Поиск по сайту
- Вы здесь:
-
Главная
-
Медицинские автомобили
-
book
-
Фармакотерапия в кардиологии
- Споры о гипертензии и ингибиторах АПФ и статинах
Наш блог
Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...
Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...
Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....
Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”
Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...
Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...
Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.
Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...
Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...
Споры о гипертензии и ингибиторах АПФ и статинах
- b-блокирующий эффект проявляется в виде купирования тахикардии, вызванной физической нагрузкой или применением изопротеренола. Терапевтический ответ на применение (З-бло- каторов не коррелирует в линейном виде с дозой препарата или его плазменной концентрацией. Различия в степени абсорбции и вариации метаболизма в печени приводят к непредсказуемости уровня препарата в плазме, при этом одинаковая концентрация в плазме может давать различный кардиальный эффект у больных в зависимости от индивидуального тонуса симпатической нервной системы и блуждающего нерва, а также количества b-рецепторов.
- Доза b-блокатора титруется для достижения контроля над стенокардией, гипертензией или аритмией. Доза обычно подбирается до достижения частоты сердечных сокращений 50-60 в 1 мин в покое и < 110 в 1 мин при физической нагрузке. Дозировка пропранолола значительно варьирует (120-480 мг в день) ввиду его выраженного, но вариабельного метаболизма в печени. Отмечаются 20-кратные вариации плазменной концентрации препарата, принятого в одной и той же дозе. Рекомендованная кардиопротективная доза может отличаться от дозы, необходимой для достижения контроля над стенокардией или гипертензией. Эффективная кардиопротективная доза (т. е. доза, предотвращающая смертность у больных после ИМ) для тимолола равна 10-20 мг в день /16/, а для пропранолола - в пределах 160-240 мг в день. По возможности доза b-блокатора должна находиться в пределах кардиопротективной дозы /17/.
- Увеличение дозы выше кардиопротективной (например, для тимолола более 30 мг, а для пропранолола - более 240 мг в день) для лучшего контроля над стенокардией, гипертензией или аритмией может приводить к неблагоприятным последствиям в виде усиления побочных эффектов, особенно одышки, СН и утомляемости.
- На основе изучения литературы можно выявить, что слишком большая доза b-блокаторов может являться не только не протек- тивной, но и опасной, что подтверждается в опытах на животных /18/. У некоторых больных следует удовлетвориться 75% контролем над симптомами и, при необходимости, добавить еще один препарат. Больной не боится боли за грудиной или высокого артериального давления — больной боится смерти. b-блокаторы предотвращают смертность от кардиологических причин, но только в определенных дозах. Кроме того, не все b-блокаторы одинаковые; даже мелкие различия могут иметь значение. В РКИ было показано, что только бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол способны увеличивать продолжительность жизни (см. табл. 1.2).
- Разным больным могут потребоваться разные концентрации препаратов для достижения b-блокады ввиду различного тонуса
- Заболевания периферических сосудов (ЗПС). Если р-блокатор необходим больному с ЗПС, некоторые клинические испытания указывают, что безопаснее использовать кардиоселективные препараты 4 атенолол или метопролол; также могут играть роль такие препараты, как карведилол или буциндолол, вызывающие вазодилатацию. Анализ 11 рандомизированных исследований p-блокаторов у больных с ЗПС показал отсутствие утяжеления симптомов перемежающейся хромоты. Больные с ЗПС имеют высокий риск развития осложнений ИБС, и им рекомендованы p-блокаторы. В Великобритании экспертами Группы по проспективному изучению сахарного диабета (UKPDS) показано, что атенолол не ухудшает течение ЗПС, тогда как каптоприл на 48% увеличивает частоту ампутаций /19/.
- Гипогликемия стимулирует увеличение высвобождения катехоламинов, что повышает содержание глюкозы в крови. Прием неселективных b-блокаторов может затруднить борьбу с гипогликемией. Частота гипогликемии выше у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, получающих лечение b-блокаторами, причем как селективные, так и неселективные препараты изменяют симптомы гипогликемии (за исключением потливости). Гликолиз и липолиз в скелетных мышцах опосредуется главным образом b2-рецепторами. Гипогликемия, индуцированная физической нагрузкой, чаще возникает при применении неселективных p-блокаторов. Однако доказательства в поддержку большей пользы селективных b-блокаторов у бегунов отсутствуют /20/. Секреция инсулина является, возможно, р2-опосредованной. Секреция инсулина, стимулированная глюкозосульфонилмочевиной, ингибируется b-блокаторами. b-блокаторы способны увеличивать сахар крови на 1,0-1,5 ммоль/л, но такое снижение толерантности к глюкозе не является диабетом 2-го типа.
Заслуживают рассмотрения следующие аспекты:
- Стимуляция b2-рецеторов катехоламинами вызывает преходящую гипокалиемию. Так, кардиоселективные препараты, не действующие на р2-рецепторы, не в состоянии поддерживать постоянный уровень калия крови в ответ на увеличение концентрации адреналина и норадреналина во время острого ИМ /21/.
- Некардиоселективные препараты являются более предпочтительными, чем селективные, для профилактики колебаний концентрации калия крови во время стресса и, возможно, острого ИМ.
- Неселективные b-блокаторы обладают более выраженными кар- диопротективными свойствами: в контролируемых РКИ было показано, что карведилол, пропранолол и тимолол снижают уровень общей смертности и смертность от кардиологических причин.
- Поэтому у больных с острым ИМ и постинфарктной СН карведилол должен заменить широко используемый метопролол.
Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА)
ВСА означает частичную агонистическую активность, первичными агонистами являются адреналин и изопротеренол. К b-блокаторам, проявляющим также свойства агонистов (т.е. как стимулирующие, так и блокирующие b-рецепторы), относятся пиндолол, алпренолол, ацебутолол, целипролол, картеолол, окспренолол и практолол. Последний препарат исключен из медицинской практики вследствие того, что он вызывает глазослизистокожный синдром. b-блокаторы с ВСА немного реже вызывают брадикардию по сравнению с препаратов без ВСА. На практике это является минимальным преимуществом при выборе b-блокатора. Частота сердечных сокращений при этом в покое может только слегка снижаться или оставаться неизменной; у больных стенокардией низкая частота сердечных сокращений ведет к более редкому возникновению болей при физической активности.
ДП в покое значительно не снижается. Поэтому потребление миокардом кислорода в покое обычно не снижается при использовании b-блокаторов с ВСА. Следовательно, они не имеют преимуществ при стенокардии в покое или при небольших физических нагрузках; в особенности они не несут положительного кардиопротективного эффекта. ВСА (3-блокаторов вызывает побочные эффекты со стороны порога фибрилляции желудочков (ФЖ) /22/. Ацебутолол со слабой ВСА, однако, показал снижение частоты смертности от кардиологических причин. Поскольку они ограничивают уровень тахикардии при физических нагрузках, эти препараты играют минимальную роль в лечении больных с относительно низкой частотой сердечных сокращений в покое (50-60 в 1 мин) и больных, для которых брадикардия может быть неприемлемой. Даже в этой подгруппе важно исключать больных с синдромом слабости синусового узла, поскольку в этом случае противопоказаны все b-блокаторы. При использовании препаратов с ВСА секреция ренина может оставаться неизменной или даже повышаться. Может увеличиваться задержка натрия и воды, что вызывает появление отеков.
Это благоприятное свойство b-блокаторов у постинфарктных больных было еще раз подтверждено в исследовании ВНАТ (Beta- Blocker Heart attack Trial) /31/. В этом рандомизированном клиническом исследовании 16 400 постинфарктных больных было разделено на две группы: принимающих пропранолол и принимающих плацебо. Спустя 2 года было выявлено снижение уровня смертности на 26% в группе больных, получающих пропранолол /31/.
В нескольких клинических исследованиях было установлено снижение уровня фатальных аритмий и увеличение порога ФЖ, а также улучшение течения постоянных доброкачественных форм желудочковых и наджелудочковых аритмий.
- Снижение частоты и силы сокращений миокарда приводит к снижению потребности миокарда в кислороде и также уменьшает скорость роста давления в аорте, что важно для профилактики и лечения расслоений аорты. b-блокада эффективно замедляет скорость расширения аорты и снижает риск развития аортальных осложнений у больных синдромом Марфана /32/.
- Снижение сердечного выброса уменьшает гидравлическое давление на стенку артерий, что является чрезвычайно важным на участке образования атером. С помощью этого механизма действия снижается частота разрыва бляшек и, таким образом, обеспечивается защита пациента от тромбоза коронарных артерий и инфаркта /31/.
- b-блокаторы способны предотвращать раннюю утреннюю агрегацию тромбоцитов, вызванную выбросом катехоламинов, и могут снижать вероятность развития острого ИМ в утренние часы /33/.
- Вариабельность низкой частоты сердечных сокращений является предиктором смертности у постинфарктных больных /34, 35/. Метопролол и атенолол благоприятно влияют на этот показатель /36/.
Благоприятным эффектом в отношении частоты внезапной смерти обладают только те b-блокаторы, которые снижают частоту сердечных сокращений /37, 38/. b-блокаторы с выраженной ВСА (например, пиндолол), не вызывающие брадикардию в покое, не снижают частоту внезапной смерти и уровень общей смертности. Ацебутолол с небольшой ВСА, однако, снижает уровень общей смертности на 48% и смертности от кардиологических причин на 58% у постинфарктных больных /39/.
Выбор препарата для начальной терапии у больных без сопутствующей патологии должен основываться:
- на возрасте — моложе или старше 60 лет;
- этнической принадлежности /57/ — негроидная или европеоидная раса.
Четко установлено, что более 60% больным с артериальной гипертензией для достижения целевого АД требуется назначение более одного препарата. Однако и монотерапия заслуживает внимания, поскольку если при гипертонической болезни I—II стадии врач учитывает возраст и этническую принадлежность, то с помощью монотерапии удается достигнуть целевого артериального давления (АД) приблизительно у 50% больных.
Объединенный национальный комитет США по борьбе с артериальной гипертензией (JNC VII) дает следующие рекомендации по стартовой терапии у больных без сопутствующих заболеваний:
- Тиазидные диуретики в виде монотерапии.
- Ингибитор АПФ или блокатор АТ, b-блокатор или их комбинация
- Для большинства больных логично терапию начинать с диуретика, что обосновано на основании множества РКИ, включая показательное ALLHAT.
- У больных с сахарным диабетом дополнительное ренопротективное действие этих препаратов, не связанное со снижением артериального давления, остается недоказанным. Нет уверенности относительно большей ренопротективности при недиабетическом поражении почек /64/.
Британские руководства учитывают возраст больных (старше или моложе 55 лет) /35/. Это позволяет сделать обоснованное назначение с учетом рениновой гипотезы. Однако их рекомендации об использовании антагонистов кальция у пожилых больных должны быть пересмотрены, потому что эти препараты увеличивают риск СН, особенно у негроидов.
Ниже приводятся советы по выбору препаратов на основании возраста и этнической принадлежности больного:
Европеоиды и монголоиды моложе 60 лет- В показательном рандомизированном исследовании с параллельными группами, проведенном Materson с соавт. с участием 1292 пациентов, сравнивались группы молодых пациентов негроидной и европеоидной расы и такие же группы среди пожилых больных, получавших терапию диуретиками, (3-блокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. Исследование показало, что у молодых европеоидов (3-блокаторы и ингибиторы АПФ дают эквивалентный гипотензивный эффект и имеют преимущества перед диуретиками и антагонистами кальция /59/ (см. рис. 8.2).
- Deary с соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение пяти антигипертензивных препаратов (амлодипин, док- сазозин, лизиноприл, бисопролол и бендрофлуазид) и плацебо у 34 больных, не относящихся к негроидной расе, с артериальной гипертензией и показали, что наименее эффективным препаратом был бендрофлуазид (р = 0,0016), а наиболее — (b-блокатор бисопролол (р = 0,004) /60/.
- Dickerson с соавт. провели изучение действия сочетаний четырех основных классов антигипертензивных препаратов при их систематическом чередовании у 40 нелеченых больных европеоидной расы с артериальной гипертензией в возрасте младше 55 лет с целью оценки ответа на монотерапию /61/; 36 больных прошли все четыре цикла. Был достигнут успех монотерапии (р = 0,0001). У половины больных АД при наиболее удачной терапии составляло =г 135/85 мм рт. ст.
Ответ на комбинацию с ингибитором АПФ или (b-блокатором наблюдался в среднем на 50% чаще, чем на комбинацию антагонист кальция/диуретик (табл. 9.3).
- Результаты обоих исследованиях согласуются с выводами Materson с соавт. о том, что у молодых европеоидов с мягкой артериальной гипертензией (3-блокаторы и ингибиторы АПФ одинаково эффективны в качестве монотерапии приблизительно у 45% пациентов.
На основании результатов этих исследований стартовая терапия у европеоидов и монголоидов моложе 60 лет должна включать либо подходящий (b-блокатор (карведилол, бисопролол, пролонгированные формы метопролола сукцината), либо ингибитор АПФ или блокатор АТ.
В обоих анализах в качестве b-блокатора был представлен атенолол. Поэтому необходимо оставить мысль о том, что диуретики предотвращают развитие сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых больных с артериальной гипертензией, а (b-блокаторы — нет. Назначение комбинации малых доз диуретика и (b-блокатора может послужить причиной отсутствия успеха в достижении целевого АД
Сравнение будет проводиться между (3-блокаторами, антагонистами кальция, блокаторами АТ, ингибиторами АПФ и антагонистами альдостероновых рецепторов /70/.
- Обнадеживает, что ученые NHLBI соглашаются с тем, что значительная разница в исходах может быть вызвана применением различных типов (b-блокаторов и режимом дозирования. Будет учтено, отсутствием у профессорско-преподавательского состава и администраторов клиник понимания того, что эта важнейшая область медицины не может быть изучена интуитивно, как, предположим, 20 лет назад, а требует вдумчивого формального обучения.
- Примечательно, что такая уважаемая организация, как Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению гипертонии (JNC), советовала не использовать (b-блокаторы у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом или дислипидемией /2/. По-видимому, эти взгляды схожи с мнением большинства терапевтов и семейных врачей.
- В течение многих лет (1989-2002) JNC рекомендовал врачам использовать а-блокаторы для лечения гипертонии у больных с дислипидемией, поскольку эти препараты не вызывают неблагоприятных изменений уровня липидов /2/. Только в 2002 г., после того как было показано, что а-блокатор доксазозин значительно увеличивает вероятность развития СН у получающих терапию больных, JNC отказался от этой рекомендации. Во втором издании настоящей книги (1988) уже имелось предупреждение о необходимости осторожного использования а-блокаторов.
Статьи, учебники, руководства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и JNC, терапевты рекомендуют при дислипидемии препараты, не относящиеся к b-блокаторам, но при этом (3-блокаторы не противопоказаны при дислипидемии.
Опасения, что (3-блокаторы неблагоприятно влияют на уровень липидов, являются необоснованными. Они не изменяют уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), могут вызывать небольшой рост уровня триглицеридов и менее чем у 10% больных способны приводить к 1-6% снижению содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) /3/. Влияние на уровень ХС-ЛПВП имеет минимальные клинические проявления, поскольку этот эффект совершенно незначителен, если вообще имеет место /4/. Эти небольшие изменения уровня липидов вряд ли имеют какую-то клиническую важность и не должны затмевать увеличение продолжительности жизни и другие терапевтические преимущества, получаемые с помощью [3-блокаторов (рис. 1.1).
Со времен их открытия Джеймсом Блэком в Imperial Chemical Industries в Великобритании /5/ и начала применения первого представителя — пропранолола — для лечения гипертонической болезни в 1964 г. Цричардом и Джиллемом /3/ стало доступно более 12 b-блокаторов.
|
Бета-блокаторы: рандомизированные контролируемые клинические исследования показывают значительное снижение смертности
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
настойчиво рекомендует использовать в таких случаях (3-блокаторы, за исключением больных диабетом, склонных к гипогликемии. Эта рекомендация соответствует мнению большинства кардиологов и отличается от позиции JNC. Больные диабетом должны получать кардиоселективный (3-блокатор /4/ или ингибитор АПФ.
Эта глава предоставляет информацию:
- о предпосылках проведения и результатах РКИ, доказывающих терапевтический эффект (b-блокаторов при многих кардиологических патологиях (табл. 1.1-1.3);
- о корректных показаниях к их применению, подтвержденных фактически всеми кардиологами.
Широкий спектр кардиологических показаний позволяет считать (b-блокаторы краеугольным камнем лекарственной терапии в кардиологии. Внедрение класса (3-блокаторов — один из пяти самых больших прорывов в фармакотерапии за все время ее существования /4/. Фактически все кардиологи в настоящее время соглашаются с изложенными здесь взглядами на терапевтический потенциал (b-блокаторов конкурентными ингибиторами, и их действие зависит от отношения концентрации b-блокатора к концентрации катехоламинов в участках (3-адреноре- цепторов.
I Блокада ^-рецепторов в сердце приводит к снижению частоты сердечных сокращений, сократимости миокарда и скорости сокращения сердечной мышцы. При этом снижается произведение частоты сердечных сокращений и систолического артериального давления (т.е. двойное произведение, ДП) как в покое, так и при физической нагрузке, что отражается в виде снижения потребности миокарда в кислороде (является важным эффектом для лечения стенокардии).
- Главным антиаритмическим эффектом (b-блокаторов in vitro является депрессия 4-й фазы диастолической деполяризации. (b-блокаторы эффективны при аритмиях отмены, вызванных повышением уровня катехоламинов. Они снижают поток импульсов через атриовентрикулярный (АВ) узел, уменьшают скорость проведения. Часто (3-блокаторами купируется пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (ПСВТ), вызванная механизмом re-entry в АВ-узле, также они снижают частоту сокращения желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий. Действие (b-блокаторов на желудочковые аритмии вариабельно. Они могут купироваться благодаря увеличению симпатической активности, что часто наблюдается при ишемии миокарда.
- (3-блокаторы снижают активность ренин-ангиотензиновой системы путем уменьшения высвобождения ренина из юкстагломерулярных клеток. (b-блокада увеличивает также содержание натрийуретического пептида в предсердиях и головном мозге (см. следующий раздел, и рекомендуемую литературу).
- (3-блокаторы влияют на симпатическую активность вазоконстрикторных нервов; это действие частично отвечает за их антигипертензивный эффект. Сердечный выброс обычно снижается и остается немного ниже нормы при назначении препаратов без внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Общее периферическое сопротивление быстро возрастает, но снижается приблизительно до нормы при длительном назначении /14/.
Другие клинически значимые механизмы действия (b-блокаторы:
- Снижают уровень эндотелина-1 в плазме, что было продемонстрировано на примере карведилола /11/, и ингибируют обусловленный катехоламинами некроз клеток сердца (апоптоз) /12/.
- Стимулируют эндотелиальный аргинин/нитроксидный путь, что было продемонстрировано на примере (3-блокатора с вазоди- латирующими свойствами небиволола /13/ (см. последний раздел «Какой бета-блокатор наиболее подходит вашему больному?»).
- Увеличивают содержание натрийуретического пептида в предсердиях и головном мозге, активируют pj-рецепторы в сердце и ингибируют стимулирующие анти-^-рецепторные аутоантитела.
Влияние |3-блокаторов на кальциевую активность
Медленные каналы представляют собой один из двух механизмов, с помощью которых обеспечивается вход кальция в кардиомиоцит. Существуют как минимум два типа каналов, а именно:
- Потенциалзависимые каналы, блокируемые антагонистами кальция (см. главу 8).
- Управляемые рецепторами каналы, блокируемые блокаторами b-рецепторов, которые снижают содержание кальция в кардио- миоците. Отрицательный инотропный эффект (b-блокаторов, возможно, основан на этом свойстве.
В исследовании ALLHAT отек Квинке наблюдался у 8 из 15 255 (0,1%), 3 из 9048 (< 0.1%) и 38 из 9054 (0,4%) больных из групп хлорталидона, амлодипина и лизиноприла соответственно /39/. Значительная разница выявлялась при сравнении препаратов лизиноприла и хлорталидона: у чернокожих пациентов (2 из 5369 [< 0,1%] для хлорталидона, 23 из 3210 [0,7%] для лизиноприла;
В < 0,001) и у европеоидов и монголоидов (6 из 9886 [0,1%] для хлорталидона и 15 из 5844 для лизиноприла [0,3%]; р В 0,002). '
- Единственная смерть от отека Квинке зарегистрирована в группе лизиноприла.
- Прием ингибиторов АПФ здоровыми лицами не должен вызывать смерть, а пациенты с легкими формами гипертонической болезни практически являются здоровыми и не имеют патологических симптомов.
- Большинству больных с отеком Квинке в результате применения ингибиторов АПФ требуется лечение в условиях реанимационного отделения.
- Отек Квинке чаще возникает у чернокожих больных, поэтому при назначении таким пациентам ингибиторов АПФ требуется соблюдать осторожность. Предпочтительнее применять блокатор АТ.
Это утверждение было напечатано на обложке журнала Lancet от 29 октября 2005 г. Удивительно, что этот уважаемый журнал напечатал такое ложное утверждение.
- Цитата была основана на мета-анализе Lindholm с соавт., которые заключили, что (b-блокаторы не должны оставаться препаратами выбора при лечении гипертонической болезни и не должны служить препаратами сравнения в планируемых рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) /1/. К сожалению, многие эксперты в этой области подтвердили заключения этого ошибочного мета-анализа.
(b-блокаторы применялись в течение более 35 лет для лечения артериальной гипертензии. Споры об их постоянном применении всегда играли и играют большую роль, особенно ввиду того, что на Земле более чем одному миллиарду жителей требуется терапия по поводу артериальной гипертензии. При этом существует всего четыре класса антигипертензивных препаратов: (3-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (АТ). Два других класса препаратов (а-блокаторы — доксазозин, а также препараты центрального действия — метилдопа, клонидин) утратили свое значение при лечении артериальной гипертензии (см. обсуждение а-блокаторов в главе 8). Метилдопа продолжает использоваться при артериальной гипертензии, главным образом у беременных.
- Во всех 14 исследованиях, проанализированных Lindholm с коллегами, применялся (b-блокатор атенолол; в четырех исследованиях использовались комбинации атенолола, метопролола и пиндолола (табл. 9.1).
Во многих странах зарегистрировано повышение числа больных сахарным диабетом 2-го типа. Хорошо известно, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом такой же, как у больных с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Наличие сахарного диабета увеличивает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) в два раза у мужчин и в четыре раза у женщин /33, 34/. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, увеличивающих риск развития сахарного диабета 2-го типа /35/. Недавно в список таких препаратов попали (3-блокаторы и диуретики. Общепринятым стало суждение о том, что терапия (3-блокаторами и диуретиками вызывает небольшое увеличение риска развития сахарного диабета 2-го типа. Клиницисты должны знать, действительно ли это увеличение существует или присутствуют другие объяснения небольшому увеличению концентрации глюкозы натощак, наблюдавшемуся у некоторых больных при длительном лечении этими препаратами.
Другие объяснения следующие:
- Неправильная постановка диагноза сахарного диабета 2-го типа. Фактически во всех клинических исследованиях (рандомизированных и нерандомизированных) сахарный диабет определялся как повышение уровня глюкозы выше 126 мг/дл (7 ммоль/л). Этот критерий использовался и в исследовании ALLHAT, самом крупном РКИ. Я должен подчеркнуть, что показатель глюкозы крови натощак 7-7,9 ммоль/л у больных, получающих (3-блокатор и/или диуретик, даже подтвержденный при повторном исследовании, должен интерпретироваться как нарушение толерантности к глюкозе, но не как диагноз сахарного диабета. Руководства должны быть пересмотрены теми врачами, которые хорошо разбираются в патофизиологии сахарного диабета.
- Легкое обратимое нарушение толерантности к глюкозе необязательно является сахарным диабетом. Когда терапия диуретиком
У больных с артериальной гипертензией, получавших лечение |3-блокаторами, риск развития сахарного диабета был на 28% выше (HR = 1,28; 95%, 1,04-1,57) /42/. Лица с уровнем сахара выше 126 мг/дл необязательно имеют сахарный диабет 2-го типа.
- В исследовании LIFE /43/ атенолол сравнивался с лозартаном. В анализе post hoc утверждалось, что через 5 лет на 15% увеличилось количество больных с сахарным диабетом.
- Однако не был установлен абсолютный прирост уровня глюкозы. Большое число больных в группе (3-блокаторов получали также диуретики, а частота применения диуретиков в каждой группе не указана.
- В большинстве исследований, включая LIFE, анализ post hoc предполагал, что повышенный риск развития сахарного диабета ограничивался лицами с исходно повышенным уровнем глюкозы и семейной предрасположенностью к сахарному диабету /44/.
- В исследовании VALUE новые случаи сахарного диабета на 25% чаще возникали у больных, получавших амлодипин, чем у получавших вал- сартан (13,1 против 16,4%; р < 0,000 01) /45/.
- В крупном РКИ STOP-2 было обследовано 6614 больных в возрасте 70-84 лет, получавших либо (3-блокатор (различные препараты), либо гипо- тиазид, либо другой новый препарат (эналаприл или лизиноприл, фелодипин или исрадипин) /7/. Через 5 лет наблюдения отличия в отношении развития осложнений и сердечно-сосудистой смертности отсутствовали.
- Роста развития сахарного диабета при приеме (3-блокаторов, диуретиков и их комбинаций не отмечалось.
- В исследовании САРР /46/ обследовалось 10 985 больных (в среднем наблюдение продолжалось в течение 6,1 года). Оценивался эффект каптоприла в сравнении с диуретиками и (b-блокаторами (атенолол или метопролол).
- Отсутствовала разница в показателях общей смертности и частоте развития ИМ с летальным и нелетальным исходом.
- Однако инсульты, как с летальным, так и с нелетальным исходом, чаще возникали у больных, получавших каптоприл (189), чем у больных, получавших диуретики и (3-блокаторы (148) (р = 0,044) /46/.
- Противоположные результаты отмечались в исследовании LIFE /42/. Очень важно отметить, что относительное соотношение больных, получавших терапию диуретиками и (3-блокаторами, приведено не было.
- Лечение карведилолом сопровождалось увеличением уровня общего холестерина; использование метопролола увеличивало уровень триглицеридов (13%; р < 0,001), в то время как карведилол такого влияния не оказывал. В группе метопролола отмечалась значительная прибавка больных в весе: 1,2 кг [0,2 кг] для метопролола, р < 0,001, против 0,2 кг [0,2 кг] для карведилола; р = 0,36.
Заключение
Из приведенного выше обсуждения можно сделать следующие выводы:
- У лиц, не находящихся в состоянии преддиабета, (b-блокаторы и/или диуретики не вызывают истинного сахарного диабета.
- У больных с сахарным диабетом в семейном анамнезе или с пограничным уровнем глюкозы (6,5-7 ммоль/л) до начала терапии диуретиками и (b-блокаторами эти препараты не вызовут развития сахарного диабета, но впоследствии диабетический статус разовьется несколько раньше, чем при использовании ингибиторов АПФ/блокаторов АТ или антагонистов кальция. То, что лечение сахарного диабета в этих случаях может потребоваться раньше, — скорее обнадеживающий, чем тревожный сценарий. Неверно считать, что комбинация диуретика с (b-блокатором вызывает диабет. Более того, комбинированная терапия может быть продолжена, как указывают исследования ALLHAT /39, 40/ и UKPDS /40/, иногда критикуемые из-за небольшого числа обследованных больных.
У больных, не находящихся в состоянии преддиабета и с нормальным уровнем глюкозы, длительная терапия либо (b-блокатором, либо диуретиком, либо их комбинацией может привести к небольшому подъему уровня глюкозы, что следует интерпретировать как:
Доброкачественное обратимое нарушение толерантности к глюкозе, которое нельзя классифицировать как сахарный диабет. Фактически у всех таких больных наблюдаемый небольшой подъем уровня глюкозы исчезает при прекращении терапии.
- Отличий в значениях ОР для дигидропиридинов в сравнении с дил- тиаземом и верапамилом не получено /55, 56/.
- Наиболее важно подчеркнуть, что для амлодипина и хлорталидо- на вторичные исходы были аналогичными, но через 6 лет уровень СН для амлодипина был выше (10,2% против 7,7%; RR = 1,38; 95%, 1,25-1,52).
- В группе амлодипина риск развития СН был на 32% выше (р < 0,001) с абсолютной разницей за 6 лет 2,5%, а число госпитализаций по поводу ИМ, закончившихся летальным исходом, выше на 35% (р < 0,001). Более высокий уровень СН наблюдался у пожилых пациентов негроидной расы. Увеличение риска развития СН для ингибитора АПФ и лизиноприла составило 19% (р < 0,001).
Сомнений относительно эффективности снижения антагонистами кальция артериального давления не возникает. Однако они значительно увеличивают риск развития СН, особенно у пожилых больных и пациентов негроидной расы, по сравнению с диуретиками и p-блокаторами, что требует соблюдения мер предосторожности.
