Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Система RH

Нами [28, 30] была исследована ассоциативная связь резус-принадлежности с предрасположенностью к опухолевым заболеваниям. Проанализировали дан­ные обследования 1457 онкологических больных и 18 090 здоровых лиц (кон­трольная группа).

Частота антигена Rho(D) в большинстве обследованных групп больных не отличалось от таковой у здоровых (табл. 4.32). Исключение составили больные с опухолями толстой кишки, кожи, щитовидной железы, желудка (мужчины) и гемобластозами. Среди них чаще встречались Rh-отрицательные (16,26-25,76%).

Распределение антигенов Rh-Hr у больных с злокачественными опухолями

Локализация опухоли

Количество обследованных

Частота антигенов, %

D

С

Е

с

е

Рак полости рта

45

80,0

66,7

28,9

84,4

97,8

Рак пищевода (мужчины)

39

87,2

71,8

30,8

76,9

100*

Рак желудка (мужчины)

172

80,8

71,5

25,6*

79,7

98,8

Рак желудка (женщины)

109

84,4

66,1

28,4

84,4

96,3

Рак толстой кишки (мужчины)

67

83,6

68,7

20,9*

76,1

98,5

Рак толстой кишки (женщины)

56

83,9

66,1

42,9

89,3

96,4

Рак бронхов и легких (мужчины)

222

87,8

71,6

81,5

81,5

97,8

Рак бронхов и легких (женщины)

40

90,0

67,5

40,0

92,5

97,5

Рак молочной железы

322

88,2

65,8

40,4

85,7

96,0

Рак матки, яичников

180

88,9

70,0

36,1

82,8

95,6

Опухоли костей, хрящей, сухожилий (мужчины, женщины)

31

93,5

64,5

45,2

87,1

96,8

Рак кожи (мужчины, женщины)

67

80,6

70,1

28,4

88,1

100*

Рак щитовидной железы

41

93,6

60,98

45,2

75,6

96,8

Гемобластозы (мужчины, женщины)

66

74,2*

63,6

28,8

83,3

97,0

Всего больных (мужчин, женщин)

1457

85,9

67,7

34,9

83,9

97,0*

Контрольная группа (здоровые мужчины, женщины)

18 090

86,8

67,1

37,2

82,1

95,6


Фенотипирование эритроцитов больных по минорным антигенам - G, С, с, Е, е, Du - позволило выявить некоторые особенности их распределения
(см. табл. 4.32). Так, антиген Е встречался с низкой частотой у мужчин, больных раком желудка и толстой кишки (25,6 и 20,9 % соответственно, при норме
37,17%).

По сравнению со здоровыми людьми больные с опухолями реже имели фено­тип ccDEE (2,99 % при норме 4,35 %). Среди больных женщин очень редко встре­чался антиген который был обнаружен лишь в 2 случаях среди 1854 больных с гормонально-зависимыми опухолями (рак матки, яичника, молочной железы, тол­стой кишки). Среди здоровых лиц антиген Du имеет частоту 1,37 % (табл. 4.33).

Вместе с тем у больных с опухолями желудка, толстой кишки, легких и брон­хов чаще определялись сочетания CcDee (31,85%), ccDee (2,92%) и Ccddee (1,39 %), гаплотипы cDe (4,16 %), Cde (2,68 %).

Распределение фенотипов Rh-Hr у больных с злокачественными опухолями

Локализация опухоли

Количество обследованных

Частота фенотипов, %

cDEe

cDE

cDe

cde

Cede

CcDue

Рак полости рта

45

1U

2,2

2,2

17,8

2,2

Рак пищевода (мужчины)

39

12,8

2,6

12,8

2,6

Рак желудка (мужчины)

172

8,2*

1,2*

0,6

17,4

0,6

1,2

Рак желудка (женщины)

109

12,8

3,7

4,6

12,8

2,7

1,8

Рак толстой кишки (мужчины)

67

9,0

1,5*

4,5

16,4

0*

Рак толстой кишки (женщины)

56

17,0

3,6

1,8

10,7

5,4*

0*

Рак бронхов и легких (мужчины)

222

13,1

2,3

2,3

10,4

1,8

0,5

Рак бронхов и легких (женщины)

40

17,5

2,5

2,5

10,0

Рак молочной железы

322

16,8

4,0

2,8

10,6

1,2

0,1*

Рак матки, яичников

180

13,9

4,4

1,7

10,0

1,1

0,1*

Опухоли костей, хрящей, сухожи­лий (мужчины, женщины)

31

16,1

3,2

9,7

6,5

Рак кожи (мужчины, женщины)

67

10,5

1,5

16,4*

1,5

1,5

Рак щитовидной железы

41

16,1

3,2

9,7

6,5

Гемобластозы (мужчины, женщины)

66

9,1

3,0

3,0

21,2*

4,6*

Всего больных (мужчин, женщин)

1457

13,7

2,3*

2,9*

12,3

1,4*

0,5*

Контрольная группа (здоровые мужчины, женщины)

18 090

14,6

4,4

1,4

12,2

0,7   :

1/Щ

* Различия достоверны: p < 0,001-0,05.


Таким образом, выявленные различия частоты антигенов системы Rh связа­ны главным образом с распределением минорных специфичностей Rh и редких генных комплексов cDe и Cde. Среди большинства обследованных групп боль­ных реже встречалось сочетание генов cDE. Можно предположить, что лица с этим гаплотипом менее склонны к накоплению мутаций, приводящих в итоге к опухолевому росту. Полученные нами данные не противоречат гипотезе транс­формации нормальной клетки в опухолевую в результате многоступенчатого процесса накопления генетических изменений (Ю.Н. Кобзев, Е.В. Флейшман [66]). К патогенетическим факторам мутаций относят транспозоны ретрови-русного происхождения. Такие мобильные элементы, несущие онкогены, встра­иваясь в клеточную ДНК вблизи протоонкогенов, могут активировать их экс­прессию. В частности, изменение функций антионкогена АВЫ в позиции 9.q.34.1 (рядом с локусом генов ABO, 9.q.34.2) при образовании гибридно­го гена BCR/ABL способствует развитию миело- и лимфолейкоза (Г.И. Абелев [2]). Утрата антионкогена р73 в позиции 1р.36.3 локуса RH (1р.36.1-1р34.3) в 47 % случаев связана с возникновением гемобластоза, а также рака молочной железы, прямой кишки, легких, нейробластомы (И.Б. Зборовская [57]). Эти дан­ные позволяют предположить, что изменения структуры генов RH могут быть ассоциированы с возникновением некоторых видов онкопатологии. Вместе с тем следует признать, что гены, контролирующие синтез эритроцитарных ан­тигенов, к процессу канцерогенеза могут иметь лишь косвенное отношение.

Показатель относительного риска (RR) онкологических заболеваний, рассчи­танный нами для лиц, имеющих гены cDe и Cde, составляет 2,06 и 2,98 соот­ветственно. Это несравненно ниже, чем риск возникновения болезни Бехтерева, синдрома Рейтера, ювенильного ревматоидного артрита у носителей гена HLA-B27, где величина RR достигает 90 (Ю.М. Зарецкая [54], В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова [128]). Таким образом, выявленные нами коррелятивные связи можно квалифицировать как слабые ассоциативные. Вместе с тем они являются статистически значимыми и могут служить основанием для разработки профи­лактических мероприятий.

Н.Д. Герасимова [29] отметила интересную особенность онкологических больных. Способность вырабатывать антиэритроцитарные антитела у них ока­залась наиболее низкой (индекс аллоиммунизации 0,15 %) из всех категорий об­следованных, включая здоровых лиц - доноров крови.

Van der Schroeff и соавт. [676] выявили генетическую связь между вариа­бельной эритродермией (заболеванием, имеющим аутосомно-доминантный ха­рактер наследования) и локусом RH. Наследственная передача этого заболева­ния у большой группы детей была связана с генным комплексом cde. Среди 27 обследованных детей только у одного ребенка c^fe-комплекс и эритродермия на­следовались раздельно.

 

 

 

 

Во время Первой мировой войны два немецких врача, супруги Гиршфельд, анализируя переливания крови бесчисленному количеству раненых, обратили внимание на неодинаковое распределение групп крови у представителей раз­ных национальностей.

Действительно, частота групп крови неодинакова у различных народов. Общая закономерность выражается в том, что по мере продвижения с Запада на
Восток уменьшается частота группы А(П); с Востока на Запад уменьшается частота группы В(Ш); с Севера на Юг увеличивается частота группы 0(1). Среди
европеоидов до 19% резус-отрицательных. Монголоиды почти все резусположительные. Частота Rh-фактора (антигена D) у китайцев - 99,4 %; у японцев-99,6%; у корейцев-100%.

В фашистской Германии работы Гиршфельда, основоположника геноге-ографии, послужили научным обоснованием теории высшей арийской расы. Поскольку резус-фактор впервые обнаружен у обезьян, народы Азии, среди которых концентрация резус-антигена особенно высока, причислили к низ­шей расе, не достойной занимать высшие этажи социума. Концепция высшей (арийской) расы со временем трансформировалась в идею создания этниче­ского оружия, с помощью которого можно было бы избирательно разрушать генетический аппарат представителей отдельных рас и этнических групп. В известном смысле это оружие было создано самой природой. Неодинаковое распределение групп крови на Земле объясняют антигенной мимикрией воз­будителей чумы и оспы. Бациллы чумы содержат антиген О, вирусы оспы -антиген А. Эпидемии чумы, имевшие место в средние века, выбивали из по­пуляции преимущественно людей группы 0(1), оспы - людей группы А(Н). В Центральной Азии, Индии, Китае, Северной Африке, где чума и оспа особенно свирепствовали, частота группы В(Ш) оказалась наиболее высокой. В Гренландии, где в XIII в. от чумы умерло более половины населения, значи­тельно реже встречается группа 0(1), а в Полинезии, где чумы не было, свыше 90 % жителей имеют группу 0(1).

Резус-фактор не является мишенью для микроорганизмов и каких-либо дру­гих внешних объектов. Тем не менее, распределение антигенов Rh у различных народов имеет свои особенности.

Таблица 4.30

Распределение антигена D у различных народов*

Национальность

Частота, %

D+

D-

Русские

85,9

14,0

Норвежцы

84,5

15,4

Лопари (Швеция)

96,3

3,6

Югославы

84,5

15,5

Арабы

70,0

26,6

Банту, эфиопы

94-96

4-6

Эскимосы

99-100

0-1

Мексиканцы

100

0,00

Индейцы (США)

90-98

2-10

Австралийцы (аборигены)

100

0,00

Австралийцы (белые)

82,2

17,7

Китайцы, корейцы

98-100

0-1,5

Баски

64,4

35,6

Евреи (Канада)

91,8

8,1

Негры

85-92

8-15

Эквадорцы

96,8

3,1

Японцы

98,5-100

0-1,5

Гавайцы, папуа, маори

99-100

0-1

* По материалам А.К. Туманова, В.В. Томилина [110] и др. источникам.

Распределение антигенов резус среди населения России и сопредель­ных стран подробно рассмотрено в фундаментальном двухтомном тру­де Ю.Г. Рычкова, О.В. Жуковой, В.А. Шереметьевой и др. [26,27].

Среди русского населения независимо от области проживания антиге­ны Rh-Hr распределены более или менее одинаково: ~ 85 % D+, ~ 15 % D-(табл. 4.31). Однако по мере продвижения с Запада на Восток можно уло­вить некоторую тенденцию увеличения частоты антигенов D и Е среди рус­ских вследствие метисации населения. Особенно высока частота этих ан­тигенов у представителей монголоидных рас - ханты [125] и хакасов [1]. Среди ханты частота антигена Е достигает 72,5 %, у хакасов 1 53,8 %.

Для сравнения: у русских частота антигена Е составляет 22,3-31,0 % в Московской, Нижегородской и Смоленской областях, а в Свердловской и Тюменской областях - существенно выше (44-46 %).

Таблица 4.31

Распределение антигенов и фенотипов Rh-Hr у разных народов

Антигены, фенотипы

русские, Москва (n = I 173) МА.Умнова, 1967 [111]

русские, Москва (n = 14 378) СИ. Донсков, 2004

русские, Дзержинск (п = 9 765) В.И. Червяков, 2000 [126]

русские, Смоленск (п = 9 997) Н.М. Михайлова, 2003 [80]

русские, Первоуральск (п = 4 652) А.Е. Скудицкий, 2001 [101]

русские, Сургут (п = 9 632) Н.Н. Меркулова, 1999 [77]

коми, Сыктывкар (п = 18 090) В.А. Мороков, 1992 [82]

ханты, Сургут (п = 302) Е.А. Хромова, 2003 [125]

монголы, Улан-Батор (п = 535) Ч. Шараф, 1970 [127]

хакасы, Абакан (п = 429) А.С. Абдина, 2000 [1]

азербайджанцы, Баку (п = 1 690) Р.К. Таги-заде, 2004 [106]

армяне, Ереван (п = 1 400) В.М. Нерсисян, 1985 [84]

D

85,9

82,0

83,7

84,9

87,7

85,7

85,5

99,3

99,4

95,9

94,2

86,3

С

70,8

68,7

71,8

63,1

86,3

73,1

67,1

61,2

82,6

89,1

70,4

71,4

Е

31,0

22,3

27,0

29,0

44,0

46,0

37,2

72,5

52,7

53,8

31,4

29,6

с

84,0

78,6

81,2

81,5

82,0

81,4

82,2

86,4

66,0

89,1

62,1

80,4

е

96,8

98,2

88,4

98,0

99,0

99,0

95,7

76,8

89,7

88,4

92,9

97,5

CcDee

37,7

35,6

35,4

34,4

33,5

33,5

29,2

11,9

14,8

29,6

20,0

34,4

CCDee

15,5

20,1

18,8

16,1

15,7

20,2

17,8

13,6

32,0

9,8

32,0

19,3

CcDEe

15,9

10,4

16,3

12,3

24,6

19,3

18,0

35,8

32,7

36,4

16,5

16,7

ccDEe

11,5

9,7

9,8

14,3

13,3

8,6

14,6

13,9

7,7

3,3

10,6

11,8

ccDEE

ЗД

1,7

1,7

1,2

0,4

0,5

4,4

23,2

9,4

1,6

2,3

2,4

ccDee

2,1

2,6

1,7

3,9

0,4

1,9

1,4

1,3

2,6

11,8

2,8

ccddee

12,4

16,8

14,9

15,1

10,8

14,0

12,2

0,7

0,4

2,9

5,4

11,2

Ccddee

1,0

1,9

1,2

снп

2,1

0,01

0,7

0,2

снп

2,0

ccddEe

0,3

0,2

0,2

снп

0,2

0,2

0,2

снп

0,4

CCddee

0,3

0,1

0,1

снп

0,2

0,02

0,02

снп

CcDEE

0,2

0,1

0,3

0,1

0,05

0,2

0,9

снп

0,14

Примечание, снп - сведения не представлены.

Как полагает А.С. Абдина, хакасы в процессе этногенеза занимали проме­жуточное положение между монголоидной и европеоидной расами, начиная свое восхождение от европеоидов. Несмотря на то что по многим антропо­метрическим параметрам их относят к монголоидам, некоторые признаки, на­пример частота антигена KEL1, указывают на близкое их родство с европео­идными расами.

Типичные монголоиды (китайцы, японцы) антигена KEL1 не содержат.

У монголов частота антигена KEL1 0,4 %, у хакасов - в 10 раз больше (4 %), что приближает их к европеоидам, у которых частота этого антигена 6-9 %.

Относительно высокую частоту фактора D регистрируют среди азербайд­жанцев (94,2 %), хотя они не являются монголоидами, а относятся к тюркским народам, стоящим ближе к европеоидным расам. В то же время частота антиге­на hr* (с) у азербайджанцев (62,1 %) самая низкая среди сравниваемых популя­ций и практически соответствует частоте этого фактора у монголов (66,0 %).

По данным за 2004 г. (см. табл. 4.31) среди жителей Москвы (доноров кро­ви СПК ГНЦ) количество резус-отрицательных лиц возросло по сравнению с 1967 г. с 14 до 19 %. Это, по-видимому, связано не с изменением соотноше­ния генов RHD и RHCE в московской популяции за период с 1967 г. по 2004 г. (см. табл. 4.31), а с активным привлечением к донорству резус-отрицательных лиц, кровь которых нередко является дефицитной.

Близкие значения частоты антигенов Rh-Hr наблюдают у русских, коми и ар­мян, хотя они также имеют свои особенности (см. табл. 4.31).

Wagner и соавт. [695] привели данные о распределении групповых факторов крови среди 70 тыс. обследованных жителей Юго-Западной Германии. Частота гаплотипов RH составила: cde - 0,394; CDe - 0,431; cDE - 0,136; cDe - 0,021; Cde - 0,011. Антиген D категории VI встречался с частотой 0,02 %.

По данным Yan и соавт. [726], у китайцев народности хан частота гомо­зигот С/С составляет 43,8 %, гомозигот Е/Е - 5,7 %, гомозигот с/с - 9,0 %. Аналогичные показатели у европейцев существенно ниже: С/С - 20 %, Е/Е -2 %, а с/с выше - 80 %.

Интересные данные получены Jeremiah и Odumodu [380] при обследовании представителей отдельных этнических групп нигерийцев (Калабар, Нигерия). Оказалось, что все 528 человек из племен ибибио, эфик и ибо являются носите­лями антигена с (hrf). В то же время антиген С (rh') у представителей этих пле­мен встречается редко или вовсе отсутствует. Среди ибибио частота антигена С (rhf) - 3,6 %, среди ибо - 2,8 %, среди эфик - 0 %.

Антителогенез у больных СПИДом

Считается, что люди, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (синдром приобретенного иммунодефицита), не способны вырабатывать антитела к антигенам эритроцитов. Вирус угнетает функцию Т-лимфоцитов CD4+ и таким образом разрывает цепь кооперированного клеточного взаимодействия, присущего нормальному иммунному ответу. При таких условиях продукция иммунных анти­тел затруднена. Иллюстрацией этого положения могут служить наблюдения Boctor и соавт. [176]. Авторы исследовали сыворотку крови 8 резус-отрицательных боль­ных СПИДом, получавших множественные переливания резус-положительных эритроцитов в связи с развившейся у них анемией. Скрининг антител проводили спустя 8-65 недель после трансфузий. Ни у одного из больных не выработалось aHra-D-антител, несмотря на то, что им было перелито от 2 до 11 доз эритроцитов каждому. В то же время 6 больных D-, лечившихся по поводу других заболеваний, получили от 1 до 9 трансфузий эритроцитов D+. У всех больных в течение 7—19 не­дель после трансфузий выработались анти-О-антитела.

Онтогенез и филогенез антигенов Rh

Rh-антигены формируются у человека в раннем периоде внутриутробного развития: как только в тканях эмбриона появляются эритроидные клетки.

Первые работы об обнаружении антигенов резус в тканях абортированных эмбрионов относятся к началу 1940-х годов. Bornstein и Israel в 1942 г., Stratton

в 1943 г, Chown в 1955 г. нашли антигены резус у 6-9-недельных эмбрионов, а Bergstrom и соавт. [165] — у 38-дневного эмбриона*

П.Н. Косяков и Л.Н. Муравьева [71] выявили 5 антигенов резус - С, с, D, Е и е -у всех 94 обследованных ими плодов 10-28-недельного возраста. Таким образом, к моменту рождения все Rh-детерминанты полностью сформированы.

Раннее формирование антигенов резус у плода имеет медицинское значение. Искусственное прерывание беременности в срок 10-12 недель может привести к аллоиммунизации женщины и невозможности для нее в дальнейшем родить здоровых детей. Пагубное влияние на закладку тканей эмбриона могут оказы­вать резус-антитела матери, стимулированные предыдущими родами. В этом случае гемолитическая болезнь плода выражена в особо тяжелой форме, несо­вместимой с жизнью (водянка головного мозга, уродства).

Ballas и соавт. [152], Sieff и соавт. [6111] установили, что экспрессия веще­ства Rh увеличивается по мере дифференцировки эритроидных предшествен­ников в зрелые эритроциты.

Mazumdar [468] отметил, что эритроидные клетки способны агглютиниро­ваться сыворотками антирезус на стадии нормобластов.

Green и Daniels [312] применили экспериментальную модель, воспроизво­дящую in vitro стадии эритропоэза. Авторы выделили клетки CD34 из пупо-винной крови, используя для этого ферромагнетики, конъюгированные с анти­телами, и магнитные колонки. Далее взвесь культивировали в сывороточной среде с эритропоэтином. Культуральные клетки исследовали методом про­точной цитометрии с моно- и поликлональными антителами анти-D, анти-С, анти-с и анти-е. Поверхностные группоспецифические мембранные протеины и гликопротеины появились в такой Последовательности: на 4-й день культи­вирования - CD47 и RhAG (Rh-ассоциированный гликопротеин), на 7-й день Щ гликофорин А, на 10-12-й день - Rh-полипептиды. Эпитопы epD6/7 выявляли несколько раньше, чем эпитопы epDl-epD9 и антигены С, с и е.

Rh-антигены в процессе эмбриогенеза формируются в определенной по­следовательности. В начале нормобластной фазы эритропоэза появляются Rh-гликопротеины, затем Rh-полипептиды, не несущие еще Rh-специфичности. Через некоторое время, к концу нормобластной фазы, на полипептидах начина­ют появляться эпитопы антигенов D и С.

Серологически активный субстрат Rh, в противоположность групповым суб­станциям полисахаридной природы не растворяется в воде. Он присутствует исключительно в мембране эритроцитов и их предшественников [281].

Антигены Rh обнаружены в клетках раковых опухолей и в метастазах у резус-положительных больных (П.Н. Косяков [69]). Раковые клетки резус-отрицательных больных не содержали антигенов Rh.

В других органах и тканях, а также жидкостях организма Rh-антигены от­сутствуют. Специально проведенные исследования не выявили Rh-антигенов в слюне, амниотической и семенной жидкости, лейкоцитах, тромбоцитах. Rh-антигены отсутствовали также в культивируемых клетках амниона [293] и спер­матозоидах [426, 269, 540].

Rh-антигены находят только у человека и некоторых видов обезьян, в основном человекообразных [120,486, 487, 710]. Однако, как показали Moore и соавт. [Abstracts 14th Congr. ISBT, 1975, P. 58], эритроциты шимпанзе, бабуинов и зеленых мартышек не адсорбируют антитела анти-Нг/Нго, т. е. не содержат характерного для людей Нго-антигена.

Интересные находки описали Blancher и соавт. [170]. Авторы использовали на­бор моноклональных анти-О-антител (70 серий IgG и 27 серий IgM) для сравни­тельного исследования эритроцитов человекообразных обезьян - шимпанзе, го­рилл, орангутанов, гиббонов - и нечеловекообразных обезьян - макак и бабуинов. Положительные реакции с эритроцитами обезьян сыворотки IgM давали реже, чем сыворотки IgG. Эритроциты африканских обезьян реагировали в основном с сыворотками IgG. Большинство анти-Б-антител IgG (61 из 70) реагировали с эритроцитами горилл, подтверждая таким образом, что антиген, присутствую­щий в эритроцитах горилл, подобен D-антигену человека. Большинство анти-D-антител, не реагирующих с эритроцитами шимпанзе, не взаимодействовали так­же с эритроцитами людей, которые содержали парциальный антиген D™. В то же время сыворотки, агглютинирующие эритроциты DIvb человека, давали положи­тельные реакции почти со всеми образцами эритроцитов шимпанзе. Результаты, наблюдаемые с сыворотками антирезус других (не анти-D) специфичностей, под­твердили, что шимпанзе, гориллы и гиббоны экспрессируют с-подобный (c-like) антиген. Антигены С, Е и е у всех видов исследованных приматов отсутствовали.

Shaw [608] исследовал эритроциты приматов тремя моноклональными сыво­ротками aHTH-LWab и несколькими сериями сывороток с различной специфич­ностью антирезус. Первая из анти-Ь\¥аЬ-сывороток реагировала с эритроцита­ми горилл и макак-резус, но не реагировала с эритроцитами орангутанов, бабу­инов и мартышек. В противоположность этому 2 другие сыворотки реагирова­ли с эритроцитами всех указанных обезьян. Эритроциты шимпанзе реагировали только с третьей из использованных сывороток aHTH-LWab.

Неодинаковое реагирование эритроцитов обезьян свидетельствовало о том, что использованные анти-Ь\^аЬ-антитела распознают разные эпитопы антигена LW на эритроцитах обследованных животных. У некоторых обезьян LW-антиген экспрессирован в виде парциальных вариантов, не встречающихся у людей.

Моноклональные сыворотки анти-D реагировали по-разному: одни агглюти­нировали эритроциты человека, гориллуи шимпанзе, другие - эритроциты всех исследованных групп приматов, включая человека.

Далее Blancher и соавт. [171] исследовали 53 моноклональные анти-D-гооротки с панелью эритроцитов шимпанзе. Панель включала образцы, содер­жащие различные комбинации антигенов R, С, Е и F, которые считаются гомо­логами антигенов системы Rh-Hr человека. Результаты реакций с эритроцита­ми шимпанзе и человека иногда совпадали, однако не позволяли идентифици­ровать шимпанзе как резус-положительных и резус-отрицательных подобно че­ловеку. Установлено, что эритроциты обоих сравниваемых видов (человека и шимпанзе) содержат эпитопы epD5, epD6/7 и epD8 и в то же время эритроциты шимпанзе не содержат эпитопов epDl, epD2, epD3 и epD4, как это имеет место в эритроцитах человека, содержащих парциальные антигены Divb и DVc.

Поликлональные сыворотки анти-D не реагировали с эритроцитами макак-резус [620].

Socha и соавт. [619], используя 49 анти-О-моноклональных реагентов IgG и IgM, отметили, что антитела IgM сильнее и чаще реагировали с эритроцитами нечеловекообразных обезьян как Старого, так и Нового Света. Эритроциты че­ловекообразных обезьян Нового Света, наоборот, реагировали лучше с IgG, но хуже с IgM. Некоторые эпитопы, выявляемые этими антителами на эритроцитах макак, напоминали D-антиген человека.

иКак показали Roubinet и соавт. [579], число участков антигена D на эритро­цитах человека и шимпанзе приблизительно одинаково. У горилл оно отлича­ется большой вариабельностью - от 48 до 230 тыс. на 1 эритроцит. Авидность анти-О-антител по отношению к эритроцитам шимпанзе и горилл несколь­ко ниже, чем по отношению к эритроцитам человека. Интересно отметить, что обработка эритроцитов шимпанзе папаином усиливает реакцию с IgG анти-О-антителами, а обработка этим ферментом эритроцитов горилл угнетает реакцию вследствие разрушения D-подобных эпитопов, которые имеют эти обезьяны.

При хромосомном картировании ^/-подобного локуса шимпанзе, проведенном Calvas и соавт. [191], установлено, что этот локус располагается на хромосоме 1 в области 1р36.1-р34.2, т. е. практически в той же области генома, что и у человека.

Наряду с антигенным сходством эритроцитов человека и обезьян было выявлено их существенное различие. Blancher и соавт. [169] использовали 18 серий моноклональных антител к эритроцитам человека, продуцируемых гетерогибридомами макака х мышь. Все серии антител давали одинаковые положительные реакции с эритроцитами человека любого фенотипа, за ис­ключением эритроцитов Rhnull. Одни сыворотки содержали антитела, реаги­рующие с антигенами Kell и Rh, другие - антитела к антигенам CD55, CD44, CD59 или к гликофоринсвязанным антигенам системы Diego (Wrb), системы Gerbich (Ge4) и других.

Westhoff и соавт. [703] сравнили геномную организацию Rh-локуса челове­ка и гомологичную Rh-структуру мышей Mus musculus. Для сравнения исполь­зовали мРНК из библиотеки кДНК спленоцитов мыши. Оказалось, что мыши несут только один ген RH. Полипептид, кодируемый этим геном, отличается от

Rh-полипептида человека на одну аминокислотную последовательность. Rh-полипептид мыши состоит из 418 аминокислот, Rh-полипептид человека - из

417. Нуклеотидная последовательность генов и последовательность аминокис­лот в Rh-полипептиде мыши и человека на 85 % были идентичны. Rh-белок, экспрессируемый на поверхности эритроцитов мышей, имеет мол. массу 32 кДа, сопоставимую с Rh-полипептидом человека (30-32 кДа). Предполагают, что рассматриваемые виды млекопитающих отделились от общего предка в процессе эволюции около 80 миллионов лет назад.

Несмотря на большое структурное сходство Rh-белка мыши и человека эри­троциты мыши не реагируют с анти-Б-антителами человека в серологических реакциях. Авторы объясняют это тем, что одинаковые Rh-полипептидные по­следовательности, экспрессированные на эритроцитах человека и мыши, раз­мещаются на разных экстрацеллюлярных петлях полипептида. Размещение D-подобных эпитопов мыши не соответствует конфигурации рецепторов анти-D-антител человека.

С целью ответа на вопрос: влияет ли резус-принадлежность на способность людей вырабатывать антитела к аллоантигенам, нами [37, 45, 46] проведено кооперированное исследование, в котором приняли участие иммуносерологи Центрального НИИ гематологии и переливания крови, Московской городской и областной СПК, Кировского, Узбекского и Армянского институтов гематологии и переливания крови, Одесской и Свердловской ОСПК.

Как видно из табл. 4.27, количество резус-отрицательных лиц среди женщин, имеющих HLA-антитела, составляло от 16 до 80 % (в среднем - 40,8 %), что почти в 3 раза больше, чем при нормальном распределении резус-фактора в по­пуляции (около 14 %).

Таблица 4.27

Распределение Rh+ и Rh- среди женщин, имеющих HLA-антитела

Учреждения

Количество лиц, имеющих HLA-антитела

Всего

Rh+

Rh-

Центральный НИИГПК

237

174 (73,4 %)

63 (26,6 %)

Кировский НИИГПК

308

208 (67,5 %)

100 (32,5 %)

Узбекский НИИГПК (русские)

234

61 (26,1 %)

173 (73,9 %)

Узбекский НИИГПК (узбеки)

143

87 (60,8 %)

56 (39,2 %)

Свердловская ОСПК

87

73 (83,9 %)

14(16,1%)

Армянский НИИГПК

15

3 (20,0 %)

12 (80,0 %)

Всего

1024

606 (59,2 %)

418(40,8%)

Полученные данные свидетельствуют о том, что резус-отрицательные лица значительно чаще сенсибилизируются к HLA-антигенам, чем резус-положительные. Однако столь высокая частота сенсибилизации среди резус-отрицательных женщин наводит на мысль о том, что в процессе подбора мате­риала могла быть допущена методическая ошибка, связанная с тем, что в силу существующего положения поиск антител проводят, как правило, у женщин, имевших неолагоприятныи акушерский анамнез, а, как известно, контингент женщин, имевших иммунологические конфликты в течение беременности, представлен в основном резус-отрицательными лицами.

С тем чтобы проверить достоверность полученных данных и исключить воз­можную ошибку в подборе материала, мы провели специальную серию иссле­дований: обследовали здоровых женщин, являющихся кадровыми донорами Городской станции переливания крови г. Москвы. Обследовано 1050 женщин. Количество беременностей и родов у них варьировало от 1 до 10. Какие-либо осложнения беременности в виде иммунологического конфликта (ГБН) женщи­ны отрицали. Среди указанного количества - 833 (84 %) женщины были резус-положительными, 167 (15,9 %) - резус-отрицательными. У 237 (22,5 %) женщин имелись HLA-антитела. В табл. 4.28 представлены данные о частоте фенотипов Rh-Hr у женщин, имеющих HLA-антитела. Обращает на себя внимание факт, что среди сенсибилизированных к HLA женщин фенотип cde встречается в 29,6 % случаев, что более чем в 2 раза превышает частоту резус-отрицательных лиц в популяции.

Таблица 4.28

Распределение фенотипов Rh-Hr у женщин, имеющих HLA-антитела

Фенотип

Частота фенотипа, %

у женщин с HLA-антителами (п= 181)

в популяции

п=681 [37]

п=1173 [111]

п=2850 [14]

ccddee

29,6

14,5

12,3

13,1

cCDee

30,8

37,5

37,6

34,3

ccDEe

13,5

13,6

11,5

11,8

cCDEe

17,2

16,0

15,8

13,6

CCDee

8,6

12,1

15,5

16,8

ccDee

2,2

2,0

2,2

Обращает на себя внимание, что частота фенотипов с сочетанием антигенов С и D у сенсибилизированных женщин несколько ниже, чем при нормальном распределении. Так, частота фенотипа cCDee среди сенсибилизированных со­ставила 30,8 %, в общей популяции - 37 %. Фенотип CCDee среди сенсибили­зированных имел частоту 8,6 %, в популяции - 12-16 %.

Полученные нами данные убеждают в том, что резус-принадлежность дей­ствительно является фактором, влияющим на иммунный ответ к аллоантигенам. Об этом свидетельствуют также данные, опубликованные Т.М. Пискуновой [85] и А.Г. Башлай [14]. Среди обследованных ими 54 лиц, имевших антитела анти-К, анти-Fy8, анти-Jk3, 20 человек, т. е. 37 %, были резус-отрицательными, что существенно выше частоты резус-отрицательных в популяции.

М.А. Крохина и В.И. Пинзур [45] иммунизировали доноров стафилококко­вым анатоксином с целью получить антистафилококковые антитела. Оказалось, что респондеров (выработавших антистафилококковые антитела) среди резус-отрицательных доноров было больше - 92,3 %, среди резус-положительных меньше - 77,2 % (табл. 4.29). Относительный риск сенсибилизации (R) для резус-отрицательных соответствовал 3,56. Вместе с тем частота нереспондеров (не вы­работавших антитела) среди резус-отрицательных лиц была почти в 3 раза ниже.

Полученные данные свидетельствуют о том, что резус-отрицательные лица более склонны вырабатывать антитела не только к аллоантигенам, но и к гете-роантигенам (в данном случае к стафилококковому анатоксину).

Таблица 4.29

Распределение Rh+ и Rh- среди лиц, иммунизированных стафилококковым анатоксином

Число иммунизированных

Респондеры

Нереспондеры

79Rh+

61(77,2%)

18(22,8%)

39 Rh-

36 (92,3 %)

3 (7,7 %)

Разные соотношения резус-положительных и резус-отрицательных лиц в по­пуляции и среди людей, имеющих антилимфоцитарные, антиэритроцитарные и антистафилококковые антитела, дают основание предполагать существование определенной связи между генами RH и генами иммунного ответа /г, несмотря на то, что они располагаются на разных хромосомах.

Поскольку в отсутствие гена D выработка антител происходила в 2 раза чаще, чем при его наличии, можно предположить, что способность к гумораль­ному иммунному ответу на аллоантигены связана с геном RHce.

Полученные нами фактические данные о неодинаковой способности лиц Rh+ и Rh- вырабатывать антитела, помимо теоретического интереса, могут быть использованы в прикладных целях: при заготовке сывороток HLA, отборе респондеров для искусственной иммунизации с целью получения диагностиче­ских и лечебных сывороток.

К часто встречающимся относят антигены Rh, частота которых составляет более 99 %. Насчитывают 10 частых антигенов: Нгб, Hr, Rh total, HrB, C-like, Nou, Sec, Dav, MAR и CEST.

MAR (Rh51)

В 1994 г. Sistonen и соавт. [617] обнаружили очень редкие антитела, которые выявляли один из широко распространенных антигенов, названный MAR и по­лучивший номер Rh51. Сыворотка реагировала со всеми образцами эритроци­тов независимо от сочетания антигенов резус и других антигенных систем, за исключением образцов Cw+, Сх+, -D- и Rh null

При обследовании 8 семей авторы установили, что MAR-отрицательные лица имели антиген Cw или антиген Сх, а MAR-положительные - этих анти­генов не содержали. Иными словами, при наличии гена, кодирующего продук­цию антигена С^ши антигена Сх, отсутствует продукция антигена Rh51 и, на­оборот, при наличии гена, кодирующего продукцию антигена Rh51, отсутствует продукция антигенов Cw и Сх. Полученные данные позволили авторам убеди­тельно аргументировать оригинальный вывод о том, что антиген MAR находит­ся в антитетичной связи сразу с двумя антигенами: Cw и Сх.

0'Shea и соавт. [516] описали 52-летнюю женщину DCwe/DCwe, у которой в результате множественных трансфузий в связи с несколькими операциями на сердце образовались антитела анти-с, анти-Е и анти-Лс(а). Элюат, снятый с эри­троцитов c~E-Jk(a-) после контакта их с сывороткой женщины, агглютиниро­вал эритроциты c-E-Jk(a-), DCxe, DCwCxe, но не реагировал с эритроцита­ми Rhnull, DCW-, Dc-. Поскольку ее эритроциты не реагировали с оригиналь­ной сывороткой анти-MAR, авторы пришли к заключению, что дополнитель­ные антитела, выработавшиеся у женщины, являются анти-МАЯ-подобными. Специфичность этих антител не могла быть признана как анти-MAR, так как некоторые MAR-отрицательные эритроциты очень слабо, но все же реагирова­ли с элюатом. Оригинальная сыворотка анти-MAR была получена от женщи­ны DCwe/DCxe и не реагировала с эритроцитами лиц DCwe/DCwe, DCwe/DCxe и DCxe/DCxe. AHTH-MAR-подобные антитела, полученные от человека DCwe/DCwe, являются первым и пока единственным случаем.

AHTH-MAR-антитела обладают дозозависимым эффектом, проявляющимся в более слабой реакции с эритроцитами гетерозигот Cw и Сх, чем гомозигот Cw/Cw и Схх [617].

Как считает Schenkel-Brunner [597], эпитопы Rh51 ассоциированы с заме­нами Ala 36 и Gin 41. Другие авторы придерживаются иного мнения. Issitt и Anstee [374] полагают: поскольку замены аминокислот, приводящие к экспрес­сии Cw и Сх, находятся в разных точках полипептида СЕ (т. е. Cw и Сх не явля­ются аллелями), аллельность локусов RH51 и Cw, Сх, как и антитетичная вза­имосвязь этих антигенов, остается недоказанной. Если бы детерминанта MAR включала аланин 36 и глютамин 41, детерминанта Cw - аланин 36 и аргинин 41, а детерминанта Сх - треонин 36 и глютамин 41, то можно было бы сделать вы­вод, что указанные три антигена являются продуктами аллелей.

Исследование указанных фенотипов на молекулярном уровне, несомненно, даст интересные результаты.

Rh total (Rh29)

Антиген Rh29, описанный как «total Rh», относится к широко распростра­ненным антигенам. Он встречается у всех людей независимо от их резус-принадлежности, в том числе у лиц с редкими фенотипами, обусловленными делецией генов RH: -D-, cD-, *D* и др. Исключение составляют лица Rhnull, которые не содержат антигена Rh29 и в связи с этим могут вырабатывать соот­ветствующие антитела.

Антитела aHra-Rh29 обнаружены Bar-Shany и соавт. [153] и другими иссле­дователями [492] у лиц Rhnull, которые более чувствительны к стимуляции Rh-антигенами, чем люди с обычными Rh-фенотипами. Анти-1У129-антитела яви­лись следствием переливаний крови [492] и беременности [153]. Описано не­сколько случаев анти-Я1129-антител, вызвавших посттрансфузионные осложне­ния и ГБН.

Badon и соавт. [150] наблюдали 87-летнюю пациентку, которую готовили к операции по поводу перелома бедра. Женщина имела группу крови 0(1) Rhnul|.

В ее сыворотке присутствовали антитела, идентифицированные как анти-ЯЬ29. Поскольку совместимую кровь в пределах США найти не удалось, в связи с про­грессирующей анемией женщине перелили 2 дозы крови 0(1) Rh-. Через 3 су­ток после переливания больная погибла. По заключению специалистов смерть наступила в результате сердечной недостаточности, усугубленной гемолизом. Авторы относят анти-111129-антитела к клинически значимым и считают, что трансфузии крови лицам RhnulI представляют угрозу жизни, особенно у осла­бленных больных. Авторы ставят вопрос о расширении международного реги­стра редких доноров с целью обеспечения таких больных совместимой кровью.

Rh ауто (Rh39)

Необычность этого антигена состоит в том, что он выявлен с помощью ау-тоантител. В 1979 г. Issitt, Pavone и Shapiro [375] нашли 2 сыворотки с аутоан-тителами, которые поначалу были расценены как аллогенные анти-С, посколь­ку содержались у лиц С-. Однако при адсорбции - элюции обнаружилось, что они взаимодействуют с эритроцитами любого Rh-фенотипа, включая фенотипы Rh-делеций (-D- и Dc-).

Аутоантитела сравнили с антителами анти-Се (rh.), анти-G, анти-Нго, анти-Нг, анти-С, анти-LW, aHTH-Rh29, anra-Rh34, анти-U, и было показано, что они существенно отличаются.

Поскольку использованные для адсорбции эритроциты с Rh-делецией были Hr-Hro+HrB-, авторы заключили, что аутоантитела реагируют с антигеном, по­добным Rh total (Rh29), но не идентичным ему. Этот антиген получил обозначе­ние Rh39. Он присутствует на эритроцитах всех людей, за исключением эритро­цитов Rh AHTH-Rh39-aHTm^a аллоиммунного происхождения не описаны.

Dav и Nou

Изучение образцов крови 2 женщин, миссис Helen Dav и миссис Nou, прове­денное разными авторами (Contreras и соавт. [236,237], Daniels [243], Habibi и со­авт. [334], Delehanty и соавт. [257]), позволило обнаружить 2 новых широко рас­пространенных антигена, получивших обозначения Dav (Rh47) и Nou (Rh44).

Миссис Dav имела генотип *D*/*D*9 миссис Nou - генотип DIV(C)-/DIV(C)-. Эритроциты женщин неодинаково реагировали с сыворотками других лиц, имев­ших Rh-делеции. Эритроциты Dav+ реагировали только с 4 из 25 сывороток от аллоиммунизированных лиц -D-, Dc-, DCW- и Rhnull. Эритроциты Nou+ также реагировали с этими 4 сыворотками. После адсорбции эритроцитами Dav+ сы­воротки утрачивали способность агглютинировать эритроциты Dav+, но продол­жали агглютинировать эритроциты Nou+. Адсорбция сывороток эритроцитами Nou+ истощала активность сывороток по отношению к обоим антигенам. Таким образом, миссис Dav имела эритроциты Dav+Nou-, а миссис Nou | эритроциты

Nou+^Путем последовательной адсорбции сывороток эритроцитами, содер­жащими (и не содержащими) редкие антигены Evans, RHar, Goa, Riv и частые ан­тигены Hro, Нг, Нгв, было показано, что антитела анти-Dav и анти-Nou представ­ляют собой ранее неизвестные антитела, реагирующие с разными антигенами. Антитетичных по отношению к Dav и Nou антигенов не найдено.

Нг и Нг

Резус-антитела, продуцируемые лицами -D-, Dc-, DCW-, DIV(C)- и Rhnull, существенно отличаются от антител, продуцируемых людьми с обыч­ным, без Rh-делеций, фенотипом: cde, CDe или cDE. Если обычные сыво­ротки антирезус содержат моно- или диспецифические антитела, то сыво­ротки лиц с делециями RH-теяов содержат, как правило, полиспецифические резус-антитела, отдельные фракции которых реагируют с общими антигена­ми, содержащимися во всех эритроцитах Rh+ и Rh-, за исключением фено­типов делеций [186, 327, 556, 593].

Два из этих общих часто встречающихся антигенов получили обозначение Hro(Rhl7) и Hr (Rhl8). Считается, что антиген Нг экспрессирован на эритро­цитах, которые лишены некоторых эпитопов антигена Нго, подобно антигенам Dw, BARC, Evans, которые встречаются на эритроцитах DVa, D^, Divb, лишен­ных определенных D-эпитопов (см. табл. 4.14).

Антитела анти-Нго и анти-Hr выделяют из полиспецифических сывороток, очищая их от других антител адсорбцией эритроцитами, содержащими Rh-антигены в различных комбинациях, но при условии, что одни из них имеют ан­тиген Нго, а другие не имеют.

В частности, эритроциты миссис Шабалала, имевшей фенотип е+Нг +Нг- hrs-, адсорбировали анти-Нго-антитела из сывороток аллоиммунизированных лиц -D-/-D-, но оставляли неадсорбировнными другие антитела почти идентичной специфичности, названные Shapiro [606] анти-Нг.                                     

Как полагают многие исследователи, названия анти-Нг и анти-Нго в реальности отражают 2 группы антител близкой, но не идентичной специфичности. Антигены Нг и Нго тесно связаны друг с другом, а также с антигенами Е и е. Некоторые ис­следованные сыворотки анти-Нг/Нго содержали антитела анти-Е или анти-е, одна­ко адсорбция эритроцитами Е-е+ и Е+е- соответственно удаляла анти-е и анти-Е-активность. Некоторые антитела анти-Нг и анти-Нго лучше реагировали с эритроци­тами Е+, другие - с эритроцитами е+. Более поздние наблюдения обнаружили от­сутствие эпитопов е и Нго на эритроцитах людей с некоторыми делециями RH-rem.

Проведено сравнение адсорбционной емкости эритроцитов разных феноти­пов Rh в отношении антител анти-Нг/Нго. Оказалось, что эритроциты cde ад­сорбируют антител больше, чем CDe, а эритроциты CDe - больше, чем CDE. Очевидно, что эритроциты Rh- содержат большее количество антигенов Нг и Нг^ чем Rh-h Отсюда следует вывод: антигены Нг и Нго в большей мере кодиру-НиЁ^юм RHCE, чем RHD.

HrB (Bastiaan)

В 1972 г. Shapiro, Roux и Brink [607] описали сыворотку женщины, миссис Bastiaan. Сыворотка агглютинировала все образцы эритроцитов, за исключе­нием собственных. Антитела, сохранившиеся после адсорбции сыворотки эри­троцитами cDE/cDE, названы авторами анти-hr8 (см. hrB), а совокупная спец­ифичность антител сыворотки миссис Bastiaan, по предложению Rosenfield, Allen, Rubinstein [570], была обозначена анти-Нгв. Антиген получил обозначе­ние HrB (Rh34). Issitt, Pavone и Shapiro [375] показали, что у лиц с делециями ЛЯ-генов этот антиген на эритроцитах отсутствует. Антитела анти-Нгв обнару­жены Hackel [335] у лиц -D-. Сыворотки анти-Нгв содержат трудносепарируе-мые антитела анти-Нгв + анти-hr8.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры