Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Система Duffy

Малярийный паразит Plasmodium vivax вызывает четырехдневную фор­му малярии, которая протекает более легко, чем заболевание, вызываемое Plasmodium falciparum. Большинство негроидов не подвержены малярии, вызы­ваемой Р vivax.

Miller и соавт. [109, ПО], а затем Hadley и соавт. [62, 63] установили, что эри­троциты Fy(a-b-) in vitro невосприимчивы к инвазии обезьяньими малярийны-ми паразитами Plasmodium knowlesi. До Miller и соавт. инвазию эритроцитов не связывали с фенотипом клеток по системе Duffy. Это стало очевидным после проведения аналогичных экспериментов с Р vivax (Barnwell и соавт. [17]).

Среди искусственно зараженных P. vivax 17 добровольцев (11 негров и 6 бе­лых) симптомы заболевания развились у всех, за исключением 5 негров с фено­типом Fy(a-b-) (Miller и соавт. [109]).

Среди 420 жителей Гондураса, из которых 247 имели фенотип Fy(a-b-), 14 (7 негров и 7 белых) болели малярией, вызванной P. vivax. Все 14 были Duffy-положительными (Spencer и соавт. [152]).

Антитела к P. vivax обнаруживали исключительно у Duffy-положительных лиц, а антитела к P. falciparum - с одинаковой частотой у Duffy-положительных и Duffy-отрицательных лиц (Spencer и соавт. [152]).

Весьма вероятно, что высокая частота фенотипа Fy(a-b-) среди жителей Африки является результатом естественного отбора особей, устойчивых к ин­фицированию Р vivax. Лица, гомозиготные по молчащему гену Fy, имеют се­лективное преимущество, поскольку не болеют малярией. В некоторых райо­нах Западной Африки частота гена Fy среди населения достигает почти 100 %, хотя Р vivax в этих областях не встречается (Welch и соавт. [176]). Элиминацию паразитов в этих районах объясняют отсутствием подходящего объекта (людей Fy+) для реализации жизненного цикла плазмодия.

Эритроциты Fy(a-b-) устойчивы in vitro к инвазии P. vivax и Р knowlesi, в то время как в эритроциты Fy(a+b+) указанные малярийные плазмодии прони­кают (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт. [108, ПО]). Устойчивость эритро­цитов Fy(a-b-) представителей других рас (индейцы, австралийцы) к инвазии P. knowlesi не изучена.

Малярийные плазмодии P. knowlesi способны связаться с эритроцитами Fy(a-b-), однако не могут проникать внутрь (Mason и соавт. [102], Miller и соавт. [107, ПО]). Инвазия Duffy-положительных эритроцитов P. vivax и Р knowlesi блокируется моноклональными антителами анти-Руб (Barnwell и соавт. [17], Miller и соавт [ПО]).                                                              

Хемокины IL-8 и MGSA, для которых Duffy-гликопротеин является рецепто­ром, также блокировали инвазию Duffy-положительных эритроцитов P. knowle­si [10]. Обработка указанных клеток химотрипсином повышала их устойчи­вость к инвазии Р vivax и Р knowlesi, а трипсин подобного эффекта не оказы­вал (Barnwell [17], Miller и соавт. [ПО]). Эффект оказался сходным в действии протеаз на антигены Fya, Fyb и I но не Fy3 и Fy5, которые были устойчивы к действию химотрипсина. Интересно, что эритроциты Fy(a-b-), обработанные

трипсином или сиалидазой, поддавались инвазии P. knowlesi (Mason и соавт. [102]). Указанные малярийные паразиты внедрялись преимущественно в рети-кулоциты, несущие повышенное количество антигена Fy6 по сравнению со зре­лыми эритроцитами (Woolley и соавт. [181]).

В табл. 10.6 приведены Duffy-фенотипы низших приматов, эритроциты ко­торых подвержены инвазии P. vivax и P. knowlesi. Несмотря на отсутствие анти­гена Fy6 (антигены Fyb и Fy3 присутствуют), эритроциты Macacus rhesus зара­жаются P. knowlesi, но резистентны к P. vivax. Эритроциты обезьян-капуцинов Нового Света имели фенотип Fy:-l,-2, 3, 6 и не поражались P. vivax и P. knowlesi. Эти данные свидетельствуют о важной роли эпитопов Fy6 в инвазии эритроцитов паразитами P. vivax (Palatnik, Rowe [130]).

Таблица 10.6.

Инвазия эритроцитов человека и обезьян малярийными плазмодиями

Эритроциты

Реакция с сывороткой анти-

Подверженность инвазии

Связывание cDuffy-гликопротеинами

Fy8

Fyb

Fy3

Fy6

P

knowlesi

P

vivax

P.

knowlesi

R 1J vivax

Человека

Fy:l,2,2,6

+

+

+

+

+

+

+

+

Fy:l,-2,2,6

 

+

+

+

+

+

+

Fy:-1,2,2,6

 

+

+

+

+

+

+

Fy:-l,-2,-2,-6

Обработанные химотрипсином

+

Обезьян

Масаса mulatta

+

+

+

+

Saimiri sciureus

+

+

+

+

+

Cebus apelh

+

+

Aotus triviratus

+

+

+

+

+

+

+

Протеины, связывающиеся с Duffy-положительными эритроцитами, но инертные по отношению к эритроцитам Fy(a-b-), обнаружены Haynes и соавт. [68], Wernheimer, Barnwell [177] в супернатантах культур Р vivax и Р knowle­si на этапе образования мерозоитов. Протеины, выделенные из Р knowlesi, и Р vivax, имели мол. массу 135 и 140 кДа соответственно. Связывание их с эри­троцитами удавалось ингибировать антителами анти-Руб, а также хемокинами IL-8 и MGSA (Haynes и соавт. [68], Miller и соавт. [Ill], Wernheimer, Barnwell [177]). Обработка Duffy-положительных клеток химотрипсином предотвра­щала связывание |§рих протеинов с клетками, а обработка трипсином была эффективной. Эритроциты Fy(a-b-), подвергнутые инвазии P. knowlesi, не связывали протеины, выделенные из культур указанного паразита (Mason и со­авт. [102], Haynes и соавт. [68]). Очищенный протеин паразита специфически связывался с очищенным Duffy-протеином. Гены, кодирующие синтез обоих протеинов, удалось клонировать. Установлено, что экстрацеллюлярные домены каждого из белков в шести регионах имели одинаковую аминокислотную по­следовательность (Adams и соавт. [9]). Клетки линии COS-7 экспрессировали участки, богатые цистеином, за счет которых формировались розетки с Duffy-положительными эритроцитами, но не эритроцитами Fy(a-b-) (Chitnis, Miller [33]). Розеткообразование блокировалось синтетическими пептидами, в кото-рьк аминокислотные последовательности в позициях 8-42 были идентичны та­ковым на N-терминальном домене Duffy-гликопротеина (Chitnis и соавт. [32]). Эритроциты лиц, гетерозиготных по мочащему гену Fy, связывали меньшее ко­личество протеина Р. vivax по сравнению с клетками людей, обладающих двумя генами FY. Это может свидетельствовать о том, что в районах, эндемичных по P. vivax, даже гетерозиготность по гену Fy создает селективные преимущества (Michon и соавт. [106]). Протеины P. knowlesi и P. vivax, вступающие в реакцию соединения с Duffy-гликопротеином эритроцитов человека, имели высокую сте­пень гомологии с гликопротеином P. falciparum (Adams и соавт. [9]). Анализ ли-гандов, связывающихся с Duffy-гликопротеинами, позволил идентифицировать вариабельные гены var, кодирующие эндотелиальные цитоадгезивные протеи­ны у P. vivax (Hadley, Peiper [63], Pogo, Chaudhury [135]).

Singh и соавт. [149] выделили функциональный участок протеина P. vivax -PvRII, связывающегося с Duffy-гликопротеином. Протеин PvRII оказался высоко-иммуногенным и стимулировал выработку специфических антител в высоком ти­тре. Последние ингибировали связывание P. vivax с эритроцитами. Протеин PvRII перспективен для создания вакцины против P. vivax, которая предохраняет также от заражения P. falciparum (Singh и соавт. [149], Williams и соавт. [180]).

Jilma-Stohlawetz и соавт. [82] сообщили о различиях в содержании хемоки­нов у мужчин и женщин. Содержание в плазме фактора хемотаксиса моноцитов было выше у мужчин, а также у лиц с фенотипом Fy(a-b-).

У реципиентов с пересаженной почкой во время кризов отторжения (Segerer и соавт. [145, 146], Alkalin, Neylan [12]), а также у больных раком предстатель­ной железы (Lentsch [88]) концентрация хемокинов повышалась.

Н.Д. Герасимова [1] нашла повышенную частоту фенотипа Fy(a-) у онколо­гических больных.

Гликопротеины Duffy способны связываться с хемокинами, относящимися к факторам воспаления и хемотаксиса, поэтому их нередко обозначают как DARC (Duffy antigen receptor chemokine). Хемокины участвуют во многих межклеточных взаимодействиях, в том числе в активации лейкоцитов (Rollins [141]). Существует 3 больших класса хемокинов: С-Х-С, С-С и С, обозначенных так в связи с позицией цистеинового остатка в N-терминальном участке пептида. Большинство хемокино-вых рецепторов эритроцитов представлено семейством интегральных гликопротеи­нов. Трансмембранные гликопротеины G-типа представляют группу протеинсвязы-вающих рецепторов (Ji и соавт. [81], Murdoch, Finn [120]), воспринимающих экстра-целлюлярные сигналы через феромоны, нейромедиаторы и гормоны. Хемокиновые рецепторы специфичны к одному или нескольким гликопептидам.

Duffy-гликопротеины связываются с хемокинами С-Х-С и С-С (Darbonne и соавт. [45], Horuk и соавт. [71], Neote и соавт. [122]). Некоторые хемоки­ны С-Х-С идентифицированы как интерлейкины-8 и факторы стимуляции ро­ста меланомы (MGSA). Хемокины С-С участвуют в формировании рецепто­ров Т-клеток и продукции факторов хемотаксиса для моноцитов (RANTES, МСР-1). Гликопротеин Duffy не содержит рецепторов для хемокина С - факто­ра хемотаксиса лимфоцитов (Szabo и соавт. [153]). В отличие от других протеи­нов G-типа, в структуре Duffy-гликопротеина нет мотива Asp-Arg-Tyr (DRY) во втором цитоплазматическом домене, последний взаимодействует с протеином, связывающим гуанозинтрифосфат (Hadley, Peiper [63]).

Эритроциты лиц Fy(a-b-) не обладают способностью связывать хемокины (Horuk и соавт. [70], Tournamille и соавт. [162]), а эритроциты Fy(a-b+w) связы­вают некоторое количество указанных субстанций (Tournamille и соавт. [162], Zimmerman и соавт. [184]).

Хемокиновые рецепторы располагаются на второй и четвертой экстрацел-люлярной петле Duffy-гликопротеина вблизи одной из дисульфидных связей (Tournamille и соавт. [161, 163]).

Антитела к антигенам Fya, Fyb и Fy6, связывающиеся с соответствующими эпитопами Duffy-гликопротеина, и моноклональные антитела анти-РуЗ способны блокировать хемокины (Chaundhury и соавт. [31], Hausman и соавт. [67], Horuk и 70], Lu и соавт. [96], Szabo и соавт. [153], Tournamille и соавт. [163]). Интерлейкин-8 связывается с эритроцитами, обработанными трипсином, си­алидазой, N-гликаназой, но не связывается с эритроцитами, обработанными па­паином и а-химотрипсином (Wasniowska и соавт. [171]). Два последних фермен­та расщепляют N-терминальный домен Duffy-гликопротеина.

Физиологические функции Duffy-гликопротеинов до конца не ясны. Высказывались предположения, что Duffy-гликопротеины эритроцитов адсорби­руют избыточное количество воспалительных хемокинов (Darbonne и соавт. [45]) и интерлейкина-8, содержание которого повышается в плазме крови при инфар­кте миокарда (de Winter и соавт. [47]). Однако в действительности эта функция эритроцитов вряд ли имеет столь существенное значение, поскольку у многих людей, особенно у негроидов, Duffy-гликопротеины на эритроцитах отсутствуют.

Как уже отмечалось выше, Duffy-гликопротеины содержатся и в неэритро­идных клетках, в том числе у лиц Fy(a-b-), включая негроидов. Почечная изо-форма Duffy-гликопротеина связывала хемокины в той же степени, что и эри-троцитарная (Hadley и соавт. [61]).

Hadley и Peiper [63] полагают, что высокая консервативность гена FY, проявля­ющаяся в разных тканях, свидетельствует о важной роли Duffy-гликопротеинов в физиологии человека.

Клетки эритроидной линии К562, подвергнутые трансфекции кодирующей ДНК гена FY, связывали хемокины (Peiper и соавт. [132]). Duffy-гликопротеин присутствовал как трансмембранный структурный элемент в эндотелиальных клетках (Chaudhuri и соавт. [27]). Он может принимать участие в эндоцитозе, и возможно при этом инициирует синтез факторов хемотаксиса, вызывающих миграцию лейкоцитов (Hadley, Peiper [63], Lee и соавт. [87]). Существенное повышение содержания Duffy-гликопротеина отмечено в тканях почек ВИЧ-инфицированных лиц, а также больных уремией с гемолитическим синдро­мом. Последнее дает основание полагать, что Duffy-гликопротеины могут играть определенную роль в патогенезе воспалительных процессов в почеч­ной ткани (Lu и соавт. [95]).

Гены, гомологичные генам FY человека, обнаружены у обезьян, коров, сви­ней, кроликов и мышей (Chaudhuri и соавт. [29], Hadley, Peiper [63], Luo и соавт. [97]). Эритроциты мышей связывали хемокины мыши и человека (Szymanski и соавт. [154]) так же, как и клетки эритроидной линии К562, подвергнутые трансфекции кДНК Dfy - мышиным гомологом гена FY человека (Luo и соавт. [97]). Мыши, дефицитные по гену Dfy, были соматически здоровы и их реакция на инъекцию воспалительных хемокинов не отличалась от таковой у обычных животных (Dawson и соавт. [46], Luo и соавт. [98]).

Некоторые лица Fy(a-b-), гомозиготные по мутации, инактивирующей ген FY, соматически здоровы, несмотря на полное отсутствие в их тканях Duffy-гликопротеинов. Вероятно, при отсутствии Duffy-гликопротеинов их биологи­ческую функцию могут выполнять другие структуры (Daniels [43]).

Антигены Fya и Fyb появляются на 6-7-й неделе эмбрионального развития (Toivanen и соавт. [158, 159]), выраженность их такая же, как на эритроцитах взрослых, и остается неизменной на протяжении всего периода внутриутробно­го развития плода.

Противоречивые результаты получены при изучении сроков появления анти­гена Fy6. В одних исследованиях появление указанного лиганда констатирова­лось в одинаковые сроки с появлением гликопротеинов Lutheran, т. е. на 2-3-й мес. внутриутробного развития, в других - приблизительно в одно и то же вре­мя с формированием гликофоринов С (Bony и соавт. [20], Daniels, Green [44], Southcott и соавт. [151]).

Эритроциты Fy(a+b-) и Fy(a-b+) несут по 13 000-14000 антигенных участков Fya и Fyb на одну клетку. Количество антигенных участков Fya и Fyb на эритроцитах Fy(a+b+) вдвое меньше - по 6000-7000 (Masouredis и соавт. [103]). После обработки эритроцитов папаином число антигенных участков редуцируется более чем на 85 %.

Nichols и соавт. [124], Riwom и соавт. [140] с помощью радиоиммунного ме­тода, используя моноклональные антитела анти-Руб, обнаружили на одном эри­троците от 6000 до 12 200 участков антигена Fy6.

Уровень экспрессии антигена Fy6 на 50 % выше на ретикулоцитах, чем на зрелых эритроцитах (Woolley и соавт. [ 181,182]).

Помимо эритроцитов антиген Fy6 выявлен на клетках эндотелия постка­пиллярных венул во всех органах, за исключением печени (Chaudhuri и соавт. [27], Hadley и соавт. [61]), а также на волокнах Пуркинье нейронов (Horuk и со­авт. [72]). Анализ кодирующих последовательностей ДНК подтвердил, что по­чечные и эритроидные изоформы Duffy-гликопротеинов практически идентич­ны. Небольшие различия в их мол. массе, вероятно, обусловлены неодинаковым гликозилированием (Chaudhuri и соавт. [27], Hadley [62], Neote и соавт. [123]).

Dufly-гликопротеины выявлены с помощью кроличьих антител в эпителии почечных канальцев и альвеол (Chaudhuri и соавт. [27]), а также в неэритроид­ных тканях негров Fy(a-b-) (Peiper [132]).

РНК-транскрипты гена FY были выявлены методом гибридизации в костном мозге лиц фенотипов Fy(a+b-), Fy(a+b) и Fy(a~b+), но не Fy(a-b-) (Chaudhuri и соавт. [28, 29]). Эти транскрипты обнаруживали в тканях легких, мышц, селезенки, толстой киш­ки, сердца, поджелудочной железы, почек и головного мозга (Chaudhuri и соавт. [29],

Hadley и соавт. [61], Neote и соавт. [123]), а также в тканях органов негроидов с фено­типом Fy(a-b-) (Chaudhuri и соавт. [29]). Хотя величина большинства транскриптов составляла 1,35 кб, Le Van Kim и соавт. [86] установили, что в тканях головного моз­га преобладали транскрипты величиной 7,5 кб. Два вида транскриптов различались между собой в области нетранслируемого 5'-региона, однако кодировали синтез одно­го и того же пептида. Тем не менее, Neote и соавт. [123] сообщили, что в головном мозге плода транскрипты имели величину 8,5 кб, а у взрослых-размером 1,35 кб.

Антигены Fyan Fyb не выявлены на лимфоцитах, моноцитах, нейтрофилах и тромбоцитах (Dunstan и соавт. [50, 51]).

Fy3

Антиген Fy3 присутствует на эритроцитах всех людей, за исключением Fy(a-b-). Он широко распространен среди европеоидов и монголоидов, но встречается редко среди жителей некоторых регионов Западной Африки. В отличие от факторов Fya и Fyb, антиген Fy3 устойчив к действию протеолитических ферментов (Albrey et al [10], Buchanan и соавт. [23], Daniels [42], Mannessier и соавт. [100], Oberdorfer и соавт. [126]). Эритроциты приматов содержат антиген Fy3, а антигены Fya и Fyb на них отсутствуют (Tippett, Gavin [157])

Антитела анти-БуЗ впервые обнаружены Albrey и соавт. [10] у австралийки Fy(a-b-), имевшей 3 беременности и получавшей гемотрансфузии. Антитела реагировали одинаково интенсивно с эритроцитами Fy(a+b-), Fy(a+b+) и Fy(a~b+), не разделялись на анти-Руа и анти-Fy15 дифференциальной адсорб­цией. Четыре других найденных образца антител анти-РуЗ реагировали не­сколько интенсивнее с эритроцитами, содержавшими антиген Fya (Mannessier и соавт. [100]).

Антитела анти-РуЗ редко вырабатываются у негроидов, хотя имеются со­общения о выявлении у них нескольких таких образцов (Jensen и соавт. [80], Kosinski и соавт. [85], Molthan, Crawford [114], Oakes и соавт. [125], Oberdorfer и соавт. [126], Sosler и соавт. [150]). Гораздо чаще у негроидов Fy(a-b-), по­лучавших многократные гемотрансфузии, выявляли антитела aHTH-Fya. Тем не менее, антитела Duffy встречаются редко и среди этой категории реципиентов. Так, скрининг сывороток 566 реципиентов-негроидов Fy(a-b-) во Франции ни в одном случае не выявил антител системы Duffy (LePennec и соавт. [89]).

Негроиды Fy(a-b-) гомозиготны по аллелю Fy и мутации в GATA-1 для эри­троидных клеток. И хотя их эритроциты имеют фенотип Fy:-3, другие клет­ки экспрессируют гликопротеины Duffy (Peiper и соавт. [132]). Независимо от мутации в GATA-1 структура генов Fyb и Fy гомологична, поэтому гомозиго­ты Fy/Fy экспрессируют антигены Fyb и Fy3 в неэритроидных тканях. Это по­зволяет объяснить редкость антител анти-РуЗ, а также анти-Fyb среди негрои­дов Fy(a-b-). В то же время они способны вырабатывать антитела анти-Fy3. Молекулярная структура фенотипа Fy(a-b-) негроидов, выработавших анти­тела анти-РуЗ, отличается от таковой у негроидов Fy/Fy, не содержащих ука­занных антител. Более того, антитела анти-Fy3, образовавшиеся у негроидов Fy(a-b-) респондеров, способны улавливать различия в Duffy-гликопротеинах, экспрессированных на разных образцах эритроцитов и неэритроидных клеток.

Антитела анти-Fy3, полученные от негроидов, реагируют слабо или вовсе не реагируют с эритроцитами новорожденных (Kosinski и соавт. [85], Molthan, Crawford [114], Oakes и соавт. [125]), а антитела той же специфичности от лиц других рас реагируют с эритроцитами взрослых и новорожденных одинаково интенсивно (Buchanan и соавт. [23], Mannessier и соавт. [100]). Антигены Duffy присутствуют на эндотелиальных клетках.

Описаны немедленные и отсроченные гемолитические трансфузионные ре­акции (Mannessier и соавт. [100], Olteanu и соавт. [129], Vengelen-Tyler [168]), а также случаи легкой ГБН (Kosinski и соавт. [85], Molthan, Crawford [114], Oakes и соавт. [125]), обусловленные анти-РуЗ-антителами. ГБН купировали фототе­рапией (Albrey и соавт. [10], Buchanan и соавт. [23]).

Мышиные моноклональные антитела анти-РуЗ в серологических реакциях проявляли себя так же, как и поликлональные аллогенные.

Исследования клеток насекомых, подвергнутых трансфекции кДНК, кодиру­ющей гибридные молекулы Fy-гликопротеина и интерлейкина 8, показали, что моноклональные антитела анти-Fy3 распознают эпитопы, расположенные на 3-й экстрацеллюлярной петле Fy-гликопротеина (Lu и соавт. [96]). Аллогенные поликлональные антитела анти-РуЗ выявляют эпитопы более чем одного регио­на молекулы Fy-гликопротеина.

МКА Анти-РуЗ часто используют для быстрого поиска доноров Fy(a-b-) среди доноров негров. Потребность в многократных трансфузиях таких эритро­цитов весьма велика при лечении негров, страдающих серповидно-клеточной анемией (Sandler и соавт. [143]).                                                                             

Fy4

После того как Sanger и соавт. [144] обосновали возможность существования молчащего аллеля Fy, обусловливающего высокую частоту фенотипа Fy(a-b-) среди негроидов, были предприняты безуспешные попытки найти антитела анти-Fy или aHra-Fyc у реципиентов белой расы, получавших трансфузии кро­ви от доноров негров. В 1973 г. Bezhad и соавт. [19] описали антитела, найден­ные у негритянки Fy(a+b+), страдавшей серповидно-клеточной анемией и по­лучившей множество трансфузий. По характеру реагирования антитела при­ближались к предсказанным анти-Рус-антителам, но это не были антитела анти-Рус-специфичности. Они были обозначены анти-Ру4. Реакция антител усилива­лась после обработки эритроцитов папаином [19].

Исследования, проведенные с анти-Ру4-антителами в 3 лабораториях, внес­ли сомнения относительно принадлежности анти-Ру4-антител к системе Duffy В частности эритроциты, лишенные Fy-гликопротеина, давали с анти-Ру4-антителами слабоположительные реакции (Behzad и соавт. [19], Buchanan и соавт. [23]). Не удалось провести генетических посемейных исследований. Единственный образец антител анти-Ру4 оказался нестабильным при хранении, в связи с чем исследования в этом направлении стали невозможными (Reid, Lomas-Francis [138]).

Fy5

Антиген Fy5 близок по серологическим свойствам антигену Fy3, но отлича­ется от последнего тем, что отсутствует у лиц Rhnu]1 (Daniels [43], Issitt, Anstee [76], Reid, Lomas-Francis [138], Westhoff, Reid [178]). Он слабо экспрессирован на эритроцитах -D-/-D-, однако присутствует на эритроцитах лиц Fy(a-b-), не относящихся к негроидам (табл. 10.5). Подобно антигену Fy3 антиген Fy5 устойчив к действию протеолитических ферментов и присутствует в одинако­вой степени на эритроцитах взрослых и новорожденных (Colledge и соавт. [36], DiNapoli и соавт. [49]).

Характер реагирования анти-Ру5-антител позволяет полагать, что они вза­имодействуют со структурами, интегрированными с Rh-протеинами и Rh-ассоциированными гликопротеинами (RhAG).

Таблица 10.5

Характер реагирования антител анти-РуЗ, анти-FyS и анти-Руб

Эритроциты

Реакция с антителами

анти-РуЗ

анти-Ру5

анти-Руб

Fy(a+b-)

+

+

+

Fy(a+b+)

+

+

+

Fy(a-b+)

 

+

+

Fy(a-b-) негров

Fy(a-b-) европейцев

+

нд

Fy(a-b+w), (Fyx/Fyx)

сл

сл

сл

Rh ..

null

+

+

-D-

1

СЛ

+

Энзимированные

+

+

« + » — положительная, « - » - отрицательная, сл - слабовыраженная реакция, нд - нет данных.

Найдено по меньшей мере 6 образцов антител указанной специфичности -все у реципиентов черной расы с фенотипом Fy(a-b-), главным образом у боль­ных серповидно-клеточной анемией, получавших гемотрансфузии (Bowen и со­авт. [21], Chan-Shu [26], Colledge и соавт. [36], DiNapoli и соавт. [49], Vengelen-Tyler [168]). Во всех случаях сыворотки сенсибилизированных содержали смесь антител aHTH-Fy5 и анти-Fyа (Vengelen-Tyler [168]). Антитела анти-Fy5 не удает­ся разделить методами адсорбции. Эритроциты некоторых лиц с парциальными антигенами Rh слабо реагировали с анти-Ру5-антителами, еще раз подтверждая положение о том, что антигены Duffy имеют некоторую связь с антигенами ре­зус (Meredith [104]). Эритроциты лиц, гомозиготных по гену Fy\ также несут слабый антиген Fy5 (Marsh [101]).

Антитела анти-Ру5 описаны как причина замедленных гемолитических посттрансфузионных реакций (Bowen [21], Chan-Shu [26], Vengelen-Tyler [168]). У одного больного описаны 2 трансфузионные реакции, одна из которых была обусловлена антителами анти-Fy3, другая - анти-Fy5 (Bowen [21]).

Nichols и соавт. [124], Riwom и соавт. [140] получили 2 образца мышиных мо­ноклональных антител против часто встречающегося антигена, напоминавше­го Fy3. Однако в отличие от антигена Fy3, открываемый полученными антитела­ми антиген разрушался после обработки папаином, фицином и химотрипсином. Антиген получил обозначение Fy6, соответствующие антитела - анти-Руб.

Антитела анти-Руб аллогенного происхождения не найдены (Daniels [43]).

Оба образца упомянутых моноклональных антител распознавали линей­ные эпитопы, представленные аминокислотными остатками QLDFEDV в пози­циях 19-25 на N-терминальном экстрацеллюлярном домене Fy-гликопротеина (Wasniowska и соавт. [170,173, 174]). Удалось выделить Fy-гликопротеин, напо­минавший структуру, делающую возможной инвазию эритроцитов малярийны­ми паразитами Plasmodium vivax (Chaudhuri и соавт. [30], Riwom и соавт. [140]).

Антиген Fy6 присутствует на эритроцитах низших обезьян.

Установление нуклеотидных замен, обусловливающих специфичность Fya, Fyb и Fy, позволило проводить генотипирование плодов беременных, сенси­билизированных к антигену Fya, с целью оценки риска ГБН (Goodrick и соавт. [55]). Нуклеотидная замена G 159 А, определяющая различия Fya/Fyb, создает сайт рестрикции Вап\ в аллеле Fya, а замена Т 67 С - сайт Styl, определяющий различия Fy/Fyab аллеля Fy (Iwamoto и соавт. [78], Tournamille и соавт. [160]). Генотип устанавливают с помощью ПЦР с использованием аллельспецифиче-ских праймеров С 67 (Fy), Т 67 (Fya или Fyb), G 159 (Fya), А 159 br или Fy) jpc. 1u.4j (riessner и соавт. [69], Mullighan и соавт. [119], Olsson и соавт. [127]) Использование комбинаций пар праймеров позволяет усилить продукты реак­ции и проследить последовательности кодонов (см. табл. 10.4).

Принцип Duffy-генотипирования с использованием ПЦР и аллельспецифических праймеров

Больные серповидно-клеточной анемией, систематически получающие гемо­трансфузии, часто образуют антитела к различным аллоантигенам эритроцитов, в том числе антигенам Duffy. Генотипирование доноров и реципиентов облег­чает процесс подбора совместимых пар по указанной системе. Люди Fy(a+b-) отличаются по способности вырабатывать клинически значимые анти-Руь-антитела, которые могут вырабатываться только у лиц с генотипом Fya/Fya, но не Fya/Fy, поскольку аллель Fy кодирует синтез Руь-гликопротеина в неэри-троидных клетках. Таким образом, иммунная система лиц Fya/Fy не восприни­мает антиген Fyb как чужеродный.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры