Споры о гипертензии и ингибиторах АПФ и статинах

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Растяжение стенки приносящих артериол почки и концентрация на­трия в дистальных канальцах, воспринимаемые плотным пятном и пере­даваемые на p-адренорецепторы, контролируют высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток, расположенных в медии афферентных ар­териол /4-7/.

Высвобождение ренина стимулируется:

• Снижением почечного кровотока (ишемией), гипотензией и умень­шением внутрисосудистого объема.
• Истощением запасов натрия или натрийурезом.
• Активацией (3-адренорецепторов.

Фермент ренин является протеазой, которая разрушает связь между лей­цином-10 и валином-11 ангиотензиногена с образованием декапептида ангио­тензина I /7/. АПФ разрушает связь между гистидином и лейцином ангиотен­зина I, что приводит к образованию ангиотензина II, который вызывает:

• Вазоконстрикцию, приблизительно в 40 раз более интенсивную, чем норадреналин. Вазоконстрикция возникает преимущественно в артериолах и в меньшей степени в венах, этот эффект более выра­жен в коже и почках, и мало в головном мозге и мышцах.
• Влияние на почки: повышение реабсорбции натрия в проксималь­ных канальцах.

хорошую комплаентность и предотвращает биохимические и липидные рас­стройства, вызываемые диуретиками. Существуют препараты, принимаемые один раз в день. Низкая частота побочных эффектов, а в особенности отсут­ствие влияния на качество жизни по сравнению с другими антигипертензив- ными препаратами, привели к их широкому распространению.

Как подчеркивалось выше, их эффект защиты от рефлекторной сим­патической стимуляции, которая может приводить к увеличению ЧСС и скорости роста давления в аорте, является большим преимуществом над антагонистами сц-адренорецепторов (а-блокаторами) и схожими с ними ва- зодилататорами. Ингибиторы АПФ и блокаторы AT II вызывают задержку калия и дают возможность избежать приема препаратов калия, раздражаю­щих слизистую желудка. Доказано, что они являются эффективными в пред­отвращении ГЛЖ и поэтому обладают потенциалом к снижению уровня кардиологической смертности, поскольку ГЛЖ является независимым фак­тором риска развития внезапной смерти.

Гипертензия отмены, возникающая после отмены клонидина, гуанабенза, гуанфацина, метилдопы и, редко, антагонистов кальция и (3-блокаторов, не характерна для ингибиторов АПФ.

Ингибиторы АПФ наиболее эффективны у пациентов с гипертони­ческой болезнью в возрасте до 55 лет, которые обычно имеют повышенную активность ренина. В этой группе больных ингибиторы АПФ, назначаемые в виде монотерапии, эффективны в 50% случаев. У больных с более тяжелой гипертензией ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиками эффективны почти в 65% случаев. Ингибиторы АПФ немногим менее эффективны в отно­шении снижения АД у темнокожих и пожилых больных, хотя исследования указывают на достаточно хороший ответ на применение ингибиторов АПФ и блокаторов AT II в виде монотерапии у пожилых больных, когда другие препараты противопоказаны или плохо переносятся. Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ является многофакторным, в том числе зависит от уровня ренина и натрия. Поэтому неудивительно, что ингибиторы АПФ показали эффективность у пожилых больных с низким содержанием ренина.

Ингибиторы АПФ и блокаторы AT II особенно эффективны в отноше­нии снижения АД у больных с высоким ренин-ангиотензиновым статусом, например: В комбинации с диуретиками в средних и высоких дозах для лече­ния резистентной гипертензии.

зависит от уровня ангиотензина II. Резкое уменьшение концентра­ции ангиотензина II вызывает расширение выносящей артериолы клубочка, что ведет к значительному уменьшению почечного кро­вотока и может привести к потере почки. Риск возникновения ката­строфических последствий может подсказать резкий рост концен­трации креатинина в крови.

Выраженный стеноз аорты.

Гипертрофическая и рестриктивная кардиомиопатия, констрик- тивный перикардит и гипертензйонная гипертрофическая «кардио­миопатия» пожилого возраста с нарушением расслабления желу­дочков /23/.

Выраженный стеноз сонной артерии.

Почечная недостаточность при уровне креатинина более 2,3 мг дл, 203 мкмоль/л (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] 40 мл/ мин). У больных с почечной недостаточностью необходимо со­блюдать осторожность при назначении ингибиторов АПФ ввиду возможного утяжеления их состояния или возникновения гипер­калиемии.

Стенокардия, осложняющая течение СН или артериальной гипер­тензии, поскольку в этих ситуациях ингибиторы АПФ могут спро­воцировать возрастание частоты приступов стенокардии /17/. Тяжелая анемия является относительным противопоказанием к ис­пользованию всех вазодилататоров.

Нейтропения, так как препараты влияют на лейкоциты. Беременность и лактация.

Противопоказанием является иммуноопосредованНая патология почек или сочетанный прием иммуномодуляторов, иммуносупрес­соров, прокаинамида, токаинида, пробенецида, гидралазина, аллопуринола, а также, возможно, ацебутолола и пиндолола, которые, по некоторым данным, способны вызывать волчаночноподобный синдром.

Порфирия.

Уратные камни в почках являются противопоказанием, поскольку препараты обладают урикозурическим действием /11/.

Ацебутолол — относительно кардиоселективный и гидрофильный препарат, обладающий небольшой ВСА и небольшой мембраностабилизи­рующей активностью (см. табл. 1.5). Такая небольшая ВСА способна пред­отвращать развитие брадикардии. Также при длительном применении не воз­никает значительного снижения уровня ЛПВП. В исследовании Treatment of Mild Hypertension Study (Лечение умеренной гипертонии) ацебутолол не вызвал значительных изменений уровня ЛПВП после 1 года терапии.

Из кардиопротективных свойств выделяются слабая кардиоселектив­ность и средняя растворимость в жирах. На кардиопротективном потенци­але ацебутолола легкая ВСА не сказывается отрицательно. Возможно, что водорастворимые препараты с выраженной кардиоселективностью обладают меньшими кардиопротективными свойствами, а средняя и сильная ВСА при­водит к снижению кардиозащитного эффекта.

Препарат обладает кардиопротективными свойствами и вызывает при­близительно 48% снижение уровня кардиологической смертности, что было показано в рандомизированном исследовании постинфарктных больных /39/. Ясно, что средняя степень ВСА является недостатком и негативно ска­зывается на эффектах b-блокады /30/, но легкая степень ВСА является пре­имуществом для больных с проявлениями синусовой брадикардии, которым необходима b-блокада, когда они получают небольшие дозы b-блокаторов.

Препарат чаще других исследовался в 1980-2005 гг., но нередко оказы­вался менее эффективным в отношении снижения частоты сердечно-сосуди­стых исходов по сравнению с более новыми препаратами. Одним заметным исключением является исследование UKPDS /19/. У этих больных сахар­ным диабетом в связи с дисфункцией почек могла повышаться сывороточная концентрация препарата, что повышало эффективность. В этом небольшом, но длительном исследовании больных из группы высокого риска атенолол был так же эффективен, как каптоприл, в отношении снижения уровня сер­дечно-сосудистых исходов.

Препарат почти полностью экскретируется почками. Колебания плаз­менной концентрации всего четырехкратные. Главным отличием от надолола является то, что он является (b-кардиоселективным препаратом. Атенолол обладает длительным эффектом и может приниматься один раз в день. Ате­нолол не вызывает слизистокожного синдрома. При развитии этого синдрома у больных, принимавших ранее практолол, он исчезал после перехода на лече­ние атенололом. Концентрация в крови остается постоянной у курильщиков, что отличает атенолол от пропранолола и b-блокаторов, метаболизирующих- ся в печени. У курильщиков следует использовать бисопролол, карведилол, метопролол или тимолол.

Автор перестал использовать атенолол в своей практике с 2001 г., по­скольку этот препарат имеет доказано меньший протективный эффект на сер­дечно-сосудистую систему по сравнению с другими (3-блокаторами.

Показания

Препарат одобрен FDA для лечения СН I—III класса. Американское ис­следование The US Carvedilol Heart Failure Study /73/ на больных с СН II и III класса по NYHA показало снижение частоты госпитализации на 27% и риска смертности на 65%.

• Препарат противопоказан при декомпенсированной СН IV класса.
• Как и другие (3-блокаторы, препарат противопоказан больным с бронхиальной астмой, тяжелой ХОБЛ, АВ-блокадой второй или третьей степени и синдромом слабости синусового узла. Карведи­лол не рекомендуется больным с клинически манифестной патоло­гией печени. Отмечалось небольшое влияние на печень. Отмените препарат и не применяйте вновь, если появились признаки пораже­ния печени.,
• Лечение больных СН IV класса при стабилизации их состояния следует начинать с 3,125 мг, затем медленно титровать дозу в тече­ние нескольких недель.
• Фракция выброса и энергетическое обеспечение миокарда как биологические эффекты при терапии (3-блокаторами улучшаются приблизительно за 8 недель. При этом желудочек меняет форму от сферической к нормальной эллиптической, снижается масса Л Ж. Эти изменения указывают на затухание патологических процессов и во многих случаях — на нормализацию работы сердца. Важным моментом является начало терапии как можно в более ранние сро­ки, пока жизнеспособность миокарда не утеряна и существует воз­можность биологического воздействия на кардиомиоциты.
• Снижается конечно-диастолический объем; примерно через 3 ме­сяца от начала терапии повышается сократительная способность миокарда; улучшается механическая работа сердца; уменьшается потребность миокарда в кислороде.
• У больных, получающих (3-блокаторы, так же как и у получающих ингибиторы АПФ, увеличивается эффективность работы миокарда. При лечении ингибиторами АПФ со временем возрастает содер­жание норадреналина в плазме. Комбинация b-блокатора с инги­битором АПФ является дополняющей друг друга и обладает кар­диопротективными свойствами для больных с ИМ, СН, сахарным диабетом, гипертензией и ГЛЖ.

Противопоказаниями являются:

• Тяжелая гипотензия и кардиогенный шок.
• Бронхиальная астма и тяжелая ХОБЛ.
• Другие противопоказания к использованию (3-блокаторов.

чении любой степени артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы.

Недостатки. Лабеталол вызывает выраженную постуральную гипотен­зию и должен назначаться два или три раза в день в больших дозах. Побоч­ные эффекты включают волчаночноподобный синдром, лихеноидную сыпь, импотенцию /70/ и очень редко могут возникнуть гепатотоксические прояв­ления в виде повышения уровня трансаминаз, гепатита или даже некроза пе­чени вплоть до летального исхода /78/.

Важным свойством Toprol-XL является его длительность действия в течение 24 ч, которая перекрывает утренний выброс катехоламинов с ри­ском возникновения утренних ИМ с летальным исходом. Этот препарат пре­восходит все остальные лекарственные формы метопролола тартрата, дей­ствие которых не всегда длится 24 ч.

Метопролол является (_b1-кардиоселективным. У больных с бронхо­спастической патологией метопролол в дозах ниже 150 мг в день вызывает эффект антиаритмического препарата III класса: он увеличивает длитель­ность потенциала действия и удлиняет на ЭКГ интервал QT.

Препарат показал большую эффективность, чем другие b-блокаторы, в отношении контролирования желудочковой экстрасистолии и постоянной формы ЖТ. Однако некоторые исследования указывают на отсутствие раз­ницы в эффективности. Было показано, что препарат в оптимальной титро­ванной дозе вызывает 88% снижение частоты возникновения желудочковых экстрасистол.

Как редкое осложнение, главным образом у больных с гипокалиемией, могут возникать эпизоды torsades de pointes. Однако они могут возникать и вне зависимости от концентрации соталола в крови и нормального уровня калия, если не назначены диуретики. Необходимо помнить: нельзя назна­чать соталол с калийнесберегающими диуретиками и препаратами, вызыва­ющими удлинение интервала QT.

Препарат имеет преимущества при назначении некоторым больным с желудочковыми тахиаритмиями, в том числе ЖТ и фибрилляцией желу­дочков (ФЖ).

Противопоказания

Противопоказаниями являются врожденные или приобретенные син­дромы удлинения интервала QT, а также другие противопоказания к назна­чению р-блокаторов.

Название препарата: Тимолол

Торговые наименования: Blocarden, Betim

Форма выпуска: 5,10 мг

Доза: 5-10 мг два раза в день, максимальная — 20 мг двараза в день

Этот некардиоселективный препарат имеет несколько преимуществ по сравнению с пропранололом. Пресистемный метаболизм в печени составляет 60%, а 40% препарата экскретируется почками в неизмененном виде. Наблю­даются семикратные колебания концентрации в крови. Препарат в шесть раз более сильный, чем пропранолол, поэтому при одной и той же дозе плазмен­ная концентрация достигается быстрее. Имеет среднюю жирорастворимость.

Можно быть уверенным, что при приеме два раза в день концентрация тимолола в крови будет адекватной. Было доказано, что препарат отличается

ингибиторам АПФ) (см. также табл. 1.2 и 1.7, а также главу 22). Не- кардиоселективный препарат карведилол изучался в клинических испытаниях CAPRICORN и COPERNICUS. См. выше обсуждение влияния р₂-эффекта на гомеостаз калия. Pi-селективность и липо- фильность связаны между собой, что предопределяет повышенную концентрацию в головном мозге и защиту от риска внезапной смерти. При изучении тимолола наблюдалось 67% снижение частоты внезап­ной смерти /16/. (Тимолол является b_г и _b2-селективным и липо- фильным препаратом, но в Северной Америке об этом препарате, по всей видимости, забыли.)

Из бисопролола, карведилола и метопролола, которые следует ре­комендовать к применению на основе вышеупомянутых логических выводов, бисопролол имеет некоторые преимущества при лече­нии больных с артериальной гипертензией: принимается один раз в день, подавляет утренний выброс катехоламинов, лучше контр­олирует утренний подъем АД и повышение АД при физической нагрузке, чем атенолол /81/. Также он не вызывает постуральную гипотензию как карведилол. Бисопролол является наиболее кар- диоселективным из этих трех препаратов и поэтому относительно безопасным при сахарном диабете, ХОБЛ и при периоперационном применении, так же как и Toprol-XL (лекарственная форма мето­пролола сукцината), показавший хорошие результаты при тестиро­вании у больных с гипертензией.

Бисопролол, карведилол и тимолол, а также метопролола сукцинат (с замедленным высвобождением) по всем показателям являются наиболее предпочтительными препаратами в отношении лечения гипертонической болезни.

В исследованиях CAPRICORN и COPERNICUS у постинфар­ктных больных карведилол показал свои значительные преимуще­ства и безопасность и является p-блокатором выбора для лечения больных с СН и постинфарктной левожелудочковой недостаточ­ностью. При гипертензии Toprol-XL и бисопролол, назначаемые один раз в сутки, имеют преимущества перед карведилолом, кото­рый обычно принимается два раза.

Следует ограничить употребление p-блокаторов первых поколений, включая атенолол, пиндолол, окспренолол и надолол.

Бисопролол (в CIBIS /7/) и метопролола сукцинат (в MERIT/HF /8/) значительно снижали частоту ИМ, как со смертельным исхо­дом, так и без него, а также СН.

В исследовании CAPRICORN карведилол давал 50% снижение ча­стоты ИМ без смертельного исхода среди больных преимуществен­но старше 55 лет. Наблюдалось 30% снижение общего уровня смер­тности и частоты ИМ без смертельного исхода. Карведилол снижал риск проявлений ишемической болезни сердца у пожилых пациен­тов, как с нормальным, так и с повышенным АД.

Причины возникновения ИМ со смертельным исходом и без него у больных ишемической болезнью сердца одинаковы как у гипер­тоников, так и у нормотоников. Поэтому терапия антагонистами кальция или диуретиками, применяемая для лечения артериальной гипертензии, не может дать большую кардиопротекцию (снижение частоты ИМ), чем дают b-блокаторы, что и было доказано в РКИ. Эксперты /1/, делающие заявления в поддержку антагонистов кальция и диуретиков, основываясь на ошибочном мета-анализе, дезинформируют клиницистов. _

Новые b-блокаторы имеют и другие преимущества. Карведилол и небиволол являются (3-блокаторами с прямым вазодилатирую- щим и антиоксидантным действием. Небиволол стимулирует эн­дотелиальный L-аргинин/нитроксидный путь и обеспечивает ва- зодилатацию; он увеличивает содержание оксида азота (NO) путем снижения его окислительной инактивации /9/.

Эти два b-блокатора необходимо подвергнуть длительным кли­ническим испытаниям в отношении лечения артериальной гипер­тензии.

Атенолол — гидрофильный (3-блокатор, плохо концентрирующий­ся в головном мозге. Повышение концентрации в головном мозге и усиление центрального ваготонуса обеспечивают протективный эффект на сердечно-сосудистую систему /10/. Жирорастворимые (3-блокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол), хорошо проникающие в головной мозг, блокируют симпатическую разгрузку гипоталамуса лучше, чем водорастворимые препараты (атенолол и соталол) /10/.

Снижение b-блокаторами частоты сердечных сокращений удлиняет вре­мя диастолического наполнения и поэтому улучшает коронарную перфузию.

1. Часто утверждается, что (3-блокаторы могут снижать коронарный кровоток, но этот эффект является вторичным по отношению к снижению работы миокарда; на практике это не представляет опасности. Снижения кро­вотока не происходит при наличии ишемии, и поэтому это не играет роли при окклюзионной коронарной патологии. Если организму нужно меньше кислорода, ему нужен меньший кровоток; этот факт часто ложно интерпре­тируется. ДП в покое и при максимальных физических нагрузках снижается при приеме (3-блокаторов, но не при приеме антагонистов кальция или пер- оральных нитратов.

1. Доказано, что и b-блокаторы; и антагонисты кальция являются бо­лее эффективными, чем нитраты, при использовании в качестве монотерапии стенокардии.
2. У животных при использовании (3-блокаторов улучшается кровоток в субэндокардиальных участках ишемизированного миокарда дистальнее ор­ганической обструкции, а при применении антагонистов кальция он может ухудшаться /40/. b-блокаторы отклоняют кровоток от эпикарда в сторону ишемизированного субэндокарда с помощью активации ауторегуляторных механизмов. Антагонисты кальция могут иметь обратный эффект и вызывать ухудшение состояния больных с критической степенью стеноза коронарных артерий /41/. К сожалению, антагонисты кальция при использовании без b-блокаторов у больных с нестабильной стенокардией могут усиливать загру- динные боли и повышать частоту инфарктов. У больных с нестабильной сте­нокардией они, кроме того, увеличивают уровень смертности. Пероральные нитраты оказывают действие, схожее с антагонистами кальция.
3. b-блокаторы способны предотвратить ФЖ у животных и человека /42-44/, тогда как антагонисты кальция не изменяют значительно порог ФЖ.
4. В двухлетнем клиническом исследовании было показано, что (3-блока­торы предотвращают риск кардиальной смерти у больных после ИМ /16,31, 39/. По-видимому, такой же благоприятный эффект имеет место у больных стенокардией или гипертонией, получающих правильно подобранный b-блокатор в кардиопротективной дозе (метопролол, тимолол или для некуриль- щиков — пропранолол). В противоположность этому антагонисты кальция имеют только симптоматическое действие. Исходя из этого существуют все предпосылки для использования (3-блокаторов в качестве препаратов первой линии при лечении стенокардии, и этому правилу стоит следовать до тех пор, пока для какого-либо другого способа терапии окончательно не будет дока­зана способность предотвращать смерть от кардиологических причин. Существующие доказательства четко указывают на то, что антагонисты кальция до применения бретилия назначают внутривенное введение (3-бло- каторов.

В одном из проспективных исследований была продемонстрирова­на важность использования b-блокаторов для лечения больных по­стоянной формой ЖТ.

Молодые пациенты, b-блокаторы являются средством выбора при лечении больных молодого и старшего возраста при наличии и отсут­ствии сопутствующих заболеваний, в особенности ИБС, ИМ, диабета и гиперлипидемии. Хорошо известно, что (3-блокаторы эффективны при назначении людям европеоидной расы моложе 65 лет. В исследо­вании Маттерсона и коллег /48/ с участием афроамериканцев моложе 60 лет атенолол неожиданно оказался вторым по эффективности пре­паратом после дилтиазема и более эффективным, чем гидрохлортиазид (см. алгоритмы лечения в главе 9 «Споры о гипертензии»). Пожилые больные. Вопреки всеобщему мнению (3-блокаторы обла­дают доказанной эффективностью при лечении пожилых больных /48/. Утверждение, что b-блокаторы не рекомендуются пожилым больным с гипертензией, приводящееся в учебниках, статьях, обзо­рах /1/ и руководствах JNC и ВОЗ, является ложным, поскольку основано на результатах исследования MRC (Medical Research Council) в группе пожилых людей /49/ (см. главы 8 и 9). К сожа­лению, из 4396 пожилых больных 25% практически не участвовали в исследовании, а 63% либо преждевременно вышли из него, либо си­стематически не наблюдались. Более половины больных не получали назначенной им терапии к концу исследования. В обзоре Cruickshank приводится эта уместная статистика, а потом все же утверждается: «конечно, b-блокаторы не должны являться терапией первой линии у пожилых больных с гипертензией». Вводящее в заблуждение иссле­дование MRC устанавливает следующее положение: пожилые боль­ные с гипертензией лучше отвечают на терапию диуретиками, чем b-блокаторами в отношении возможности возникновения сердечных приступов. Если бы это плохо контролированное исследование MRC внушало доверие, то диуретики должны были использоваться вместо b-блокаторов с целью предотвращения сердечных приступов у всех.