Нифедипин, нарушая вентиляционно-перфузионное соотношение, немного снижает парциальное давление кислорода в покое и во время под- пороговых нагрузок у больных стенокардией напряжения /6/. Эти эффекты также характерны для дилтиазема и верапамила. Оправдана осторожность при назначении антагонистов кальция больным с нарушением дыхательной функции. Хотя при пероральном приеме нифедипина значительно снижает­ся реактивность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой, од­новременно снижается и парциальное давление кислорода в артериальной крови из-за нарушений вентиляционно-перфузионного соотношения /7/. Другими очень редкими побочными эффектами нифедипина и других анта­гонистов кальция являются шаткость походки, нервозность, депрессия, пси­хоз, прогрессирование почечной недостаточности /8/, затуманенное зрение, транзиторная слепота во время пика концентрации в плазме, артриты и спаз­мы мышц. Было зарегистрировано два случая тетанических судорог. По-ви­димому, нифедипин и другие антагонисты кальция обладают диабетогенным действием /9,10/. У 38% больных, принимавших нифедипин, возникала гипер­плазия десен по сравнению с 4% в контрольной группе /11/.

Наблюдалось значительное увеличение уровня смертности при приеме дил- тиазема у больных с застоем в легких и левожелудочковой недостаточностью с ФВ < 40%. Увеличение смертности отмечалось в течение всего периода те­рапии продолжительностью более 1 года /20/. Застойная СН наблюдалась у 39 (12%) больных, получавших плацебо, и у 61 (21%) больных, получав­ших дилтиазем. В настоящее время дилтиазем не одобрен FDA (US Food and Drug Administration) для лечения не-Q-инфарктов, за исключением случаев, осложненных стенокардией.

В течение нескольких лет препарат необоснованно назначался больным с не-Q-инфарктами (без зубца Q). При приеме могут наблюдаться головные боли, головокружение, седация, сыпь, отеки и запоры. Обратимая острая пе­ченочная недостаточность со значительным подъемом уровня печеночных ферментов возникает сравнительно редко. Иногда наблюдается обратимое незначительное повышение уровня трансаминаз. Были зарегистрированы случаи миопатии со значительным подъемом активности креатининкиназы, случаи острой мании с психозом /21/ и острой почечной недостаточности /22/, спровоцированные дилтиаземом.

Противопоказаниями являются СН, синдром слабости синусово­го узла, вторая или третья степень АВ-блокады, гипотензия, беременность и лактация.

Были зарегистрированы случаи лекарственных взаимодействий с амио- дароном, приводящие к отказу синусового узла и гипотензии /23/. Также отмечалось повышение уровня дигоксина примерно на 46%. Как правило, (3-блокаторы и дилтиазем являются относительно безопасной и эффективной комбинацией для лечения стабильной и нестабильной стенокардии. В редких случаях назначение дилтиазема с b-блокатором приводило к снижению часто­ты пульса, что провоцировало развитие СН. Также наблюдаются взаимодейст­вия с циметидином, циклоспорином и карбамазепином.

Название препарата: Амлодипин

Торговые наименования: Norvasc, Istin (UK) Форма выпуска: 5,10 мг

2,5 мг в день, повышая до 5-7,5 мг; максимальная —9мг в день

Амлодипин имеет период полураспада 35-50 часов, пиковая концен­трация в плазме достигается через 6-12 ч. Антигипертензивный эффект эк­вивалентен надололу /25/. Доза 9 мг эквивалентна 320 мг верапамила /26/.

Меры предосторожности: снизьте дозу при назначении лицам пожи­лого возраста; избегайте применения при левожелудочковой недостаточно­сти, беременности и лактации.

Название препарата: Исрадипин

Торговые наименования: DynaCirc, Prescal (UK)

Форма выпуска: 2,5 мг

Доза: 2,5 мг два раза в день; максимальная — 10 мг в день

Название препарата: Фелодипин

Торговые наименования:  Plendil, Renedil

Форма выпуска:2,5; 5; 10 мг

Доза:Гипертензия: 2,5-5 мг один раз в день; максимальная — 10 мг в день; патологии печени

Исрадипин и фелодипин взаимодействуют с циметидином, противо- эпилептическими препаратами и грейпфрутовым соком. В исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) /27/ использовался антагонист кальция фелодипин (Plendil). Препарат показал значительную безопасность и в комбинации с другими препаратами эффективно снижал диастолическое давление до целевого уровня; это приводило к значительному снижению чи­сла инсультов (как с летальным, так и с нелетальным исходом).

Название препарата; Никардипин

Торговые наименования:  Cardene

Доза:  5-30 мг два раза в день

Механизм действия, эффекты и показания для назначения никардипи- на аналогичны с нифедипином.

Название препарата: Нимодипин

Торговые наименования: Nimotop

0,35 мг/кг в течение четырех часов; подробнее см. в тексте

bccледование	Препараты	Относительный риск
ABCD/35/	Нисолдипин против эналаприла	5,5 (2,1-14,6)
FACET/36/	Амлодипин против фозиноприла	2,04 (1,05-3,84)
MIDAS /34/	Исрадипин против гипотиазида	2,7 (1,07-6,86)

   — рандомизированные контролируемые исследования у больных с гипертензией в сочетании с сахарным диабетом или нарушением толерантности к глюкозе;

® — для значений в круглых скобках доверительный интервал — 95%.

увеличение кардиологических осложнений (см. табл. 5.4) /34-37/, в то время как при использовании (3-блокаторов и ингибиторов АПФ эффект был благо­приятный. (Результаты NORDIL, INSIGHT и других исследований см. в гла­ве 8.)

Стабильная стенокардия

Антагонисты кальция считаются препаратами второй линии в следую­щих случаях:

• Лечение стенокардии в комбинации с (3-блокаторами или нитрата­ми (см. главу 1, табл. 1.1).
• Бессимптомная ишемия. Комбинация с |3-блокатором снижает частоту бессимптомной ишемии.
• Вариантная стенокардия Принцметала (спазм коронарной артерии). Эти препараты используются в качестве терапии первой линии всем категориям больных; могут применяться в комбинации с нитратами. Однако это состояние является редким. После широкого обсуждения терапии при спазме коронарных артерий в 1980-х годах антагонисты кальция стали широко применяться для лечения стабильной стено­кардии. По современным воззрениям уже не считается, что спазм ко­ронарных артерий играет важную роль в патогенезе стабильной или нестабильной стенокардии; таким образом, и роль этих препаратов снизилась.

• Меры предосторожности: ДГП противопоказаны при нестабиль­ной стенокардии. Дилтиазем также противопоказан, но можно.

 В двойном слепом рандомизированном исследовании Subramanian с соавт. /40, 41/ было доказано, что комбинация верапамила и пропранолола при стенокардии является более эффективной, чем монотерапия любым из этих препаратов. Среди 40 пролеченных больных гипотензия наблюдалась у четверых, сердечная недостаточность - у троих, брадикардия - у одного и узловой ритм - у двоих (т.е. в 25% случаев раз­вивались побочные эффекты, а достаточно серьезные для отмены препарата — у 15% больных). Частота схожих побочных эффектов при комбинации про­пранолола и нифедипина или другого ДГП составляла менее 1%. Поэтому комбинация верапамила с b-блокатором в дозах, отличных от минимальных, должна использоваться только у отдельных больных со стенокардией, не от­вечающих или не переносящих терапию |3-блокаторами с ДГП. Если в резуль­тате возникших побочных эффектов требуется отмена ДГП, к |3-блокаторам можно добавить дилтиазем (при отсутствии у такой комбинации противо­показаний). Следует учитывать, что дозу (3-блокатора в этом случае следует снизить вдвое.

Противопоказания к вышеперечисленным комбинациям такие же, как отдельно к b-блокаторам и верапамилу.

Пролонгированные формы пероральных нитратов (изосорбида дини­трат и мононитрат) в сочетании с антагонистами кальция могут использо­ваться у больных со стенокардией Принцметала, не отвечающих на высокие дозы ДГП, дилтиазема или верапамила. Нет нужды давать нитраты всем боль­ным, принимающим антагонисты кальция, но такая комбинация, конечно, может при необходимости использоваться у отдельных больных. Поскольку ДГП вызывают выраженную дилатацию периферических артерий, а нитраты вызывают дилатацию вен и снижение преднагрузки, то при комбинации пре­паратов возможно появление головокружений.

Обратите внимание: вариантная стенокардия Принцметала часто под­вергается спонтанной ремиссии, а ее эпизоды могут возникать так же, как при кластерной головной боли. Theroux с соавт. /42/ полагают, что пациенты с низким риском заболевания и отсутствием стенокардии в течение 1 года могут постепенно отходить от приема антагонистов кальция.