Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

 ФАРМАКОДИНАМИКА

Применяемые в клинической практике опи-оидные анальгетики являются агонистами р-рецепторов. К ним относятся морфин, окси-кодон, гидроморфин, фентанил и метадон. В го­ловном мозге р-рецепторы локализованы в око­ловодопроводном сером веществе, структуре входящей в состав антиноцицептивной систе­мы. В спинном мозге р-рецепторы расположены в задних рогах в области контактов нейронов с тонкими афферентными волокнами.

Мю-рецепторы представляют собой транс­мембранные протеины, образующие соедине­ния с G-белками. Связывание опиоидов с опи-оидными рецепторами на пресинаптической мембране вызывает блокаду кальциевых кана­лов, что приводит к уменьшению высвобожде­ния нейромедиаторов и торможению передачи импульсов болевой чувствительности. Дей­ствие опиоидов на постсинаптическом уровне может усиливать калиевый ток, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и за­трудняет передачу болевых сигналов.

Являясь агонистом р-рецепторов, метадон, кроме этого, обладает еще двумя другими фар-макодинамическими эффектами. Во-первых, он играет роль антагониста N-метил-О-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторов). На уровне спинного мозга NMDA-рецепторы принимают участие в развитии центральной сенситизации в рамках феномена взвинчивания и невропати­ческой боли. В этих условиях боль может быть резистентной даже к высоким дозам опиоидов. Ингибирование NMDA-рецепторов может бло­кировать сенситизацию ноцицептивных нейро­нов и повышать эффективность действия опио­идов на уровне р-рецепторов. Одновременно с этим, метадон может блокировать обратный за­хват серотонина на пресинаптическом уровне.

В старых таблицах эквианальгетических доз опиоидов указывается, что по уровню анальге-тического действия метадон близок к морфину фину. Однако опытным путем установлено, что если пациенты, получающие высокие дозы опиоидов, переходят на прием метадона, тера­певтический эффект метадона достигается на дозе, значительно меньшей, чем доза, полу­ченная из расчетов по старым таблицам экви­анальгетических доз опиоидов. Более высокая эффективность препарата в данном случае свя­зана с синергизмом между многочисленными фармакодинамическими эффектами метадона.

Феномен, заключающийся в необходимо­сти периодического повышения дозы для под­держания прежнего уровня обезболивания, носит название толерантности. Механизмы опиоидной толерантности на клеточном и мо­лекулярном уровнях в целом до сих пор оста­ются загадкой. Для объяснения толерантности ученые предполагают роль таких факторов, как снижение количества и чувствительности опиоидных рецепторов к медиаторам, увеличе­ние количества NMDA-рецепторов, и другие возможные механизмы. Толерантность к раз­личным эффектам опиоидов отличается зна­чительной вариабельностью. Например, толе­рантность к способности опиоидов вызывать запор, по-видимому, никогда не развивается, в то время как толерантность к угнетению дыхания развивается быстро. Толерантность к анальгетическому эффекту опиоидов реги­стрируется в исследованиях на животных, од­нако на основании имеющегося практического опыта известно, что многих больных с сильной постоянной болью часто удается успешно ле­чить стабильными дозами опиоидов (без пери­одического повышения дозы).

Толерантность также варьирует у разных препаратов. При переводе пациента, у ко­торого развивается толерантность к одному опиоиду, отмечается неполная перекрестная толерантность на другой опиоид (табл. 3.3). Практический эффект неполной перекрестной толерантности состоит в том, что при перехо­де на новый опиоид расчетная эквианальгети-ческая доза должна быть снижена на 25-50% для получения сходного фармакодинамиче-ского эффекта. Если боль сохраняется или по­являются непереносимые побочные эффекты опиоидов, необходимо осуществить переход на другой ориоид, который носит название «рота­ции опиоидов». При переходе с одного опиоида на другой возможно повышение терапевтиче­ского эффекта в связи с неполной перекрест­ной толерантностью.

ФАРМАНОДИНАМИКА

Рассматривая фармакодинамику опиоидов, важно разделить опиоиды на два типа: гидро­фильные и липофильные. Основные различия между гидрофильными и липофильными опио­идами — в их фармакокинетических и метабо­лических свойствах.

Гидрофильные опиоиды. Примеры ги­дрофильных опиоидов, применяющихся в кли­нической практике — морфин, кодеин, гидро-кодон, оксикодон и гидроморфин. Гидрофильные

Ротация опиоидов и неполная перекрестная толерантность

При смене одного опиоида на другой:

В связи с неполной перекрестной толерантностью

При переходе на метадон использовать переводные коэффициенты

  • Начинать с 50-75% дозы, рассчитанной по таблицам эквианальгетических доз опиоидов
  • Повышать дозу, если боль не купируетсяУменьшать дозу при появлении побоч­ных эффектов опиоиды имеют сходный фармакокинетиче-ский профиль.

 

Биодоступность гидрофильных опиоидов ва­рьирует от 35 до 70%. Для них характерен эф­фект «первого прохождения» в печени. В связи с этим при переходе с перорального на паренте­ральный прием опиоидов необходимо уменьше­ние дозы примерно в 3 раза. Например, если па­циент получал 30 мг морфина перорально, при переходе на парентеральное введение морфин вводится внутривенно в дозе 10 мг.

Морфин имеет активный метаболит — морфин-6-глюкоронид (M6G), который пре­восходит морфин по силе терапевтического действия. M6G выводится через почки. При снижении клиренса креатинина M6G может аккумулироваться и вызывать явления опиоид-ной нейротоксичности (например, миоклонус, делирий, судороги). Предполагается, что дру­гие гидрофильные опиоиды также могут иметь метаболиты, которые выводятся с мочой и мо­гут вызывать признаки токсического действия при их аккумуляции.

Для гидрофильных опиоидов короткого дей­ствия время развития максимальной концен­трации в сыворотке крови (Стах) зависит от способа введения. При пероральном приеме Стах составляет 60 минут; при подкожном введении — 30 минут, а при внутривенном введении — приблизительно 6 минут. Период полувыведения гидрофильных опиоидов со­ставляет примерно 4 часа. Равновесная кон­центрация достигается через 4—5 периодов по­лувыведения, т.е. через 16—20 часов.

Опиоиды короткого действия могут вызы­вать «болюсный эффект»: у пациентов могут появляться побочные явления при достижении максимального уровня в плазме и возобновле­ние боли, когда уровень препарата в плазме снижается перед приемом очередной дозы пре­парата. Чтобы избежать появления болюсно-го эффекта, может потребоваться постоянная инфузионная терапия или переход на опиоиды длительного действия.

Примеры гидрофильных опиоидов, имею­щих формы длительного действия, — морфин (MS Contin, Kadian), оксикодон (например, Oxycontin) и гидроморфон. В зависимости от лекарственной формы период полувыведения составляет от 12 до 24 часов. При достижении равновесного состояния выраженность эффек­тов колебания концентрации сглаживается, что позволяет избежать появления болюсно-го эффекта. Опиоиды длительного действия также улучшают комплаентность пациента, уменьшая количество приемов в сутки, меди­каментозную нагрузку и улучшая качество сна (уменьшая количество пробуждений от боли или для приема лекарства).

2. Липофильные опиоиды. Основные липофильные опиоиды, применяющиеся в кли­нической практике — фентанил и метадон. Обладая сродством к липидам, фентанил и ме­тадон отличаются высокой биодоступностью и быстро проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер. Эти препараты метаболизируют-ся в печени, однако в отличие от гидрофильных опиоидов не образуют активные или токсиче­ские метаболиты.

Неинвазивные формы фентанила включа­ют трансдермальный пластырь и фентанил для всасывания через слизистую оболочку полости рта в форме пастилок. Система трансдермаль-ного введения способствует установлению равновесного состояния в подкожной клетчат­ке и обеспечивает систематическое введение определенного количества препарата каждый час. Биодоступность достигает практически 100%. Выпускаются пластыри, обеспечиваю­щие введение 12,5,25,50, 75 и 100 мкг/ч. Пос­ле прикрепления пластыря клинически значи­мый уровень достигается через 12-16 часов. В этот период необходимо введение опиоидов короткого действия для поддержания анальгетического эффекта. Пластырь обычно меняет­ся каждые 3 дня, хотя у некоторых пациентов может потребоваться смена пластыря через каждые 2 дня.

Фентанил для перорального введения (вса­сывания через слизистую оболочку полости рта) в форме пастилок втирается в слизистую оболочку щеки до полного растворения. Вы­пускаются пастилки, содержащие 200, 400, 600, 800, 1200 и 1600 мкг фентанила. Доза постепенно повышается и подбирается инди­видуально для каждого пациента. Отсутствует корреляция между эффективной дозой и эк­вивалентной дозой морфина для перорального приема, который одновременно получает па­циент. В типичных случаях начальная доза фентанила составляет 200 мкг. Если боль не проходит через 15 минут, вводится вторая па­стилка, содержащая 200 мкг фентанила. Если боль купируется, эффективная доза фентанила составляет 400 мкг. Если эта доза не контро­лирует боль, попытка титрования дозы возоб­новляется во время следующего эпизода боли; при этом начальная доза составляет 400 мкг, и повторяется описанная выше процедура. При­мерно половина биодоступного препарата вса­сывается через слизистую оболочку, при этом фармакокинетика препарата сходна с таковой при внутривенном введении. Начало действия наблюдается в течение 5—10 минут после вве­дения препарата. Другая половина биодоступ­ного количества действующего вещества про­глатывается; в этом случае фармакокинетика фентанила соответствует таковой при перо-ральном введении препарата. В целом макси­мальная (пиковая) концентрация препарата в плазме достигается через 20-40 минут. Кро­ме быстрого начала действия, для фентанила характерно также относительно быстрое пре­кращение действия через 1-3 часа. Учитывая особенности фармакокинетического профиля, очевидно, что препарат обладает преимуще­ствами для кратковременного купирования рецидивов боли у пациента, получающего опиоидную терапию. При приеме других опио-идов короткого действия с более длительными периодами полувыведения достаточно высо­кая концентрация препарата в плазме может сохраняться даже после окончания их кратко­временного действия (купирования рецидивов боли). В этом случае имеет место относитель­ная передозировка опиоидов, что сопровожда­ется появлением побочных эффектов опиоидов (например, летаргии).

Breakthrough pain — термин применяется в от­ношении боли у пациентов, постоянно получающих опиоидные анальгетики (боль, возобновляющаяся, несмотря на прием анальгетиков), и указывает на не­обходимость повышения дозы или введение опиоидов короткого (быстрого) действия.

Метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, который может состав­лять от 8 до 72 часов. Таким образом, для до­стижения равновесного состояния требуется от 1 до 15 дней. Необходим осторожный инди­видуальный подход к титрованию дозы, чтобы избежать аккумуляции препарата с течени­ем времени в процессе лечения. В типичных случаях препарат вводится каждые 8 часов,

однако некоторым пациентам достаточно при­нимать метадон 1 или 2 раза в сутки. Метадон вступает во взаимодействия с некоторыми ле­карственными препаратами. Карбамазепи] фенобарбитал, фенитоин, а также рифампи могут усиливать метаболизм метадона; в то время как амитриптилин и циметидин, напро­тив, снижают метаболизм препарата. Метадон может повысить уровень зидовудина при со­вместном приеме.

ния равновесного состояния, общая суточная доза опиоидов может быть удвоена, что не ока­зывает негативного влияния на безопасность терапии. Например, если пациент принимает 30 мг морфина немедленного действия пер-орально, однако сильная боль сохраняется че­рез час при достижении Стах, доза морфина для перорального введения удваивается и до­стигает 60 мг. Это способствует достижению контроля болевых ощущений и не уменьшает безопасность терапии. У пациентов, принима­ющих опиоиды, имеет значение относительное изменение дозы, а не ее абсолютное значение.

После того как необходимая суточная доза опиоидов установлена, осуществляется пере­ход на прием опиоидов длительного действия. Этот переход позволяет повысить комплаент-ность терапии за счет уменьшения частоты приема таблетированных форм препаратов, устранения болюсного эффекта препаратов короткого действия и улучшения качества сна (обеспечивая достаточную продолжитель­ность сна, уменьшая количество пробуждений от боли или для приема препарата).

 

Добавить комментарий

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры