Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...


Дефицит протеина полосы 3

Хотя истинный нулевой фенотип в системе Diego не наблюдали, имеется описание больного ребенка с глубоким дефицитом протеина полосы 3, обуслов­ленным гомозиготностью его по мутации Val 488 Met (Ribeiro и соавт. [142]). Новорожденного после кесарева сечения с выраженными отеками и анемией удалось спасти благодаря своевременной гемотрансфузии. В мазках пуповин­ной крови отмечали эритробластоз, пойкилоцитоз. Эритроциты ребенка не со­держали протеина полосы 3 и протеина полосы 4.2, концентрация гликофорина А была снижена. Через 3 мес. у ребенка развился метаболический ацидоз.

По-видимому, дефицит протеина полосы 3 не является абсолютно несовмести­мым с жизнью при условии медицинского вмешательства. Мыши после направ­ленной инактивации гена белка полосы 3, а также телята, дефектные по указанно­му гену, выживали, несмотря на сфероцитоз, хронический гемолиз, отставание в росте (Peters и соавт. [131], Southgate и соавт. [155], Inaba и соавт. [63]).

Юго-восточноазиатский овалоцитоз

Разновидность наследственного овалоцитоза, известная как Юго-восточноазиатский овалоцитоз, встречается среди населения южной части Тихого океана. Эту патологию рассматривают как эволюционно сложившую­ся форму защиты от малярии. Овалоцитоз развивается в результате делеций 27 пар нуклеотидов в гене протеина полосы 3. При этом синтезируется особый ва­риант протеина с выпадением аминокислот в позиции 400-408 в участке свя­зывания N-терминального и первого трансмембранного доменов. Такой вари­ант протеина полосы 3 (вариант Мемфис I) неактивен в отношении транспор­та анионов. Несмотря на высокую частоту указанной делеций среди жителей Океании, не было найдено ни одного индивида, гомозиготного по этой делеций. Есть основания полагать, что гомозиготность по любой из мутаций, инактиви-рующей протеин полосы 3, является летальной.

Booth и соавт. [15], Daniels и соавт. [39], Smythe и соавт. [154] установили, что у жителей Меланезии снижена экспрессия многих эритроцитарных антиге­нов: Dib, Wrb (системы Diego); S, s, U, Ena (системы MN); D, С, e (системы Rh); Kpb (системы Kell); Jka, Jkb (системы Кидд); Xga (системы XG); Scl (системы Scianna); LW (системы Landsteiner - Wiener); Ge2, Ge3, Ge4 (системы Gerbich); IT, IF (системы Ii).

Супрессия перечисленных антигенов может быть результатом поломок в трансмембранных доменах протеина полосы 3, сказывающихся на интеграции различных мембранных структур. Уменьшение количества вещества D, С, с, Е, LW, S, s и U происходит в связи с замедлением транспорта этих веществ к поверхности мембраны (Beckmann и соавт. [12]). Могут иметь место боко­вые разрывы белковых комплексов внутри мембраны и другие дефекты, обу­словленные неполноценным белком полосы 3 (Daniels и соавт. [39], Smythe и соавт. [154]).

Газотранспортная функции эритроцитов не ограничивается простым пе­реносом кислорода из легких в ткани и углекислого газа из тканей в легкие. Карбонатангидраза, присутствующая в цитоплазме эритроцитов, гидратиру-ет диоксид углерода (С2), превращая его в НС3", который существенно луч­ше растворяется в крови, чем С2. Протеин полосы 3 функционирует как ио-нообменник, заменяющий НС3" на С1", чем облегчает выход ионов НСО ~ из эритроцитов в плазму и тем самым увеличивает содержание углекислоты, ко­торая должна быть доставлена в легкие (Tanner [159, 160], Bruce, Tanner [18]). Эксперименты с экспрессией укороченных фрагментов протеина полосы 3 под­твердили, что для транспорта анионов необходимо участие второй экстрацел­люлярной петли (Wang и соавт. [172]). Ни одна из аминокислотных замен, об­условливающих специфичность антигенов Diego, в том числе расположенных вблизи второй экстрацеллюлярной петли, не влияет на обмен анионов и не ска­зывается на транспортной функции протеина полосы 3 (Jarolim, Reid [73]).

Помимо переноса анионов, протеин полосы 3 выполняет структурную функ­цию. Длинный N-терминальный домен соединяется с цитоскелетоном через протеины полосы 4Л, полосы 4.2 и анкирин (Tanner [158]). Цитоскелетон, обра­зующий эндоплазматическую часть мембраны, играет важную роль в формоо­бразовании клетки и встраивании в ее мембрану необходимых лигандов.

Мутации в генах, контролирующих синтез протеина полосы 3, приводят к изменению формы эритроцитов. Примерно 20 % случаев наследственного се­мейного сфероцитоза, часто встречающейся формы наследственной гемоли­тической анемии, является результатом мутаций в указанной области генома человека. Эти патологические проявления наблюдали у лиц, гетерозиготных по различным мутациям в гене SLC4A1: нонсенс-мутации, смещение рамки считывания, мутации в участках сплайсинга, нарушающие стабильность РНК-транскриптов (Tanner [159], Bruce, Tenner [18]). Как уже отмечено выше, му­тации, обусловливающие полиморфизм антигенов Diego, на морфологию эри­троцитов не влияют.

Полагают, что протеин полосы 3 инициирует элиминацию состарившихся эритроцитов. Деградируя, протеин полосы 3 образует антиген «старости», с ко­торым реагируют естественные аутоантитела. Маркированные таким образом клетки фагоцитируются ретикулоэндотелиальной системой (Кау [80]).

Белок полосы 3 может выступать в качестве рецептора адгезии для малярий­ного плазмодия Plasmodium falciparum, а также участвовать в элиминации ин­фицированных эритроцитов (Oh и соавт. [126]).

Протеин полосы 3 как структурный белок участвует в формировании Rh-протеина и Rh-ассоциированного гликопротеина, способствуя транспорту этих веществ из цитоплазмы к мембране клетки и влияя на их пространствен­ную ориентацию. Клетки эритролейкемической линии К562, подвергнутые трансфекции кДНК протеина полосы 3 и кДНК Rh, экспрессируют значитель­но большее количество Rh-протеина и Rh-ассоциированного гликопротеина по сравнению с клетками, трансформированными только кДНК Rh (Beckman и соавт. [11, 12]).

Протеин полосы 3 имеет, он обнаружен на клетках почечных канальцев. В почечном протеине полосы 3 отсутствует N-терминальный участок с 65 амино­кислотами. Почечная изоформа протеина полосы 3 кодируется другим геном и играет важную роль в газотранспортной системе организма, способствуя удале­нию иона водорода (Н+), из аниона HC03" (Kollert-Jons и соавт. [81]).

Структурные дефекты почечной изоформы белка полосы 3 вызывают ме­таболический ацидоз: секреция углекислоты в дистальных отделах нефрона снижена, регуляция рН мочи нарушена, развиваются гипокалиемия, нефро-кальциноз, камнеобразование, подагра (Bruce и соавт. [19]). Гетерозиготность по нонсенс-мутациям в участках, кодирующих 6 и 7 трансмембранные доме­ны и С-терминальный домен, ассоциирована с аутосомно-доминантной фор­мой указанной патологии. Рецессивная форма заболевания связана с гомози-готностью по генам, кодирующим аминокислотные замены Gly 701 Asp и Ala 858 Asp или делецией кодона для Val 850 (Tanphaichitr и соавт. [161], Bruce и соавт. [20]). Гетерозиготность по указанным мутантным генам приводит к об­разованию неактивного протеина полосы 3 в отношении транспорта анионов и развитию анемического синдрома, именуемого Юго-восточноазиатским ова-лоцитозом.

WARR (Warrior)

Антитела, открывающие указанный редкий антиген, описаны Crow и соавт. в 1991 г. Они вызвали легкую форму гемолитической болезни у новорожденного мисс Warrior из семьи потомков американских индейцев. Coghlan и соавт. [29], использовав сыворотку крови этой женщины, обследовали 8275 человек и наш­ли только 1 носителя антигена WARR, не считая сына и мужа упомянутой жен­щины. Им оказалась сестра пропозитуса.

Антиген WARR, первоначально выделенный в серию 700 под номером 700055, включен в систему Diego в 1996 г. Он не денатурируется фицином и ди-тиотрейтолом. Обработка фицином эритроцитов WARR+ усиливает реакцию aHTH-WARR-aHTHTefl.

Антитела анти-WARR обнаружены в полиспецифических сыворотках наряду с антителами против других редко встречающихся антигенов. Трансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-WARR, не описаны.

ELO

В 1979 г. Green и Tippett (цит. по Coghlan и соавт. [30]) нашли образец эри­троцитов ELO+ и сообщили о редкости этого антигена. В последующие 11 лет было описано еще 7 не связанных родством носителей этого антигена. Среди 8 ELO+ 3 человека были англосаксонского происхождения, 1 - бельгиец, 1 - грек, 1 - иранец, происхождение 2 осталось неизвестным.

Результаты его подробного изучения были опубликованы в 1993 г. Coghlan и соавт. [30]. Антиген был назван по имени индивида, у которого он был выявлен. В систему Diego антиген ELO включен в 1998 г. по результатам молекулярно-генетических исследований. Частота этого антигена менее 0,01 %.

При серологическом исследовании были получены некоторые неожи­данные результаты. Так, один из образцов антител анти-ELO не реагировал с эритроцитами, обработанными химотрипсином. Это позволило предполо­жить, что указанный эпитоп несет первая экстрацеллюлярная петля белка по­лосы 3. Не исключено также, что аминокислотная замена Arg 432 Trp, ассо­циированная с присутствием антигена ELO, создает внутри полипептида до­полнительный участок, расщепляемый химотрипсином, в силу чего становит­ся возможным частичное расщепление полипептидной цепи с нейтрализацией ELO-эпитопов. Возможно, что один из образцов антител анти-ELO улавливает ириренщ изучение характеристик данной анти-ЕШ-сыворотки показа­ло, что антитела были представлены IgM и IgG3, которые вызывали гемолиз эритроцитов in vitro. Антитела анти-ELO были получены и путем искусствен­ной иммунизации добровольцев эритроцитами ELO+. Описано несколько об­разцов моноспецифических анти-ЕЕО-сывороток, однако эти антитела чаще встречаются в полиспецифических сыворотках, содержащих антитела против нескольких редко встречающихся антигенов. Плазма донора ELO+ не ингиби-ровала антитела анти-ELO.

Антитела анти-ELO описаны как причина ГБН. В одном из наблюде­ний второй новорожденный женщины, имевшей антитела анти-ELO, стра­дал умеренно выраженной ГБН. У следующего, третьего ее ребенка наблюда­ли тяжелую форму этой патологии, и для лечения новорожденного потребо­валось обменное переливание крови (Ford и соавт. [45], Better и соавт. [13]). Гемолитические посттрансфузионные реакции, обусловленные антителами анти-ELO, не описаны.

Wu (Wulfsberg)

Антиген Wu, включенный в систему Diego в 1998 г., известен с 1967 г. Он был открыт и включен в серию редко встречающихся антигенов трижды - под обозначениями Wulfsberg (700.013), Hov (700038) и Haakestad (без номера). Позднее было установлено, что 3 указанных антигена идентичны и представляют собой одну специфичность (Kornstad и соавт. [82, 85, 86], Moulds и соавт. [121]). Частота антигена Wu среди датчан и норвежцев менее 0,01 %, В одной датской семье было найдено несколько лиц, гомозиготных по гену Wu. Антиген найден также у одного негра (Kornstad и соавт. [85, 86], Young и соавт. [179]).

Данных о клиническом значении антител анти-Wu нет. Последние часто встречаются в полиспецифических сыворотках одновременно с другими анти­телами против редко встречающихся антигенов. Антигены Wu, NFLD (Dil6) и BOW (Dil5) перекрестно реагируют. Адсорбция антител к антигенам Wu, NFLD и BOW, эритроцитами, содержащими один из указанных антигенов, приводила к устранению активности антител анти-Wu, анти-NFLD и анти-BOW одновременно (Kaita и соавт. [79]). Эти серологические свойства не уда­лось связать с какими-либо особенностями молекулярного строения антиге­нов. Предполагается, что в будущем могут быть найдены эритроциты Wu-NFLD-BOW- (Di:-1,-15,-16), положительно реагирующие с указанными несепарируемыми антителами, с перспективой открытия нового редкого анти­гена в системе Diego. Подобный феномен известен в системе Rh: не разделя­емые адсорбцией антитела aHTH-Rh23 + Rh32 реагировали с некоторыми эри­троцитами Rh:-23,-32. Так был открыт новый редкий антиген - CENR, вклю­ченный в систему резус под номером Rh56.

Bpa (Bishop)

Антиген Вра описан в 1964 г. и обозначен по фамилии человека, у которого был впервые обнаружен, мистера Бишопа. Сначала антиген был отнесен в серию ред­ко встречающихся под номером 700010 и лишь в 1998 г. включен в систему Diego.

Известны 2 человека с фенотипом Вр(а+), один из них англичанин, другой -итальянец.

Аминокислотная замена, приводящая к экспрессии антигена Вра, расположе­на в участке протеина полосы 3 внутри двойного липидного слоя эритроцитар-ной мембраны. Вещество Вра разрушается протеазой.

Анти-Вра-антитела относятся к IgM, активны при комнатной температуре и, по-видимому, имеют естественное происхождение. Их находили в полиспеци­фических сыворотках у больных аутоиммунными гемолитическими анемиями. Данных об их клиническом значении нет.

Шоа (Моеп)

Антиген Моеп обнаружен Kornstad и Brocteur [84] в 1972 г. в процессе поис­ка донора с наличием редко встречающегося антигена Jna(Dil7, см. далее). Как и многие другие редкие антигены, он был включен в серию 700 (700022). К си­стеме Diego отнесен в 1998 г. Сообщалось всего о 3 1па-положительных лицах (1 норвежец, 2 бельгийца).

Данных о клиническом значении антител анти-Моа нет. Найденные образ­цы были представлены смесью IgM и IgG. Они проявляли серологическую ак­тивность при комнатной температуре, реагировали в антиглобулиновой пробе. Антитела содержались в полиспецифических сыворотках и имели естественное происхождение.

Hga (Hughes)

Редаий антиген Hga описан в 1983 г. Rowe и Hammond [149]. Он назван по фа­милии человека (Hughes), имевшего фенотип Hg(a+) и до 1998 г., до внесения в систему Diego, числился в серии редко встречающихся антигенов под номером 700.034. Антиген Hga встречается крайне редко: он найден в 3 валлийских и 1 ав­стралийской семье. Вещество Hga устойчиво к действию протеолитических фер­ментов. Анти-Ща-антитела представляют собой смесь IgM и IgG. Они были найде­ны в виде фракции в полиспецифических сыворотках. Моноспецифические анти­тела aHTH-Hga не описаны. Данных о клиническом значении антител abrra-Hga нет.

Vga (Van Vugt)

Редко встречающийся антиген Vga (от фамилии мисс Van Vugt) обнаружен в 1981 г. Young [178] в процессе обследования доноров Австралии сывороткой анти-Wu и отнесен к серии 700 (700029). Семья Van Vugt остается единствен­ной, среди членов которой выявлены лица Vg(a+). Антиген Vga чувствителен к действию а-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6).

Антитела анти-Vg8 обнаружены у 11 из 1669 обследованных доноров. Чаще всего они сочетаются с анти-\¥га-антителами и представлены смесью IgM и IgG. Данных о клинических проявлениях антител aHTH-Vga нет.

Swa (Swann)

Антитела aHTH-Swa обнаружил Cleghorn [27] в 1959 г. у больного аутоим­мунной гемолитической анемией. Сыворотка крови больного давала положи­тельную реакцию с эритроцитами донора Donald'a Swann'a. Антиген Swa был четвертым (700004) в серии редко встречающихся антигенов (Metaxas, Metaxas-Buhler [116], Lewis и соавт. [106]). В систему Diego он включен в 1998 г. Данных о клинической значимости антител affra-Swa нет. Последние представлены IgM и IgG, часто присутствуют в сыворотках крови больных аутоиммунной гемоли­тической анемией, а также в полиспецифических сыворотках. В случаях, ког­да aHTH-Swa-aHTm^a сочетались с анти-Рга-антителами, их не удавалось раз­делить дифференциальной адсорбцией эритроцитами Sw(a+) Fr(a-) и Sw(a-) Fr(a+) (Contreras и соавт. [31]).

BOW(Bowyer)

Первое сообщение об открытии редкого антигена BOW появилось в 1988 г. (Chaves и соавт. [25]). При проведении пробы на индивидуальную со­вместимость эритроциты донора по фамилии Bowyer дали положительную реакцию с сывороткой реципиента. Антиген BOW включили в серию 700 под номером 700046. В систему Diego этот антиген внесен в 1998 г. (Reid, Lomas-Francis [141]).

Антиген BOW найден всего у нескольких лиц.

Антитела анти-BOW чаще относились к IgG, хотя некоторые образцы содер­жали также IgM. Подобно другим антителам к редко встречающимся антиге­нам Diego aHTH-BOW-антитела присутствуют в полиспецифических сыворот­ках. Известно несколько образцов моноспецифических сывороток анти-BOW. Данные о клиническом значении антител отсутствуют.

NFLD (Newfoundland)

Антиген NFLD выявили Lewis и соавт. [102] в Ньюфаундленде в 1984 г. у одного канадца французского происхождения. Антигену был присвоен но­мер 700037 в серии редких антигенов. В систему Diego фактор NFLD внесен в 1998 г. Он найден лишь в 2 канадских и 2 японских семьях и является антите­тичным по отношению к антигену BOW (Dil5). Антиген NFLD чувствителен к действию а-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6). Антитела анти-NFLD вы­явлены в полиспецифических сыворотках и представляют собой иммуноглобу­лины М и G. У японской женщины NFLD-, родившей 3 детей NFLD+, антите­ла анти-NFLD не образовались (Okubo и соавт. [127]). Каких-либо других све­дений о клиническом значении указанных антител нет.

Jna (Nunhart, JN)#

Этот антиген впервые описан в 1967 г. Kornstad и соавт. [87]. Он был найден у мужчины J. N. при изучении частоты антигена Wra среди жителей Праги. До включения в систему Diego в 1998 г. этот антиген числился в серии редких ан­тигенов под номером 700014. Он обнаружен всего у 2 лиц польского и словац­кого происхождения.

Антиген Jna является антитетичным по отношению к антигену KREP (Dil8). Он чувствителен к действию а-химотрипсина и проназы (см. табл. 12.6).

Все найденные образцы антител были представлены фракцией IgM в полиспе­цифических сыворотках. В 12 из 13 изучавшихся сывороток антитела анти-1па со­четались с анти-KREP. Данных о клинической значимости антител анти-1па нет.

KREP (IK)

Антиген KREP обнаружен в 1997 г. при исследовании эритрощггов одного из двух индивидов Jn(a+). В систему Diego фактор KREP включен в 1998 г.. Известен всего один человек KREP+, поляк по национальности. Фактор KREP антитетичен антигену Jna (Dil7). Он чувствителен к действию а-химотрипсина и проназы.

Подобно другим антителам против редких антигенов Diego анти-KREP-антитела присутствуют в виде фракции IgM в полиспецифических сыворот­ках и сочетаются с антителами анти-1па. Клинического значения анти-KREP-антитела не имеют.

Tra (Traversu)

Антиген Tra (Traversu) идентифицирован в 1960-х годах в процессе исследо­вания эритроцитов английских доноров полиспецифическими сыворотками, со­держащими антитела к редким антигенам. Практически все сыворотки содер­жали антитела airra-Wr*. С некоторыми из них реагировали эритроциты донора по фамилии Traversu. Антиген Тга присутствовал всего у 2 англичан, детально обследован только 1 из них. Антиген чувствителен к действию а-химотрипсина и проназы. Антитела анти-Тга представляли собой фракцию антител IgM и IgG, отделяемую адсорбцией из сывороток, содержащих антитела анти-Wr3. Из 18 изучавшихся полиспецифических сывороток с антителами анти-Wr8 12 содер­жали анти-Тга-антитела. Эти антитела встречались у больных аутоиммунной ге­молитической анемией. Клиническое значение антител анти-Тга, по-видимому, невелико.

Fra (Froese)

Антиген Fra (Froese) обнаружили Kaita и соавт. [78], Lewis и соавт. [105] в 1978 г. и в соответствии со сложившейся традицией обозначили его по фамилии носителя. В 2000 г. антиген Fra включен в систему Diego, он устойчив к дей­ствию протеолитических ферментов. Антитела aHTH-Fra представлены в поли-специфических сыворотках преимущественно IgG, реже IgM.

Сыворотки aHra-Fra перекрестно реагируют с эритроцитами Sw(a+). Обе спец­ифичности (анти-Fr8 и анти-Sw3) не удалось разделить адсорбцией этих сывороток эритроцитами Fr(a+) Sw(a-) и Fr(a~) Sw(a+). Найдено несколько образцов моно­специфических анти-Рга-антител, не реагирующих с эритроцитами Fr(a~) Sw(a+).

Антитела aHra-Fra в одном из наблюдений обусловили положительный пря­мой антиглобулиновый тест с эритроцитами новорожденного Fr(a+), однако клинических проявлений гемолитического заболевания при этом не наблюда­ли. Указанные антитела не были описаны в качестве причины гемолитических посттрансфузионных реакций.

Антиген SW1 был открыт в 1987 г. при сравнении нескольких сывороток aHTH-Swa. Оказалось, что эти сыворотки гетерогенны и могут дифференциро­вать эритроциты Sw(a+) и SW1+. Установлено, что антигены SW1 и Swa отли­чаются друг от друга, в 2000 г. фактор SW1 был включен в систему Diego.

Он устойчив к действию протеолитических ферментов, имеет частоту менее 0,01 %. Антитела анти-SWl представлены IgG и IgM. Выделены антитела анти-SW1, не реагирующие с эритроцитами Sw(a+), однако все без исключения ан­титела aHTH-Swa реагируют с SW1 -положительными эритроцитами. Данных о клинической значимости антител анти-SWl нет.

Wda (Waldner)

Первое сообщение об антигене Wda появилось в 1983 г. в результате обсле­дования доноров сывороткой aHTH-Fra (Di20). Указанная сыворотка реагиро­вала с эритроцитами некоторых членов семьи Waldner. Однако далее выясни­лось, что антиген, выявленный в этой семье, не идентичен Fra, в связи с чем он был обозначен как Wda и, так же как другие редкие антигены, отнесен в се­рию 700, под номером 700.030. В систему Diego он был включен в 1996 г.

Антиген Wda найден только в 3 семьях (Moores и соавт. [120]). Он полно­стью развит на эритроцитах к моменту рождения. Вещество Wda устойчиво к действию протеолитических ферментов, за исключением а-химотрипсина.

Антитела amn-Wd3 не найдены ни у 1 из 6 женщин Wd(a-), родивших, по на­блюдениям Lewis и Kaita [101], 30 детей Wd(a+). В той же публикации авторы со­общили о выявлении антител анти-Wd3 у 1 из 358 обследованных беременных.

Антитела анти-Wd3 обнаружены в полиспецифических сыворотках с анти­телами против других редко встречающихся антигенов.

Rba (Redelberger)

История антигена Rba, открытого Lang и соавт. [90] в 1978 г., весьма необыч­на. Он получил обозначение по фамилии мистера Редельбергера, активного про­пагандиста донорства, который сам неоднократно давал кровь. Эритроциты ми­стера Редельбергера, пятикратно типированные как резус-отрицательные, после очередной донации в 1974 г. дали положительную реакцию с реагентом анти-CDE производства фирмы «Gamma Biologicals Inc.», в то время как реагенты анти-CDE других производителей с эритроцитами не реагировали. Сыворотку анти-Е, использованную как компонент анти-CDE-peareHTa, и эритроциты ми­стера Редельбергера направили в несколько лабораторий для уточнения специ­фичности. Сначала полагали, что редкий антиген, выявленный на эритроцитах одним из aHTH-CDE-реагентов, является Вра (Bishop), однако дальнейшие иссле­дования показали, что он не идентичен Вра.

Сам мистер Ричард Редельбергер был неудовлетворен тем, что новый антиген, обнаруженный на его эритроцитах называется «Bishop», что в переводе означает «антиген епископа». В связи с этим антиген переименовали, и он, получив в честь мистера Редельбергера свое нынешнее обозначение - Rba, был включен в серию 700 под номером 700027, а в 1996 г. - в систему Diego под номером 6.

Обнаружение носителя антигена Rba в США также было связано с некото­рым курьезом. Эритроциты донора RT, фенотипированные как OccDEE, были включены в коммерческий набор для скрининга антиэритроцитарных анти­тел. После реализации набора фирма получила жалобы из нескольких лабо­раторий. Их суть заключалась в том, что у многих больных выявлены антите­ла к указанному образцу эритроцитов. Этого не наблюдалось с эритроцитами OccDEE из других наборов. В одном из госпиталей найдено 7 положительно реагировавших сывороток, хотя 4 из 7 больных не получали гемотрансфузии. Из другого госпиталя сообщили, что антитела к эритроцитам RT найдены у 5 из 6 обследованных.

Детальное исследование эритроцитов донора RT показало наличие в них ан­тигена Rba.

Позднее носители антигена Rba были найдены в одной американской се­мье, члены которой, как выяснилось, являлись родственниками мистера Редельбергера и, так же как он, были активными донорами. Его внучатая пле­мянница сообщила, что дала костный мозг для трансплантации. При обследова­нии реципиента установлено, что его фенотип после пересадки костного мозга изменился с Rb(a-) на Rb(a+) (Lang и соавт. [90]).

Иммуногенные свойства вещества Rba невысоки. Ни у 1 из 6 ШАотрицательных женщин, родивших детей Rb(a+), антитела анти-Rb8 не были выявлены (Contreras и соавт. [32]). Указанные антитела ни разу не описа­ны в качестве причины гемолитических посттрансфузионных реакций.

Исследование в трех семьях показало, что ген Rba наследуется кодоминант-но. Аантитетичный антиген Rbb, равно как и открывающие его антитела анти-Rbb, не найдены.

На протяжении почти 30 лет (с 1967 по 1995 г.) систему Diego счита­ли простой диаллельной системой, состоящей из двух антитетичных анти­генов Dia и Dib. Как упоминалось выше, антигены Wra и Wrb были снача­ла выделены в коллекцию Райт (Wright) и лишь после 1995 г. вошли в си­стему Diego. Далее эта система пополнилась большим числом других ред­ко встречающихся специфичностей (табл. 12.5). Многие из них были откры­ты ранее, но не были отнесены к системе Diego или какой-либо другой из­вестной эритроцитарной групповой системе. Положение изменилось с сере­дины 1990-х годов благодаря успехам молекулярной генетики. Многие носи­тели редких антигенов по результатам молекулярно-генетических исследова­ний имели точковые мутации гена АЕ19 кодирующего протеин полосы 3 (Orita и соавт. [128], Poole и соавт. [134], Zelinski и соавт. [182-184], McManus и со­авт. [114, 115], Jarolim и соавт. [71-73, 75], Bruce и соавт. [20], Poole и соавт. [135]). Обследование неродственных лиц, имевших однотипные редкие анти­гены, позволило установить идентичность мутаций, приводящих к экспрес­сии этих антигенов. Одинаковые мутации выявлены у родственников, чле­нов одних и тех же семей - носителей редких антигенов Diego: WARR (Di7) (Jarolim и соавт. [71]), Vga(Dil3) (Jarolim и соавт. [75]), KREP (Dil8) (Poole и соавт. [134]). Исключение представляет антиген Tra (Traversu); определяю­щая его мутация выявлена у одного индивида Tr(a+) (Jarolim и соавт. [72]).

Присутствие редких антигенов Diego обусловлено, как правило, одной ами­нокислотной заменой (табл. 12.1, 12.6). Исключение представляют антигены NFLD (Dil6) (2 аминокислотные замены) и Swa (в одной позиции 2 альтерна­тивные аминокислоты). Мутации располагаются исключительно в экстрацел-люлярных доменах белка полосы 3. Исключение составляет лишь антиген Вра (DilO), характеризующийся аминокислотной заменой, расположенной в транс­мембранном домене, в непосредственной близости к экстрацеллюлярной петле 3 (Jarolim и соавт. [75]). Антитела анти-Вра, таким образом, распознают лишь участок экстрацеллюлярной петли 3 протеина полосы 3. Чаще аминокислот­ные замены происходят в экстрацеллюлярных петлях 3 и 4, однако с антигенами ELO (Di8) и NFLD (Dil6) они имели место в петле 1; с антигеном Fra (Di20) -В трансмембранном домене вблизи петли 2. Антигенный полиморфизм Dia/Diаминокислотной заменой в седьмой экстрацеллюлярной петле бел­ка полосы 3.

Таблица 12.5

Распределение редких антигенов Diego у разных народов

Антиген

Обследованная популяция

Количество

Частота, %

обследованных

носителей антигена

Wda

Американцы

Норвежцы

Негроиды

4 000 7151 114

0 0

2

0 0

0,0175

Rba

Англичане

10 200

1

0,0098

WARR

Американцы

8 275

1

0,0121

ELO

Канадцы Англичане

958 16 223

0 1

0,0061

Wu

Норвежцы Англичане Датчане Австралийцы

7 000 1323 2 021 16472

1 0 4 4

0,0143 0

0,1979 1 0,0243

Bpa

Англичане Норвежцы

75 000 7151

1 0

0,0013 0

Moa

Норвежцы Бельгийцы

9 000 9 793

2

0,0204

Hga

Валлийцы

5 434

2

0,0368

Vga

Австралийцы

17 209

1

0,0058

Swa

Англичане

Швейцарцы

Канадцы

55 410 7 000 5 000

9 3 3

0,0162 0,0428 0,06

BOW

Англичане

55 000

NFLD

Американцы Японцы

1 125 45 825

0 2

0,0044

Jna

Норвежцы

13 824

Tra

Англичане Норвежцы

38 069 9500

2 0

0,0053 0

Fra

Канадцы

1400

1

0,0714

Единичные аминокислотные замены не сказываются на способности про­теина полосы 3 обеспечивать транспорт анионов. Не исключено также, что экстрацеллюлярные домены 3 и 4 с мутациями, определяющими редкие ан­тигены Diego, не имеют непосредственного отношения к транспорту анионов (Jarolim и соавт. [75]).

Характер аминокислотных замен позволяет полагать, что они возникли срав­нительно недавно в процессе эволюции и, таким образом, ген SLC4A1 не от­носится к консервативным. В этом отношении исключением являются замены аминокислот на лизин, ассоциированные с присутствием редкого антигена Вра (DilO, Bishop). Эти замены в протеине полосы 3, по мнению Jarolim и соавт. [75], не имеют непосредственного отношения к транспорту анионов.

Таблица 12.6

Чувствительность редких антигенов системы Diego к ферментам и их молекулярная основа

Антиген

Устойчивость к действию

Фермент рестрикции

Экзон

Замена

Петля

папаина, трипсина

химо-трипсина

нуклеотида

аминокислоты

протеина

ELO

У

в

BsMl (Msp\)

12

С 1294 Т

Arg 432 Trp

1

Fra

У

в

(BsmAl)

13

G 1438 А

Glu 480 Lys

2

Rba

У

ну

 

14

С 1643 Т

Pro 548 Leu

3

Тга

У

ну

(Bbsl)

14

G1653 С

Lys 551Asn

3

WARR

У

ну

(Bbsl)

14

С 1655 Т

Thr 552 He

3

Vga

У

ну

Dralll

14

Т1663 Т

Tyr 555 His

3

Wda

У

ну

Ms\l(Maell)

14

G16691т

Val 557 Met

3

BOW

У

ну

(Ban!)

14

С 1681Т

Pro 561 Ser

3

NFLD

У

ну

Haelll (Banl)

14 12

С 1681G, А1287 Т

Pro 561 Ser, Gly 4291 msp

3

1

Wu

У

ну

(Apal)

14

G1694 Т

Gly 56141 mia

3

Jna

У

ну

(Apal) (Haelll)

14

G1694 Т

Pro 566 Ser

3

KREP

У

ну

Cfol

(Bspl2S6l)

14

С 1696 G

Pro 5639 mia

3

Bpa

ну

ну

 

14

С 1707 G

Asn 569 Lys

3

Swa

У

У

(Mspl)

16

G19370т, С 1936Т

Arg 646 Gin, Arg 646 Trp

4

SW1

У

У

(Mspl)

16

С 1936 Т

Arg 646 Trp

4

Hga

У

У

(Cac%\)

16

С 1966Т

Arg 656 Cys

4

Moa

У

У

 

16

G 19670т

Arg 656 His

4

Wra

У

У

 

16

G 1972 А

Glu 658 Lys

4

Dia

У   1

У

(Mspl)(Hael)

19

С 2561Т

Pro 854L eu

7

Примечание, у - устойчивы, ну - не устойчивы, в - устойчивость варьирует.

Экспрессия антигенов BOW и NFLD ассоциирована с заменами проли-на в позиции 561 на другие аминокислоты, а антиген Wu экспрессируется в том случае, если в положении 565 произошла замена глицина (Poole и соавт. [134], Jarolim и соавт. [75], McManus и соавт. [115], Zelinski и соавт. [182]).

Экспрессия антигена NFLD ассоциирована с аминокислотными заменами в первой и третьей экстрацеллюлярных петлях протеина полосы 3 (McManus и соавт. [115]). Некоторые образцы, несущие антиген Swa, содержат так­же и фактор SW1, в то время как другие образцы Sw(a+) являются SW1-отрицательными (Contreras и соавт. [33], Zelinski и соавт. [184]). Антитела анти-Sw8 распознают участки, в которых аргинин в положении 646 заменен глютаминовой кислотой или триптофаном, а анти-SW1-антитела реагируют только с субстратом, обусловленным заменой Arg 646 Trp (Zelinski и соавт. [184]). Появление редких антигенов Hga(Dil2) и Moa(Dill) также вызвано заменой аргинина в позиции 646.

Антигены системы Diego в основном устойчивы к воздействию протеоли-тических ферментов (см. табл. 12.6). Протеин полосы 3 имеет 2 участка, рас­щепляемых химотрипсином, на третьей экстрацеллюлярной петле в позици­ях 553 и 555, занимаемых тирозином. Антигенные эпитопы Diego, располо­женные вблизи этих участков, чувствительны к действию а-химотрипсина. Антигенные эпитопы, расположенные на других участках, в частности на четвертой и седьмой петлях, напротив, устойчивы к действию протеолити-ческих ферментов.

Антитела к редким антигенам системы Diego не вызывают посттрансфузи­онных осложнений и ГБН. Имеется лишь одно упоминание о посттрансфузион­ной реакции, связанной с антителами анти-ELO. Другой из описанных образцов антител системы Diego (aHTH-Fra) обусловил лишь положительную прямую ан-тиглобулиновую пробу с эритроцитами новорожденного без каких-либо клини­ческих проявлений (Harris и соавт. [56]).

Некоторые сыворотки содержат полиспецифические антитела, реагирующие со многими редкими антигенами, в том числе системы Diego. Нередко указан­ные антитела наблюдали в отсутствие антигенных стимуляций беременностями и гемотрансфузиями.

Ford и соавт. [45] и Harris и соавт. [56] получили антитела анти-ELO, анти-Swa и анти-Fr3 искусственной иммунизацией добровольцев эритроцитами, со­держащими указанные антигены.

Протеин полосы 3 тесно связан в мембране эритроцитов с гликофорином А. Антитела к протеину полосы 3 преципитировали как этот белок, так и гликофо­рин A (Wainwright и соавт. [169], Tanner [160]). Антитела против гликофорина А существенно снижали подвижность протеина полосы 3 (Nigg и соавт. [125], Che, Sherry [26], Paulitschke и соавт. [130]).

По мнению Groves, Tanner [53] гликофорин А способствует переносу вновь об­разовавшихся молекул белка полосы 3 в мембрану эритроцитов. Однако гликофо­рин А не является строго обязательной структурой, необходимой для экспрессии белка полосы 3, хотя при его дефиците протеин полосы 3 медленнее движется к мембране и его прикрепление к ней остается незавершенным. В эритроцитах, де­фицитных по гликофорину А, протеин полосы 3 имеет более высокую мол. массу и, несмотря на его нормальное количественное содержание, транспорт анионов через мембрану таких эритроцитов затруднен. Эритроциты мышей, у которых на­правленно был инактивирован ген белка полосы 3 (нокаутные мыши), имели низ­кое содержание как протеина полосы 3, так и гликофорина А, что дало основание полагать, что белок полосы 3 важен для формирования гликофорина А на мем-бране эритроцитов (Hassoun и соавт. [57]). Однако эти экспериментальные дан­ные вряд ли можно экстраполировать на человека, поскольку у человека в про­цессе гемопоэза йшкофорин появляется на мембране эритроцитов раньше белка полосы 3 (Southscott и соавт. [156], Daniels, Green [38]). В то же время эритролей-кемическая линия клеток человека К562 экспрессирует гликофорин А, а протеин полосы 3 не экспрессирует (Gahmberg, Andersson [48], Beckman и соавт. [11]).

Ribeiro и соавт. [142] описали ребенка с полным отсутствием бежа полосы 3, однако его эритроциты при этом содержали, хотя и в небольшом количестве, гликофорин А.

Эритроциты трансгенных мышей экспрессировали гликофорин А человека, но в то же время содержание в них мышиного гликофорина А было снижено. Это указывает на возможную конкуренцию двух разных в видовом отношении гли­кофоринов, участвующих в формировании белка полосы 3 (Auflfray и соавт. [10]).

Антиген Wrb не экспрессируется в отсутствие гликофорина А. Эритроциты с дефицитом гликофорина А имеют фенотип Еп(а-) по системе MN и Wr(a-b-) по системе Diego (Issitt и соавт. [68, 69]). Образцы эритроцитов Wr(a-b-), которые содержали некоторое количество гибридных гликофоринов, реагировали с анти­телами анти-Епа. Эритроциты индивидов Wr(a+b-) имели нормальную экспрес­сию антигенов М, N, S, s и Ena(Dahr и соавт. [35]). Секвенирование гена GYPA у лиц Wr(a+b-) не выявило каких-либо особенностей (Bruce и соавт. [17]).

Большинство моноклональных антител к гликофорину А преципитировало указанный гликофорин, но не преципитировало белк полосы 3. Преципитация гликофорина А происходила с анти-АУгь-антителами (Ridgwell и соавт. [144, 145]), которые одновременно преципитировали и протеин полосы 3 (Telen, Ghasis [163], Ring и соавт. [147]), обнаруживая тем самым структурное сход­ство обоих антигенных субстратов. Шесть образцов сывороток с аутоантитела-ми также вызывали преципитацию протеина полосы 3 и гликофорина A (Leddy и соавт. [97]). Антитела анти-\Угь содержались лишь в 3 из 6 упомянутых сыво­роток с аутоантителами, и это свидетельствует о том, что могут существовать другие антигенные эпитопы, общие для протеина полосы 3 и гликофорина А.

Гемагтлютинирующую активность аллоиммунных антител airra-Wrb оказалось возможным ингибировать очищенными фрагментами гликофорина А, но ингибиру-ющая активность была низкой и ее можно было выявить лишь в присутствии липи-дов (Dahr и соавт. [35]). Активность одного образца моноклональных антител анти-Wrb угнеталась синтетическим пептидом, имеющим аминокислотную последова­тельность, свойственную гликофорину А в положениях 56-70. Этот синтетический пептид не снижал активность аллоиммунных, аутоиммунных, а также двух образ­цов моноклональных антител анти-\¥гь (Rearden [139]). Моноклональные антите­ла не связывались с клеточными линиями человека, не экспрессирующими глико­форин А и белок полосы 3 (Telen, Chasis [163]). Клеточная линия К562 экспресси­рует гликофорин А без протеина полосы 3 и антигена Wrb, однако трансфекция кле­ток кДНК бежа полосы 3 индуцировала экспрессию антигена Wrb (Beckman и со­авт. [11]). В экспериментах с искусственным эритропоэзом in vitro белок полосы 3 и антиген Wrb появлялись на клетках в одно время, после гликофорина A (Daniels, Green [38]). Связывание антител с экстрацеллюлярным доменом гликофорина А вызывало одновременно иммобилизацию протеина 3, этот эффект был заметно снижен при использовании эритроцитов Wr(a+b-) (Paulitschke и соавт. [130]).

Вшсе и соавт. [17], Huang и соавт. [61], Poole [132] сравнили аминокислотную последовательность гликофорина А, гибридного гликофорина GP(B-A)Sch., ассо­циированного с антигеном Wrb, а также гибридов GP(A-B)Hil и GP(B-A)Dantu, ас­социированных с фенотипом Wr(a-b-). Результаты позволили заключить, что ами­нокислоты в позициях 55-68 а-спирального региона, близкого к месту встраивания гликофорина А в мембрану эритроцитов, могут играть важную роль в экспрессии антигена Wrb. Аминокислотные замены Gin 63 Lys и Ala 65 Pro ассоциированы с необычно высокой экспрессией антигена Wrb. На эритроцитах с гибридными гли-кофоринами, экспрессирующими антиген SAT, фактор Wrb отсутствовал, несмотря на наличие аминокислот, происходящих из участков 1-70 или 1-71 гликофорина А. Вероятно, что взаимодействие протеина полосы 3 и гликофорина А происходит че­рез трансмембранный домен гликофорина А и восьмой трансмембранный домен белка полосы 3, а также через экстрацеллюлярные участки, находящиеся рядом с этими трансмембранными доменами.

Таким образом, связь гликофорина А и протеина полосы 3 очевидна. Эритроциты En(a-) MkMk не содержат гликофорина А и являются Wr(a-b~). Антиген Wrb отсутствует на эритроцитах, несущих гибридные гликофорины GRHil, GP.TSEN, GP.SAT, GP.TK или GP.Dantu. Во всех случаях в позиции 658 протеина полосы 3 присутствует глютаминовая кислота, однако для экспрессии антигена Wrb еще необходимы соответствующие аминокислоты в составе указан­ных гликофоринов. Экспрессия Wrb ослаблена на эритроцитах с гибридными гли-кофоринами GP.HAG и GP.MARS, которые несут фрагменты гликофорина А с за­менами аминокислот Gin 63 Lys и Ala 65 Pro соответственно (см. Система MVS).

Остается невыясненным, требуется ли присутствие самого гликофорина А для экспрессии антигена Wr\ Попытки исследовать компоненты эритроцитар-ной мембраны иммунопреципитацией моноклональными антителами анти-Wr3 успеха не принесли (Ring и соавт. [147]).

Белок полосы 3, отвечающий за транспорт анионов (АЕ1, или CD233), вхо­дит в структуру гликопротеинов эритроцитарной мембраны. Каждый эритро­цит содержит примерно 1,2 млн молекул этого белка, который легко выявля­ют электрофорезом в полиакриламидном геле после обработки субстрата до-децилсульфатом натрия (SDS-PAGE). Он мигрирует в область структур, име­ющих мол. массу 100 кДа (Bruce, Tanner [18], Tanner [158,159]).

Ген SLC4A1, контролирующий синтез белка полосы 3, имеет величину 18 кб и включает 20 экзонов (Schofield и соавт. [151]). Клонирование и секвенирование геномной ДНК белка полосы 3 подтвердило, что эта структура состоит из 3 доменов. Цитоплазматический N-терминальный домен состоит из 403 аминокислот, гидрофобный трансмембранный домен представлен 479 аминокислотами, С-терминальный - 29 (см. рис. 12.2, 12.3) (Tanner и соавт. [160], Lux и соавт. [112]). Терминальный N-домен взаимодействует с
анкирином цитоскелетона. Трансмембранная часть белка полосы 3 в эритроците включает 14 доменов, экстрацеллюлярная часть представлена 7 петлями (см. рис. 12.2). Участок, связанный с олигосахаридами в области Asn 642 на четвертой экстрацеллюлярной петле, обладает серологической активностью в отношении антител анти-Н, анти-А, анти-В, анти-I и анти-i. Количественные вариации протеина полосы 3 подсчитаны по числу повторяющихся N-ацетил-лактозаминовых группировок. Белок полосы 3 в мембране эритроцитов представлен олигомерами (ди-, три-, тетра- и т. д.) (Popov и соавт. [136], Fujinaga и соавт. [46]). Тетрамеры преимущественно связаны с анкирином (Van Dort и
  [167], Zafar, Reid [180]).

Аминокислотная последовательность протеина полосы 3 эритроцитов человека.

Аминокислотная последовательность протеина полосы 3 эритроцитов человека.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры