Терапия кадриологических заболеваний при беременности и лактации. Лекарственные взаимодействия

 Аденозин: потенциальные взаимодействия

Некоторые кардиологические лекарственные средства способны вза­имодействовать друг с другом и с некардиологическими препаратами. Для врача первостепенное значение имеет осведомленность о возможности таких взаимодействий, которые могут нести потенциальную опасность для паци­ента или нивелировать терапевтические эффекты. Правильное назначение лечения с учетом свойств препаратов поможет избежать ошибок и, как след­ствие, судебных разбирательств в отношении врача.

За последние 20 лет число доступных кардиологических препаратов выросло более чем на 100%. Также значительно увеличилось количество ле­карственных средств для лечения психиатрических, ревматических, невро­логических, инфекционных, гастроэнтерологических заболеваний. Следова­тельно, увеличилась возможность лекарственных взаимодействий.

Несмотря на наличие кратких описаний взаимодействий отдельных групп препаратов в предыдущих главах, в этой главе приводится обобщение всей данной темы, а именно:

•  Взаимодействие между кардиологическими препаратами.
• Взаимодействие кардиологических препаратов с препаратами для лечения другой патологии, а также с веществами, обладающими фармакологическими свойствами (кофеин, алкоголь, табак).
• Влияние некардиологических препаратов на сердечно-сосудистую систему.

Лекарственные взаимодействия, как правило, сказываются на фарма­кодинамике и фармакокинетике.

1. Фармакодинамика: проявляются при взаимодействии двух препа­ратов, имеющих сходные или противоположные лекарственные или побоч­ные эффекты. К примеру, такое взаимодействие может быть следствием конкуренции за один и тот же рецептор, либо проявлением влияния на одну и ту же физиологическую систему. В некоторых случаях гемодинамические эффекты одного препарата усиливают или ослабляют гемодинамические эффекты другого.
2. Фармакокинетика: происходит в том случае, когда один препарат влияет на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию другого.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Взаимодействие каждого отдельного кардиологического препарата (либо группы препаратов) обсуждается по следующей схеме:

Кардиологические эффекты:

• Вазодилатирующий эффект (артериальное или венозное дейст­вие, снижение пост- или преднагрузки), гипотензия, пресинко- пальные состояния.
• Инотропный эффект: положительный или отрицательный, влия­ние на фракцию выброса (ФВ), способность провоцировать раз­витие сердечной недостаточности (СН).
•  Влияние на работу синоатриального (СА) или атриовентрику­лярного (АВ) узла.
• Влияние на проводимость.
• Аритмогенное действие.
• Холинергический эффект.
• Концентрация в плазме крови
• Почечный клиренс препарата; влияние на функцию почек и уро­вень сывороточного калия.
•  Гематологические эффекты, включая антикоагулянтную актив­ность и иммунологические эффекты.
• Влияние на печень и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).

Практически все препараты, которые принимает мать, попадают в груд­ное молоко, обычно в количестве менее 2% от материнской дозы. Концентра­ция их в молоке иногда бывает достаточной для развития побочных лекар­ственных эффектов у ребенка. В связи с этим необходимо соблюдение мер предосторожности, поскольку соответствующих данных по всем препаратам недостаточно, и назначать их следует только при наличии абсолютных пока­заний.

Наилучшим временем приема препарата является период сразу по­сле кормления. Матери рекомендуется сцеживать утреннюю порцию молока, в которой, как правило, содержится наибольшая концентрация лекарствен­ного препарата, а к кормлению ребенка приступать как минимум через 1-2 ч после приема препарата.

Среди факторов, влияющих на проникновение препарата в грудное молоко, выделяют:

1.  Связывание с белками: в грудное молоко экскретируются препараты, плохо связывающиеся белками. К примеру, атенолол (связывается только на 5%) достигает в грудном молоке концентраций, достаточных для развития, хоть и в редких случаях, побочных эффектов у ребенка. Атенолол, ацебуто­лол, надолол и соталол противопоказаны в период лактации.
2.  Растворимость в жирах: поскольку выделение с грудным молоком является путем экскреции липофильных веществ, которые не подверглись метаболизму в организме женщины, липофильные кардиологические препа­раты будут присутствовать в молоке в высоких концентрациях. Следователь­но, использовать их следует только при отсутствии альтернативных средств. Липофильным препаратом является пропранолол, однако он связывается белками и в молоке его концентрация низкая.
3.  Высокая молекулярная масса не является преградой для проникнове­ния препарата в грудное молоко. Исключение составляют препараты с край­не высоким молекулярным весом: гепарин и инсулин, которые в грудное мо­локо не попадают.
4.  Объем грудного молока: поскольку больше всего молока выделяется утром, в это время в нем содержится наибольшее количество препарата. Сле­довательно, в период терапии не рекомендуется утреннее кормление.
5.  pH молока обычно составляет в среднем 6,35-7,65. Слабощелочные препараты, такие как (З-блокаторы, способны проникать в молоко, но концен­трация их, к счастью, незначительная.

Высокое отношение концентрации препарата в молоке к концентра­ции в плазме крови (М/П) предполагает повышенное поступление препара­та в организм новорожденного. Однако на М/П способны влиять несколько факторов, и опираться на этот недостаточно точный показатель при назначе­нии лекарственного средства не следует. Например, при назначении 240 мг дилтиазема в сутки, его концентрация в молоке составляет около 200 нг/мл, но М/П при этом все лишь 1,0. Дилтиазем в период кормления противопока­зан. Атенолол в дозе 100 мг в сутки достигает в грудном молоке концентрации 0,6 мкг/мл, М/П при этом составляет 3,0; препарат также противопоказан. Однако следует заметить, что несколько препаратов с уровнем М/П, достига­ющим 3,0, не показали признаков токсичности у животных. Существует воз­можность рассчитать концентрацию препарата в грудном молоке, и назначать следует препараты, концентрация которых наиболее низкая. Концентрации некоторых лекарственных средств в молоке и их токсическое действие на ре­бенка в настоящее время еще не установлены, что требует соблюдения мер предосторожности.

Присутствие препарата в грудном молоке теоретически всегда может вызвать развитие аллергической реакции у ребенка, даже если концентрация его не дает каких-либо лекарственных и токсических эффектов.

Также не следует назначать препараты матерям при недоношенности ребенка и подозрении на наличие патологии печени и почек как у матери, так и ребенка, поскольку большинство препаратов метаболизируются или эли­минируются с помощью почек.

Рекомендации приведены только для наиболее часто используемых препаратов.

Ингибиторы АПФ

Средняя концентрация в грудном молоке каптоприла составляет 5 мкг/мл, М/П = 0,1. Влияние препарата на новорожденного еще четко не установлено, хотя в нескольких докладах указывается на отсутствие каких бы то ни было побочных эффектов. Пока не появятся соответствующие необ­ходимые данные, не следует назначать ингибиторы АПФ в период лактации, за исключением случаев тяжелой сердечной недостаточности с нарушением систолической функции, когда кормление прекращается.

Аденозин

Поскольку период полувыведения аденозина составляет < 5 с, этот пре­парат является относительно безопасным во время кормления.

Амиодарон

Амиодарон противопоказан во время лактации, поскольку его йодная составляющаяся достигает высоких концентраций в грудном молоке, что те­оретически представляет потенциальную угрозу развития гипотиреоза или зоба.

Антикоагулянты

Варфарин является наиболее часто используемым антикоагулянтом. Он проникает в грудное молоко в минимальном количестве и способен вызвать развитие кровотечений у ребенка только в очень редких случаях.

Необходимо соблюдать осторожность с дозировкой. При необходимости применения варфарина у матери недоношенного ребенка кормление гру­дью следует прекратить.

Препараты фениндион и этилбискумацетат противопоказаны из-за вы­сокого риска кровотечений.

Аспирин

Ацетилсалициловая кислота способна проникать в грудное молоко. Несмотря на низкую концентрацию, применения аспирина следует избегать из-за возможности в редких случаях нарушения функции тромбоцитов и раз­вития метаболического ацидоза. Также существует небольшой риск развития синдрома Рея.

Бета-блокаторы

Поскольку (З-блокаторы являются слабыми щелочами, они проникают в грудное молоко. К тому же гидрофильные |3-блокаторы (атенолол, ацебу­толол, надолол, соталол) плохо связываются с белками, и их концентрация в молоке намного выше, чем содержание пропранолола, метопролола и ти- молола. Уровень липофильных препаратов ниже гидрофильных примерно на 30% /26, 27/.

Был зарегистрирован случай развития интоксикации атенололом у до­ношенного новорожденного ребенка, мать которого получала антигипертен- зивную терапию. Наблюдалось развитие брадикардии, нарушений перифе­рического кровообращения, цианоза. Концентрация атенолола, определенная через 48 ч после прекращения кормления, была на потенциально токсическом уровне даже для взрослого человека /28/.

При назначении гидрофильных (3-блокаторов необходимо соблюде­ние мер предосторожности, особенно при наличии патологии почек, через которые выводятся данные препараты. Если существует необходимость на­значить p-блокатор, во время лактации рекомендуется выбирать пропрано- лол, поскольку его средняя концентрация в молоке не превышает 50 нг/мл, М/П = 0,6, при этом отсутствуют побочные эффекты. Средняя концентра­ция метопролола достигает 1,7 мкг/мл, М/П = 3, однако данных по этому препарату еще недостаточно.

Концентрация пиндолола и тимолола в молоке невелика, но эти препа­раты частично экскретируются почками и обладают как липофильными, так и гидрофильными свойствами. Несмотря на то что они не обладают потенци­альной опасностью для ребенка, должным образом проверенным препаратом является только пропранолол. Американская академия педиатрии допускает возможность назначения (3-блокаторов во время кормления грудью /29/. Ав­тор из всех (3-блокаторов рекомендует применять только пропранолол.

Антагонисты кальция

Дилтиазем противопоказан к применению, так как его концентрация в молоке составляет 200 нг/мл, а М/П = 1. Влияние приема дигидропири- динов во время лактации изучено еще не достаточно, однако концентра­ция препарата нитрендипина в грудном молоке составляет всего 5 нг/мл, М/П = 2,5. Такие значения, по-видимому, являются слишком низкими, что­бы причинить вред ребенку.

Средняя концентрация в грудном молоке верапамила составляет око­ло 20 мкг/мл, М/П = 0,4. Такая концентрация у здоровых новорожденных не дает развития побочных эффектов. Однако у недоношенных детей и при патологии печени у матери возможна аккумуляция препарата и развитие ин­токсикации.

Диоксин

Дигоксин способен экскретироваться с грудным молоком. При соблю­дении правильной дозировки и учете функции почек интоксикации у ре­бенка не развивается. Средняя концентрация в молоке оставляет 1,5 нг/мл, М/П = 1,5. При наличии показаний дигоксин назначается с соблюдением об­ычных мер профилактики интоксикации.

Аизопирамид

Считается, что концентрация дизопирамида в грудном молоке слиш­ком низкая, чтобы представлять какую-либо опасность. При приеме 200 мг дизопирамида три раза в день в течение нескольких недель средний уровень препарата в молоке оставляет 3 мкг/мл, М/П = 0,9 /30/.

Аидокаин, лигнокаин

Лидокаин присутствует в грудном молоке в высоких концентраци­ях: до 40% от материнского уровня /31/. Если в/в применение лидокаина необходимо для лечения желудочковой тахикардии, не следует проводить кормление грудью как минимум в течение 12 ч после введения препарата, при этом все молоко следует сцеживать. При таких мерах опасности для ре­бенка нет. Американская академия педиатрии полагает возможным совме­щение кормления грудью с терапией лидокаином.

Метилдопа

Метилдопа часто используется во время беременности для поддержа­ния нормального АД и применяется вплоть до родов. Концентрации в молоке в среднем составляет 1 мкг/мл, М/П = 0,3, такие значения реальной угрозы для ребенка не представляют. В послеродовом периоде предпочтение отда­ется p-блокаторам и ингибиторам АПФ, поскольку прием метилдопы может приводить к развитию депрессии.

Мексилетин

Мексилетин присутствует в грудном молоке в небольшой концентра­ции (1,7 мкг/мл), М/П = 3. Такой уровень препарата в молоке не вызывает интоксикации у ребенка. Однако необходимо соблюдение мер предосторож­ности при наличии патологии почек или печени у матери. Если ребенок ро­дился недоношенным, матери препарат противопоказан.

Диуретики

Тиазиды проникают в грудное молоко. Концентрация их, как правило, низкая и опасности не представляет. При необходимости назначения вы­соких доз тиазидов (> 25 мг в сутки) возможно подавление лактации. Кон­центрация гидрохлортиазида в грудном молоке составляет приблизительно 100 нг/мл, М/П = 4. Поскольку ребенок получает с молоком очень незна­чительное количество препарата, тиазиды не противопоказаны для лечения сердечной недостаточности с отеком легких. Однако в любом случае при такой серьезной патологии кормление грудью обычно прекращается. Для отека легких более эффективно использование фуросемида.

Обновленный список кардиологических и некардиологических пре­паратов, которые можно использовать во время беременности, приведен в об­зорной статье

Аденозин

Аденозин является препаратом выбора для лечения атриовентрикуляр­ной узловой реципрокной тахикардии (см. главу 14) /21/. Препарат не вызы­вает значительных изменений ЧСС плода, поскольку период полувыведения длится всего несколько секунд. Применяется струйное введение в дозе 6 мг, затем вводится еще 12 мг.

Амиодарон

Адекватно спланированного исследования применения амиодарона у бе­ременных не проводилось. У новорожденных присутствует риск развития зоба, поскольку амиодарон состоит примерно на 40% из йода. В двух исследованиях было показано отсутствие побочных эффектов со стороны новорожденных от матерей, получавших амиодарон /22, 23/. Амиодарон не рекомендуется к при­менению во время беременности, за исключением случаев угрожающих жизни аритмий (желудочковая тахикардия/фибрилляция), не отвечающих на другие антиаритмические препараты.

Бета-блокаторы

b-блокаторы применяются в лечении аритмий у беременных и превос­ходят большинство других препаратов, обладающих риском для плода и но­ворожденных.

Для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикар­дии (ПСВТ) используется внутривенное введение эсмолола или атенолола, которые обладают незначительными побочными эффектами в отношении плода или вообще не оказывают на него неблагоприятного воздействия. Во время беременности по возможности следует избегать внутривенного вве­дения p-блокаторов из-за опасности развития нарушения дыхания новоро­жденных (см. выше осуждение b-блокаторов при артериальной гипертен­зии).

p-блокаторы являются наиболее безопасными антиаритмическими препаратами для лечения:

•  Рецидивирующей ПСВТ (хроническое течение); у таких больных Р-блокаторы можно комбинировать при необходимости с дигоксином.
•  Желудочковой экстрасистолии.
• Желудочковой тахикардии: p-блокаторы следует использовать еще до начала применения каких-либо других препаратов.

Дцзопирамид

Препарат способен проникать через плаценту и индуцировать начало родов. Данных для решения вопроса о возможности применения препарата в настоящее время недостаточно.

Лидокаин

Лидокаин проникает через плаценту, но не вызывает тератогенных эффектов. В настоящее время существуют данные о применении препарата в первом триместре беременности. Существуют свидетельства безопасности использования во время второго и третьего триместров.

Необходимо минимизировать дозу препарата непосредственно перед родами для снижения риска развития у плода угнетения дыхания.

Препарат показан для лечения опасных для жизни желудочковых аритмий.

Побочные эффекты

Среди побочных эффектов выделяют развитие ацидоза у плода, а также угнетения дыхания, апноэ и брадикардию у новорожденных.

Фенитоин

Назначение фенитоина в первом триместре беременности приво­дит к развитию интеллектуальных нарушений, расщелины верхнего нёба, черепно-лицевых аномалий, дефектов межжелудочковой перегородки и дру­гих врожденных заболеваний у ребенка. Препарат не одобрен к применению FDA. Фенитоин в настоящее время исключен из терапии при интоксикации сердечными гликозидами /24/. Препарат не применяют при аритмиях /24/.

Хинидин

В небольших исследованиях /17, 25/ были получены доказательства успешного применения хинидина для лечения желудочковой тахикардии во время беременности без развития побочных эффектов со стороны плода. Об­щее заключение о безопасности в настоящее время сделать нельзя. Хинидин проникает через плацентарный барьер, при этом развитие интоксикации мо­жет приводить к спонтанному выкидышу, преждевременным родам, патоло­гии черепно-мозговых нервов у плода.

Хинидин является не очень эффективным антиаритмическим средст­вом со значительным проаритмическим действием. Препарат показан только при жизнеугрожающих желудочковых аритмиях после применения (3-бло- каторов и других антиаритмиков. Эффективность терапии хинидином бере­менной женщины должна превышать риск развития неблагоприятного воз­действия на плод.