сыворотки aHTH-Leb часто содержат некоторое количество антител анти-Н и имеют свойства, общие с анти-Н: реагируют особенно сильно с эритроцитами О и А2, а слюна, нейтрализующая aHTH-Leb, ингибирует анти-Н.

Многообразие перекрестных реакций, свойственное антителам Lewis, Н, АВО, их способность связываться с группоспецифическими субстанциями слюны подчеркивают не только большое структурное сходство антигенов этих систем, но и большое их разнообразие.

Большое количество моноклональных антител, полученных с целью сероло­гической диагностики опухолевых клеток различных типов, проявляет специ­фичность анти-Lewis [13,45, 77, 79, 84,116,127,143,212,216].

Антитела, похожие по серологическим свойствам на анти-Ьеа, присутствуют в некоторых лекарственных травах. Лекгин из семян Griffonia Simplicifolia проявляет специфичность анти-Ьеа [208], а также реагирует с антигеном X и Y(Ley) [128,214].

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры