Производные сульфанилмочевины
Историческая справка
Во время Второй мировой войны французские и немецкие врачи, пытавшиеся применять при лихорадке разные модификации сульфаниламидов, обнаружили, что у некоторых больных, особенно истощенных, при приеме этих препаратов развивались судороги и кома, в том числе со смертельным исходом. Быстрый эффект от в/в введения раствора глюкозы натолкнул врачей на мысль о сахаропонижающем действии сульфаниламидов. Первое производное сульфанилмочевины для лечения сахарного диабета — карбутамид — было создано и применено в клинической практике в 1955 г. в Германии. На следующий год в США разрешили применение толбутамида, в 1957 г. — хлорпроп амида, а в 1960-х гт. в США появились еще два препарата — ацетогексамид и толазамид. Эти 4 препарата представляют первое поколение производных сульфанилмочевины. В 1984 г. в США стали доступны 2 препарата второго поколения, уже давно применявшихся в Европе, — глибенкламид и глипи-зид. В 1996 г. ФДА разрешило применять в США еще один препарат второго поколения — глимепирид. У всех производных сульфанилмочевины сахаропонижающим эффектом обладает центральная часть молекулы — арилсульфанилмочевина, а уникальные фармакокинетические свойства каждого препарата определяются радикалами, присоединенными к бензольному кольцу и к атому азота в остатке мочевины. У препаратов второго поколения структура гораздо сложнее, чем у препаратов первого (рис. 4.2).
Фармакологическая характеристика Производные сульфанилмочевины эффективны только в том случае, когда в поджелудочной железе имеется достаточное количество функционально активных р-клеток. После однократного в/в введения производных сульфанилмочевины повышаются концентрации инсулина в воротной вене и периферических венах. Эти данные доказывают, что сахаропонижающий эффект производных сульфанилмочевины обусловлен стимуляцией секреции инсулина. При длительном применении производных сульфанилмочевины уровень инсулина после приема этих препаратов не увеличивается либо увеличивается лишь слегка, но среднесуточный уровень глюкозы в плазме все равно остается сниженным [4—6]. Есть данные о том, что производные сульфанилмочевины усиливают чувствительность р-клеток к глюкозе и другим стимуляторам секреции инсулина [7, 8]. Реакцию р-клеток на стимуляторы секреции у разных больных сахарным диабетом типа 2 трудно сравнивать, поскольку она зависит от среднесуточного уровня глюкозы в плазме. Если у больных, постоянно получающих производные сульфанилмочевины, перед их приемом искусственно повышают уровень глюкозы в плазме, то секреторная реакция р-клеток на эти препараты заметно усиливается [9]. Таким образом, отсутствие прироста концентрации инсулина после приема производных сульфанилмочевины на фоне сниженного среднесуточного уровня глюкозы не противоречит данным о том, что эти препараты стимулируют секрецию инсулина.
Механизм, посредством которого производные сульфанилмочевины усиливают секреторную реакцию р-клеток, за последние годы был выяснен до деталей [7, 8]. Выброс инсулина из р-клетки происходит после деполяризации ее мембраны, которая приводит к открыванию потенциалза-висимых кальциевых каналов и входу Са2+ в клетку. Повышение внутриклеточной концентрации Са2+ запускает высвобождение инсулина. Стимулированная глюкозой секреция инсулина начинается после входа глюкозы в р-клетку и ее метаболизма. При расщеплении глюкозы в р-клетке усиливается синтез АТФ, который закрывает АТФ-зависимые калиевые каналы (рис. 4.3). Это деполяризует клеточную мембрану, и далее события развиваются по уже описанному сценарию. Производные сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина тоже за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов. Оно происходит при связывании этих препаратов со специфическим рецептором, который входит в состав одной из субъединиц канала. Предполагают также, что производные сульфанилмочевины не только стимулируют секрецию инсулина в р-клет-ках, но и повышают чувствительность клеток-мишеней к инсулину [7, 8]. Но даже если такой механизм действия производных сульфанилмочевины и существует, его вклад в общий сахаропонижающий эффект этих препаратов невелик и не имеет практического значения.
Производные сульфанилмочевины быстро всасываются в ЖКТ и уже через час, после приема обнаруживаются в плазме в достаточно высоких концентрациях. Скорость всасывания не зависит от возраста (10] но может снижаться при гипергликемии, как у здоровых людей [11], так и у больных сахарным диабетом [12], предположительно из-за снижения моторики ЖКТ. В плазме производные сульфанилмочевины связываются с белками, преимущественно с альбумином, и в таком виде транспортируются. Концентрации этих препаратов в плазме чрезвычайно изменчивы (например, Т|/2 толбутамида у разных людей различается в десятки раз). Это обусловлено генетическими различиями активности печеночного фермента, катализирующего ключевую реакцию расщепления производных сульфанилмочевины [13]. Таким образом, параметры фар-макокинетики производных сульфанилмочевины у отдельных больных могут существенно отличаться от усредненных параметров, которые упоминаются в литературе.
Глибенкламид метаболизируется в печени. Два его метаболита обладают сильной сахаропонижающей активностью [14]. Метаболиты глибенкламида экскретируются почками и печенью примерно в равных соотношениях. Т|/2 глибенкламида в плазме составляет примерно 10 ч, длительность действия достигает 24 ч. Его принимают 1 или 2 раза в сутки (в зависимости от дозы). Мелкодисперсные формы глибенкламида всасываются в ЖКТ более полно, чем обычные. Повышенная биодоступность мелкодисперсных форм позволяет использовать меньшие дозы. В остальном мелкодисперсные и обычные формы глибенкламида не различаются.
Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Его метаболиты не обладают сахаропонижающей активностью и экскретируются почками; менее 1% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Т1/2 гликлазида длительного действия составляет 12—20 ч (в среднем 16ч), длительность его действия — 24 ч. Препарат принимается 1 раз в сутки.
Глипизид почти полностью инактивиру-ется в печени, а его метаболиты выводятся с мочой. Т)/2 составляет примерно 3—4 ч, длительность действия колеблется между 10 и 24 ч. Обычные препараты глипизида принимают 1 или 2 раза в сутки (в зависимости от дозы), препараты длительного действия — 1 раз в сутки.
Глимепирид превращается в печени в метаболиты, активность которых в 3 раза ниже, чем у исходного вещества. Эти метаболиты, как и метаболиты глибенкламида, экскретируются почками и печенью примерно в равных соотношениях. Т,/2 глиме-пирида составляет 5—9 ч, длительность действия — 24 ч. Препарат принимается 1 раз в сутки.
