Дигидропиридины (ДГП), фенилалкиламины и бензодиазепины имеют довольно различающееся между собой действие. Также различны и показания к их применению, некоторые побочные эффекты и меры предосторожности. Они взаимозаменяемы только в случае спазма коронарной артерии. Для использования в других клинических ситуациях (стенокардия, гипертензия, пожилой возраст) необходима осторожность в их выборе. Только амлодипин и фелодипин обладают доказанной безопасностью для больных с начальными стадиями ЛЖ-недостаточности.
Эффекты
Нифедипин является ДГП антагонистом кальция. Нифедипин и большинство ДГП изначально являются мощными вазодилататорами и эффективны при любой степени гипертензии в любом возрасте. Они обладают незначительным отрицательным инотропным и электрофизиологическим эффектом.
В клинической практике побочные эффекты на синусовый и АВ-узел фактически не выявляются. Отсутствие выраженного электрофизиологического эффекта делает ДГП неэффективными в качестве антиаритмических препаратов. Минимальный отрицательный инотропный эффект может спровоцировать отек легких у больных с нарушенной функцией ЛЖ.
Советы по применению, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия ДГП Противопоказаниями являются:
- Сердечная недостаточность или нарушение функции ЛЖ, фракция выброса (ФВ) < 30%. Пациенты с СН не должны получать нифедипин или любой другой антагонист кальция.
- Выраженный стеноз аорты. При тяжелом стенозе аорты существует постоянное сопротивление выбросу из ЛЖ, и нифедипин, как и прочие артериолярные вазодилататоры, не снижает постнагрузку на ЛЖ. У таких больных небольшой отрицательный инотропный эффект нифедипина и других ДГП может провоцировать развитие отека легких, если конечно-диастолическое давление в ЛЖ уже повышено. Необходимо избегать применения ДГП при наличии фиксированного препятствия к выбросу крови из ЛЖ. Другие вазодилататоры в этой ситуации имеют ограниченное применение, но любой из этих препаратов может быть опасным при наличии динамической обструкции, как в случае стеноза аорты или гипертрофической кардиомиопатии с тяжелыми обструкционными проявлениями.
- Брадикардия. Синдром слабости синусового узла, а также вторая и третья степень АВ-блокады представляют собой относительные противопоказания. Рекомендуется перед применением ДГП выполнить ЭКГ, несмотря на то что исследования указывают, что нифедипин не обладает электрофизиологическими эффектами и не угнетает функции СА- и АВ-узлов в средних дозах 30-60 мг в день /3/. Относительно безопасной является комбинация ДГП с b-блокатоами, тогда как при сочетании b-блокаторов с верапамилом и дил- тиаземом необходима осторожность и тщательный подбор больных, поскольку эти препараты обладают тенденцией к усилению бради- кардии и симптомов СН.
В объединенных исследованиях более 5000 больных отмена нифедипина потребовалась только в 5% случаев /4/. Дальнейшие клинические испытания с 1984 г. по 1999 г. показали, что на побочные эффекты от терапии нифедипином жалуется около 20% больных, и примерно в 10% случаев требуется отмена препарата. Побочные эффекты гораздо реже наблюдаются при использовании пролонгированных форм препарата, таких как Procardia XL, Adalat XL и Adalat LA. Больше не рекомендуется использование нифедипина быстрого действия. Все антагонисты кальция могут вызывать флатуленцию и изжогу, поскольку они приводят к расслаблению нижнего пищеводного сфинктера. В редких случаях при внезапном прекращении приема нифедипина или других антагонистов кальция отмечается появление стенокардии, особенно у пациентов со спазмом коронарной артерии /5/. Рекомендуется медленный уход от препарата при одновременном добавлении нитратов. Такой же синдром отмены отмечается при приеме нисолдипина больными со стабильной стенокардией.
Побочные эффекты нифедипина и верапамила
|
Побочные эффекты |
ДГП (Я) |
Верапамил (%) |
|
Г оловокружение |
3 |
3,6 |
|
Отеки |
8 |
1,7 |
|
5 |
1,8 |
|
|
Гиперемия и жжение |
8 |
2 |
|
0,5 |
2,9 |
|
|
Запор |
1 |
5 |
|
0,5 |
4 |
|
|
Удлинение интервала PR |
|
3,2 |
|
АВ-блокада 2-й степени |
|
0,4 |
|
АВ-блокада 3-й степени |
|
0,8 |
|
Нарушения внутрижелудочкового проведения |
|
1,2 |
|
Брадикардия |
|
и |
|
Необходимость прекращения приема из-за побочных эффектов |
|
4 |
Несмотря на то что нифедипин и большинство ДГП не имеют серьезных побочных эффектов, они немного чаще вызывают малые побочные эффекты, чем верапамил /4/. И наоборот, верапамил реже вызывает малые побочные эффекты, но обладает свойством вызывать более тяжелые побочные эффекты, включая запоры, которые причиняют особенно много неудобств в пожилом возрасте /12/. Во время приема нифедипина и ДГП могут возникать периферические отеки при отсутствии СН. Полагают, что отеки являются результатом роста проницаемости капилляров. Если же у больных развился двусторонний отек нижних конечностей, то необходимо искать симптомы СН. Все антагонисты кальция могут вызывать тяжелую гипотензию.
Лекарственные взаимодействия включают:
- Нифедипин может снижать содержание хинидина в крови, которое может вновь повышаться при отмене нифедипина /13,14/.
- Было отмечено, что при взаимодействии с празозином возможна провокация гипотензии.
- Циметидин и ранитидин вмешиваются в метаболизм препарата в печени.
- Был отмечен рост концентрации фенитоина в крови (см. главу 21).
|
Название препарата: |
Верапамил |
|
Торговые наименования: |
Isoptin SR, Securon SR (UK), Univer, Covera-HS-new |
|
|
1998,Chronovera (C) |
|
Форма выпуска: |
120,180,240 мг; 180,240мг |
|
Доза: |
120-240 мг один раз в день |
У больных с синдромом WPW и АВ-узловой тахикардией может развиться фибрилляция предсердий, поэтому при синдроме WPW назначение верапамила не рекомендуется (см. главу 14). Снижение дозы необходимо у больных с патологией печени и при лечении циметидином.
К побочным эффектам относятся:
- Запоры, особенно в пожилом возрасте.
- Галакторея и незначительные проявления гепатотоксичности возникают относительно редко.
- Также в редких случаях вследствие реакции гиперчувствительности могут возникнуть явления Гепатотоксичности.
- У больного с мышечной дистрофией был зарегистрирован случай остановки дыхания /18/.
Лекарственные взаимодействия включают:
- p-блокаторы. Пероральный прием верапамила в комбинации с b-блокаторами требует осторожности и применяется только в отдельных случаях, поскольку отрицательный инотропный эффект обоих препаратов может провоцировать развитие СН. Верапамил не следует внутривенно струйно вводить больным, получающим b-блокаторы. Предпочтительными являются пероральные формы препарата, которые начинают действовать в течение 2 ч, особенно если нет необходимости в неотложном восстановлении желудочкового ритма. Взаимодействие верапамила и тимолола в виде глазных капель может проявляться тяжелой брадикардией.
- Дигоксин. Никогда не применяйте верапамил у больных, получающих сердечные гликозиды, когда имеется подозрение на дигиталисную интоксикацию. Верапамил может увеличивать концентрацию дигиталиса в крови на 50-70%. Также верапамил снижает почечную и внепочечную элиминацию дигоксина.
- Амиодарон. Взаимодействие между верапамилом и амиодароном проявляется дополнительным угнетением СА- и АВ-узлов. В связи с этим назначения верапамила у больных, принимающих амиодарон, следует избегать.
- Транквилизаторы. При комбинации верапамила с транквилизаторами необходимо опасаться возможного усиления седативного эффекта.
Наблюдалось значительное увеличение уровня смертности при приеме дил- тиазема у больных с застоем в легких и левожелудочковой недостаточностью с ФВ < 40%. Увеличение смертности отмечалось в течение всего периода терапии продолжительностью более 1 года /20/. Застойная СН наблюдалась у 39 (12%) больных, получавших плацебо, и у 61 (21%) больных, получавших дилтиазем. В настоящее время дилтиазем не одобрен FDA (US Food and Drug Administration) для лечения не-Q-инфарктов, за исключением случаев, осложненных стенокардией.
В течение нескольких лет препарат необоснованно назначался больным с не-Q-инфарктами (без зубца Q). При приеме могут наблюдаться головные боли, головокружение, седация, сыпь, отеки и запоры. Обратимая острая печеночная недостаточность со значительным подъемом уровня печеночных ферментов возникает сравнительно редко. Иногда наблюдается обратимое незначительное повышение уровня трансаминаз. Были зарегистрированы случаи миопатии со значительным подъемом активности креатининкиназы, случаи острой мании с психозом /21/ и острой почечной недостаточности /22/, спровоцированные дилтиаземом.
Противопоказаниями являются СН, синдром слабости синусового узла, вторая или третья степень АВ-блокады, гипотензия, беременность и лактация.
Были зарегистрированы случаи лекарственных взаимодействий с амио- дароном, приводящие к отказу синусового узла и гипотензии /23/. Также отмечалось повышение уровня дигоксина примерно на 46%. Как правило, (3-блокаторы и дилтиазем являются относительно безопасной и эффективной комбинацией для лечения стабильной и нестабильной стенокардии. В редких случаях назначение дилтиазема с b-блокатором приводило к снижению частоты пульса, что провоцировало развитие СН. Также наблюдаются взаимодействия с циметидином, циклоспорином и карбамазепином.
Название препарата: Амлодипин
Торговые наименования: Norvasc, Istin (UK) Форма выпуска: 5,10 мг
2,5 мг в день, повышая до 5-7,5 мг; максимальная —9мг в день
Амлодипин имеет период полураспада 35-50 часов, пиковая концентрация в плазме достигается через 6-12 ч. Антигипертензивный эффект эквивалентен надололу /25/. Доза 9 мг эквивалентна 320 мг верапамила /26/.
Меры предосторожности: снизьте дозу при назначении лицам пожилого возраста; избегайте применения при левожелудочковой недостаточности, беременности и лактации.
Название препарата: Исрадипин
Торговые наименования: DynaCirc, Prescal (UK)
Форма выпуска: 2,5 мг
Доза: 2,5 мг два раза в день; максимальная — 10 мг в день
Название препарата: Фелодипин
Торговые наименования: Plendil, Renedil
Форма выпуска:2,5; 5; 10 мг
Доза:Гипертензия: 2,5-5 мг один раз в день; максимальная — 10 мг в день; патологии печени
Исрадипин и фелодипин взаимодействуют с циметидином, противо- эпилептическими препаратами и грейпфрутовым соком. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) /27/ использовался антагонист кальция фелодипин (Plendil). Препарат показал значительную безопасность и в комбинации с другими препаратами эффективно снижал диастолическое давление до целевого уровня; это приводило к значительному снижению числа инсультов (как с летальным, так и с нелетальным исходом).
Название препарата; Никардипин
Торговые наименования: Cardene
Доза: 5-30 мг два раза в день
Механизм действия, эффекты и показания для назначения никардипи- на аналогичны с нифедипином.
Название препарата: Нимодипин
Торговые наименования: Nimotop
0,35 мг/кг в течение четырех часов; подробнее см. в тексте
|
bccледование |
Препараты |
Относительный риск |
|
ABCD/35/ |
Нисолдипин против эналаприла |
5,5 (2,1-14,6) |
|
FACET/36/ |
Амлодипин против фозиноприла |
2,04 (1,05-3,84) |
|
MIDAS /34/ |
Исрадипин против гипотиазида |
2,7 (1,07-6,86) |
— рандомизированные контролируемые исследования у больных с гипертензией в сочетании с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе;
® — для значений в круглых скобках доверительный интервал — 95%.
увеличение кардиологических осложнений (см. табл. 5.4) /34-37/, в то время как при использовании (3-блокаторов и ингибиторов АПФ эффект был благоприятный. (Результаты NORDIL, INSIGHT и других исследований см. в главе 8.)
Стабильная стенокардия
Антагонисты кальция считаются препаратами второй линии в следующих случаях:
- Лечение стенокардии в комбинации с (3-блокаторами или нитратами (см. главу 1, табл. 1.1).
- Бессимптомная ишемия. Комбинация с |3-блокатором снижает частоту бессимптомной ишемии.
- Вариантная стенокардия Принцметала (спазм коронарной артерии). Эти препараты используются в качестве терапии первой линии всем категориям больных; могут применяться в комбинации с нитратами. Однако это состояние является редким. После широкого обсуждения терапии при спазме коронарных артерий в 1980-х годах антагонисты кальция стали широко применяться для лечения стабильной стенокардии. По современным воззрениям уже не считается, что спазм коронарных артерий играет важную роль в патогенезе стабильной или нестабильной стенокардии; таким образом, и роль этих препаратов снизилась.
- Меры предосторожности: ДГП противопоказаны при нестабильной стенокардии. Дилтиазем также противопоказан, но можно.
В двойном слепом рандомизированном исследовании Subramanian с соавт. /40, 41/ было доказано, что комбинация верапамила и пропранолола при стенокардии является более эффективной, чем монотерапия любым из этих препаратов. Среди 40 пролеченных больных гипотензия наблюдалась у четверых, сердечная недостаточность - у троих, брадикардия - у одного и узловой ритм - у двоих (т.е. в 25% случаев развивались побочные эффекты, а достаточно серьезные для отмены препарата — у 15% больных). Частота схожих побочных эффектов при комбинации пропранолола и нифедипина или другого ДГП составляла менее 1%. Поэтому комбинация верапамила с b-блокатором в дозах, отличных от минимальных, должна использоваться только у отдельных больных со стенокардией, не отвечающих или не переносящих терапию |3-блокаторами с ДГП. Если в результате возникших побочных эффектов требуется отмена ДГП, к |3-блокаторам можно добавить дилтиазем (при отсутствии у такой комбинации противопоказаний). Следует учитывать, что дозу (3-блокатора в этом случае следует снизить вдвое.
Противопоказания к вышеперечисленным комбинациям такие же, как отдельно к b-блокаторам и верапамилу.
Пролонгированные формы пероральных нитратов (изосорбида динитрат и мононитрат) в сочетании с антагонистами кальция могут использоваться у больных со стенокардией Принцметала, не отвечающих на высокие дозы ДГП, дилтиазема или верапамила. Нет нужды давать нитраты всем больным, принимающим антагонисты кальция, но такая комбинация, конечно, может при необходимости использоваться у отдельных больных. Поскольку ДГП вызывают выраженную дилатацию периферических артерий, а нитраты вызывают дилатацию вен и снижение преднагрузки, то при комбинации препаратов возможно появление головокружений.
Обратите внимание: вариантная стенокардия Принцметала часто подвергается спонтанной ремиссии, а ее эпизоды могут возникать так же, как при кластерной головной боли. Theroux с соавт. /42/ полагают, что пациенты с низким риском заболевания и отсутствием стенокардии в течение 1 года могут постепенно отходить от приема антагонистов кальция.
