Побочные эффекты и противопоказания
Миллионы людей с сахарным диабетом в течение многих лет принимают производные сульфанилмочевины, и большинство переносит их хорошо. Частота побочных эффектов не превышает 5%, а отменять эти препараты приходится лишь у 1—2% больных.
Гипогликемия считается побочный эффектом производных сульфанилмочеви-ны, но, по сути, это лишь очень сильное проявление фармакологического действия этих препаратов. Гипогликемию может вызвать любое производное сульфа-нилмочевины, хотя и с разной вероятностью. Глипизид длительного действия и глимепирид вызывают гипогликемию реже, чем глибенкламид.
Самые частые побочные эффекты производных сульфанилмочевины — это желудочно-кишечные нарушения и кожные реакции. Желудочно-кишечные нарушения зависят от дозы и могут исчезать после ее снижения, а иногда проходят через несколько недель и без изменения дозы. Эти нарушения включают потерю аппетита, изжогу, тошноту и (изредка) рвоту, чувство распирания в животе, метеоризм. Среди кожных реакций чаще всего встречаются аллергические, по типу лекарственной сыпи (проявляется кореподобными или пятнисто-папулезными высыпаниями) или крапивницы. Эти реакции нередко сопровождаются эритемой и зудом.
Производные сульфанилмочевины мо гут имитировать действие некоторых лекарственных средств. Например, хлорпро-памид может вызвать антабусную реакцию. Антабус (дисульфирам) применяют для лечения алкоголизма. При метаболизме этанола образуется ацетальдегид, который быстро превращается в ацетил-КоА. Дисульфирам ингибирует это превращение, и в результате в крови накапливается большое количество ацетальдегида, что вызывает ощущение жара, приливы, головную боль, тошноту, рвоту, потливость и жажду. Иногда случаются и более тяжелые реакции: затрудненное дыхание, боль в груди, артериальная гипотония, ортоста-тический обморок, головокружение, спутанность сознания. Эти проявления длятся от 30 мин до нескольких часов. Хлор-пропамид ингибирует ту же реакцию, что и дисульфирам, но не полностью. Частота антабусной реакции на хлорпропамид точно не известна (по разным данным — от 1 до 33%).
У производных сульфанилмочевины есть и более редкие побочные эффекты (встречается менее чем у 1% больных). К редким кожным реакциям относятся фотодерматоз, сыпь, похожая на красный плоский лишай, полиморфная экссудативная эритема, эксфолиативная эритродермия. Редкие гематологические нарушения — это лейкопения, агранулоцитоз, тромбо-цитопения, гемолитическая и апластиче-ская анемия, панцитопения. На фоне приема производных сульфанилмочевины, особенно хлорпропамида, могут возникнуть внутрипеченочный холестаз и желтуха. Эти гепатотоксические эффекты обычно исчезают после отмены препарата. Описано несколько случаев гепатита, вызванного глибенкламидом [15, 16]. Есть сообщения о лихорадке, об эозинофилии, о прок-токолите, печеночной порфирии и поздней кожной порфирии. Хлорпропамид [17, 18] и (реже) толбутамид могут вызывать синдром гиперсекреции АДГ. Этот синдром развивается не только за счет стимуляции секреции АДГ гипоталамусом, но и за счет усиления подавляющего действия АДГ на экскрецию воды в дистальных почечных канальцах. У пожилых больных синдром гиперсекреции АДГ встречается чаще, чем у молодых, особенно на фоне приема диуретиков. Другие производные сульфанилмочевины не вызывают этого синдрома. Напротив, некоторые из них обладают слабым мочегонным действием (не имеющим клинического значения). Нельзя забывать, что производные сульфанилмочевины должны применяться с осторожностью или вообще не должны применяться у больных с аллергией к сульфаниламидам.
Продолжается спор о роли гиперинсули-немии в развитии сердечно-сосудистых за-| болеваний. Поскольку производные сульфанилмочевины стимулируют секрецию 1 инсулина, они тоже являются предметом обсуждения. Есть данные о том, что инсулин обладает сосудорасширяющим действием и за счет этого снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако другие авторы придерживаются противоположной точки зрения, а именно: гиперин-сулинемия способствует развитию этих заболеваний. Мы не будем обсуждать в этой главе аргументы за и против применения производных сульфанилмочевины с позиций риска сердечно-сосудистых заболеваний. Отметим только, что исследование UKPDS показало, что ни инсулинотерапия, ни терапия производными сульфанилмочевины не повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом типа 2. Напротив, жесткий контроль глюкозы с помощью этих методов лечения даже несколько снижает риск инфаркта миокарда [19].
