- b-блокирующий эффект проявляется в виде купирования тахикардии, вызванной физической нагрузкой или применением изопротеренола. Терапевтический ответ на применение (З-бло- каторов не коррелирует в линейном виде с дозой препарата или его плазменной концентрацией. Различия в степени абсорбции и вариации метаболизма в печени приводят к непредсказуемости уровня препарата в плазме, при этом одинаковая концентрация в плазме может давать различный кардиальный эффект у больных в зависимости от индивидуального тонуса симпатической нервной системы и блуждающего нерва, а также количества b-рецепторов.
- Доза b-блокатора титруется для достижения контроля над стенокардией, гипертензией или аритмией. Доза обычно подбирается до достижения частоты сердечных сокращений 50-60 в 1 мин в покое и < 110 в 1 мин при физической нагрузке. Дозировка пропранолола значительно варьирует (120-480 мг в день) ввиду его выраженного, но вариабельного метаболизма в печени. Отмечаются 20-кратные вариации плазменной концентрации препарата, принятого в одной и той же дозе. Рекомендованная кардиопротективная доза может отличаться от дозы, необходимой для достижения контроля над стенокардией или гипертензией. Эффективная кардиопротективная доза (т. е. доза, предотвращающая смертность у больных после ИМ) для тимолола равна 10-20 мг в день /16/, а для пропранолола - в пределах 160-240 мг в день. По возможности доза b-блокатора должна находиться в пределах кардиопротективной дозы /17/.
- Увеличение дозы выше кардиопротективной (например, для тимолола более 30 мг, а для пропранолола - более 240 мг в день) для лучшего контроля над стенокардией, гипертензией или аритмией может приводить к неблагоприятным последствиям в виде усиления побочных эффектов, особенно одышки, СН и утомляемости.
- На основе изучения литературы можно выявить, что слишком большая доза b-блокаторов может являться не только не протек- тивной, но и опасной, что подтверждается в опытах на животных /18/. У некоторых больных следует удовлетвориться 75% контролем над симптомами и, при необходимости, добавить еще один препарат. Больной не боится боли за грудиной или высокого артериального давления — больной боится смерти. b-блокаторы предотвращают смертность от кардиологических причин, но только в определенных дозах. Кроме того, не все b-блокаторы одинаковые; даже мелкие различия могут иметь значение. В РКИ было показано, что только бисопролол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол способны увеличивать продолжительность жизни (см. табл. 1.2).
- Разным больным могут потребоваться разные концентрации препаратов для достижения b-блокады ввиду различного тонуса
- Заболевания периферических сосудов (ЗПС). Если р-блокатор необходим больному с ЗПС, некоторые клинические испытания указывают, что безопаснее использовать кардиоселективные препараты 4 атенолол или метопролол; также могут играть роль такие препараты, как карведилол или буциндолол, вызывающие вазодилатацию. Анализ 11 рандомизированных исследований p-блокаторов у больных с ЗПС показал отсутствие утяжеления симптомов перемежающейся хромоты. Больные с ЗПС имеют высокий риск развития осложнений ИБС, и им рекомендованы p-блокаторы. В Великобритании экспертами Группы по проспективному изучению сахарного диабета (UKPDS) показано, что атенолол не ухудшает течение ЗПС, тогда как каптоприл на 48% увеличивает частоту ампутаций /19/.
- Гипогликемия стимулирует увеличение высвобождения катехоламинов, что повышает содержание глюкозы в крови. Прием неселективных b-блокаторов может затруднить борьбу с гипогликемией. Частота гипогликемии выше у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, получающих лечение b-блокаторами, причем как селективные, так и неселективные препараты изменяют симптомы гипогликемии (за исключением потливости). Гликолиз и липолиз в скелетных мышцах опосредуется главным образом b2-рецепторами. Гипогликемия, индуцированная физической нагрузкой, чаще возникает при применении неселективных p-блокаторов. Однако доказательства в поддержку большей пользы селективных b-блокаторов у бегунов отсутствуют /20/. Секреция инсулина является, возможно, р2-опосредованной. Секреция инсулина, стимулированная глюкозосульфонилмочевиной, ингибируется b-блокаторами. b-блокаторы способны увеличивать сахар крови на 1,0-1,5 ммоль/л, но такое снижение толерантности к глюкозе не является диабетом 2-го типа.
Заслуживают рассмотрения следующие аспекты:
- Стимуляция b2-рецеторов катехоламинами вызывает преходящую гипокалиемию. Так, кардиоселективные препараты, не действующие на р2-рецепторы, не в состоянии поддерживать постоянный уровень калия крови в ответ на увеличение концентрации адреналина и норадреналина во время острого ИМ /21/.
- Некардиоселективные препараты являются более предпочтительными, чем селективные, для профилактики колебаний концентрации калия крови во время стресса и, возможно, острого ИМ.
- Неселективные b-блокаторы обладают более выраженными кар- диопротективными свойствами: в контролируемых РКИ было показано, что карведилол, пропранолол и тимолол снижают уровень общей смертности и смертность от кардиологических причин.
- Поэтому у больных с острым ИМ и постинфарктной СН карведилол должен заменить широко используемый метопролол.
Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА)
ВСА означает частичную агонистическую активность, первичными агонистами являются адреналин и изопротеренол. К b-блокаторам, проявляющим также свойства агонистов (т.е. как стимулирующие, так и блокирующие b-рецепторы), относятся пиндолол, алпренолол, ацебутолол, целипролол, картеолол, окспренолол и практолол. Последний препарат исключен из медицинской практики вследствие того, что он вызывает глазослизистокожный синдром. b-блокаторы с ВСА немного реже вызывают брадикардию по сравнению с препаратов без ВСА. На практике это является минимальным преимуществом при выборе b-блокатора. Частота сердечных сокращений при этом в покое может только слегка снижаться или оставаться неизменной; у больных стенокардией низкая частота сердечных сокращений ведет к более редкому возникновению болей при физической активности.
ДП в покое значительно не снижается. Поэтому потребление миокардом кислорода в покое обычно не снижается при использовании b-блокаторов с ВСА. Следовательно, они не имеют преимуществ при стенокардии в покое или при небольших физических нагрузках; в особенности они не несут положительного кардиопротективного эффекта. ВСА (3-блокаторов вызывает побочные эффекты со стороны порога фибрилляции желудочков (ФЖ) /22/. Ацебутолол со слабой ВСА, однако, показал снижение частоты смертности от кардиологических причин. Поскольку они ограничивают уровень тахикардии при физических нагрузках, эти препараты играют минимальную роль в лечении больных с относительно низкой частотой сердечных сокращений в покое (50-60 в 1 мин) и больных, для которых брадикардия может быть неприемлемой. Даже в этой подгруппе важно исключать больных с синдромом слабости синусового узла, поскольку в этом случае противопоказаны все b-блокаторы. При использовании препаратов с ВСА секреция ренина может оставаться неизменной или даже повышаться. Может увеличиваться задержка натрия и воды, что вызывает появление отеков.
Это благоприятное свойство b-блокаторов у постинфарктных больных было еще раз подтверждено в исследовании ВНАТ (Beta- Blocker Heart attack Trial) /31/. В этом рандомизированном клиническом исследовании 16 400 постинфарктных больных было разделено на две группы: принимающих пропранолол и принимающих плацебо. Спустя 2 года было выявлено снижение уровня смертности на 26% в группе больных, получающих пропранолол /31/.
В нескольких клинических исследованиях было установлено снижение уровня фатальных аритмий и увеличение порога ФЖ, а также улучшение течения постоянных доброкачественных форм желудочковых и наджелудочковых аритмий.
- Снижение частоты и силы сокращений миокарда приводит к снижению потребности миокарда в кислороде и также уменьшает скорость роста давления в аорте, что важно для профилактики и лечения расслоений аорты. b-блокада эффективно замедляет скорость расширения аорты и снижает риск развития аортальных осложнений у больных синдромом Марфана /32/.
- Снижение сердечного выброса уменьшает гидравлическое давление на стенку артерий, что является чрезвычайно важным на участке образования атером. С помощью этого механизма действия снижается частота разрыва бляшек и, таким образом, обеспечивается защита пациента от тромбоза коронарных артерий и инфаркта /31/.
- b-блокаторы способны предотвращать раннюю утреннюю агрегацию тромбоцитов, вызванную выбросом катехоламинов, и могут снижать вероятность развития острого ИМ в утренние часы /33/.
- Вариабельность низкой частоты сердечных сокращений является предиктором смертности у постинфарктных больных /34, 35/. Метопролол и атенолол благоприятно влияют на этот показатель /36/.
Благоприятным эффектом в отношении частоты внезапной смерти обладают только те b-блокаторы, которые снижают частоту сердечных сокращений /37, 38/. b-блокаторы с выраженной ВСА (например, пиндолол), не вызывающие брадикардию в покое, не снижают частоту внезапной смерти и уровень общей смертности. Ацебутолол с небольшой ВСА, однако, снижает уровень общей смертности на 48% и смертности от кардиологических причин на 58% у постинфарктных больных /39/.
