Источники и способы получения инсулина

Раньше препараты инсулина получали из поджелудочной железы животных путем экстракции и последующей многостадий­ной очистки и называли соответственно источнику: свиной, бычий, бычий/свиной инсулин. В 1986 г. появился рекомбинант-ный человеческий инсулин, синтезиро­ванный в Escherichia coli и гораздо менее и мму и о генный, чем старые препараты. Сегодня человеческий инсулин почти вы­теснил с рынка инсулины животного про­исхождения.

Первыми появились препараты инсу­лина короткого действия. Это растворы кристаллического цинк-инсулина с ней­тральным рН. Структура инсулина в этих препаратах никак не модифицирована, и они не содержат никаких добавок, кроме консервантов. Поэтому инсулины корот­кого действия — это единственные препа­раты, которые можно использовать для в/в инфузии (в отличие от лизпро-инсули-на и аспарт-инсулина, предназначенных только для п/к инъекций). Затем были разработаны препараты инсулина средней длительности действия. Первым из них был инсулин NPH (Neutral Protamine Hage-dorn, нейтральный инсулин-протамин Ха-гедорна). Замедленное всасывание этого препарата было достигнуто путем добав­ления оенбвного белка протамина к кри­сталлическому цинк-инсулину. Затем поя­вился инсулин ленте — смешанная сус­пензия кристаллического и аморфного цинк-инсулина в ацетатном буфере. Ско рость всасывания инсулина ленте зависи от размера кристаллов инсулина. Фарма-кокинетика инсулина ленте точно такая же, как у инсулина NPH.

Поскольку препараты инсулина корот­кого действия выпускаются в виде кон­центрированных растворов, молекулы ин­сулина в них самопроизвольно агрегируют и образуют гексамеры. Они практически не диффундируют через стенки капилля­ров, и поэтому при п/к инъекции всасыва­ние в кровь начинается с некоторой за­держкой — только после диссоциации гек-самеров на мономеры (рис. 5.1). Преодо­леть эту задержку удалось путем создания инсулинов сверхкороткого действия — лиз-про-инсулина и аспарт-инсулина. Это по­лусинтетические аналоги человеческого инсулина, модифицированного посредст­вом перестановки или замены отдельных аминокислот. В растворе эти аналоги, как и человеческий инсулин, образуют гекса­меры, но после п/к инъекции они очень быстро диссоциируют на мономеры.

Появились и очень медленно всасываю­щиеся полусинтетические аналоги чело­веческого инсулина, например гларгин-ин-сулин. В этом препарате за счет пе­рестановки и замены аминокислот сместилась изоэлектрическая точка молекул инсулина, и образуемые ими гексамеры ли медленнее диссоциировать на мо-меры после п/к инъекции. В табл. 5.2 перечислены модификации, с помощью которых были получены раз­ные полусинтетические аналоги. Препа­раты сверхкороткого действия использу­ют для обеспечения пищевой потребности в инсулине (подавление гипергликемии после приема пищи) и вводят непосредст­венно перед едой. Гларгин-инсулин ис­пользуют для покрытия базальной потреб­ности в инсулине и обычно вводят 1 раз (некоторым больным — 2 раза) в сутки.

 Модификации аминокислот­ного состава инсулина в его аналогах

Добавить комментарий