Применяемые в клинической практике опи-оидные анальгетики являются агонистами р-рецепторов. К ним относятся морфин, окси-кодон, гидроморфин, фентанил и метадон. В головном мозге р-рецепторы локализованы в околоводопроводном сером веществе, структуре входящей в состав антиноцицептивной системы. В спинном мозге р-рецепторы расположены в задних рогах в области контактов нейронов с тонкими афферентными волокнами.
Мю-рецепторы представляют собой трансмембранные протеины, образующие соединения с G-белками. Связывание опиоидов с опи-оидными рецепторами на пресинаптической мембране вызывает блокаду кальциевых каналов, что приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов и торможению передачи импульсов болевой чувствительности. Действие опиоидов на постсинаптическом уровне может усиливать калиевый ток, что приводит к гиперполяризации мембран нейронов и затрудняет передачу болевых сигналов.
Являясь агонистом р-рецепторов, метадон, кроме этого, обладает еще двумя другими фар-макодинамическими эффектами. Во-первых, он играет роль антагониста N-метил-О-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторов). На уровне спинного мозга NMDA-рецепторы принимают участие в развитии центральной сенситизации в рамках феномена взвинчивания и невропатической боли. В этих условиях боль может быть резистентной даже к высоким дозам опиоидов. Ингибирование NMDA-рецепторов может блокировать сенситизацию ноцицептивных нейронов и повышать эффективность действия опиоидов на уровне р-рецепторов. Одновременно с этим, метадон может блокировать обратный захват серотонина на пресинаптическом уровне.
В старых таблицах эквианальгетических доз опиоидов указывается, что по уровню анальге-тического действия метадон близок к морфину фину. Однако опытным путем установлено, что если пациенты, получающие высокие дозы опиоидов, переходят на прием метадона, терапевтический эффект метадона достигается на дозе, значительно меньшей, чем доза, полученная из расчетов по старым таблицам эквианальгетических доз опиоидов. Более высокая эффективность препарата в данном случае связана с синергизмом между многочисленными фармакодинамическими эффектами метадона.
Феномен, заключающийся в необходимости периодического повышения дозы для поддержания прежнего уровня обезболивания, носит название толерантности. Механизмы опиоидной толерантности на клеточном и молекулярном уровнях в целом до сих пор остаются загадкой. Для объяснения толерантности ученые предполагают роль таких факторов, как снижение количества и чувствительности опиоидных рецепторов к медиаторам, увеличение количества NMDA-рецепторов, и другие возможные механизмы. Толерантность к различным эффектам опиоидов отличается значительной вариабельностью. Например, толерантность к способности опиоидов вызывать запор, по-видимому, никогда не развивается, в то время как толерантность к угнетению дыхания развивается быстро. Толерантность к анальгетическому эффекту опиоидов регистрируется в исследованиях на животных, однако на основании имеющегося практического опыта известно, что многих больных с сильной постоянной болью часто удается успешно лечить стабильными дозами опиоидов (без периодического повышения дозы).
Толерантность также варьирует у разных препаратов. При переводе пациента, у которого развивается толерантность к одному опиоиду, отмечается неполная перекрестная толерантность на другой опиоид (табл. 3.3). Практический эффект неполной перекрестной толерантности состоит в том, что при переходе на новый опиоид расчетная эквианальгети-ческая доза должна быть снижена на 25-50% для получения сходного фармакодинамиче-ского эффекта. Если боль сохраняется или появляются непереносимые побочные эффекты опиоидов, необходимо осуществить переход на другой ориоид, который носит название «ротации опиоидов». При переходе с одного опиоида на другой возможно повышение терапевтического эффекта в связи с неполной перекрестной толерантностью.
ФАРМАНОДИНАМИКА
Рассматривая фармакодинамику опиоидов, важно разделить опиоиды на два типа: гидрофильные и липофильные. Основные различия между гидрофильными и липофильными опиоидами — в их фармакокинетических и метаболических свойствах.
Гидрофильные опиоиды. Примеры гидрофильных опиоидов, применяющихся в клинической практике — морфин, кодеин, гидро-кодон, оксикодон и гидроморфин. Гидрофильные
Ротация опиоидов и неполная перекрестная толерантность
При смене одного опиоида на другой:
В связи с неполной перекрестной толерантностью
При переходе на метадон использовать переводные коэффициенты
- Начинать с 50-75% дозы, рассчитанной по таблицам эквианальгетических доз опиоидов
- Повышать дозу, если боль не купируетсяУменьшать дозу при появлении побочных эффектов опиоиды имеют сходный фармакокинетиче-ский профиль.
Биодоступность гидрофильных опиоидов варьирует от 35 до 70%. Для них характерен эффект «первого прохождения» в печени. В связи с этим при переходе с перорального на парентеральный прием опиоидов необходимо уменьшение дозы примерно в 3 раза. Например, если пациент получал 30 мг морфина перорально, при переходе на парентеральное введение морфин вводится внутривенно в дозе 10 мг.
Морфин имеет активный метаболит — морфин-6-глюкоронид (M6G), который превосходит морфин по силе терапевтического действия. M6G выводится через почки. При снижении клиренса креатинина M6G может аккумулироваться и вызывать явления опиоид-ной нейротоксичности (например, миоклонус, делирий, судороги). Предполагается, что другие гидрофильные опиоиды также могут иметь метаболиты, которые выводятся с мочой и могут вызывать признаки токсического действия при их аккумуляции.
Для гидрофильных опиоидов короткого действия время развития максимальной концентрации в сыворотке крови (Стах) зависит от способа введения. При пероральном приеме Стах составляет 60 минут; при подкожном введении — 30 минут, а при внутривенном введении — приблизительно 6 минут. Период полувыведения гидрофильных опиоидов составляет примерно 4 часа. Равновесная концентрация достигается через 4—5 периодов полувыведения, т.е. через 16—20 часов.
Опиоиды короткого действия могут вызывать «болюсный эффект»: у пациентов могут появляться побочные явления при достижении максимального уровня в плазме и возобновление боли, когда уровень препарата в плазме снижается перед приемом очередной дозы препарата. Чтобы избежать появления болюсно-го эффекта, может потребоваться постоянная инфузионная терапия или переход на опиоиды длительного действия.
Примеры гидрофильных опиоидов, имеющих формы длительного действия, — морфин (MS Contin, Kadian), оксикодон (например, Oxycontin) и гидроморфон. В зависимости от лекарственной формы период полувыведения составляет от 12 до 24 часов. При достижении равновесного состояния выраженность эффектов колебания концентрации сглаживается, что позволяет избежать появления болюсно-го эффекта. Опиоиды длительного действия также улучшают комплаентность пациента, уменьшая количество приемов в сутки, медикаментозную нагрузку и улучшая качество сна (уменьшая количество пробуждений от боли или для приема лекарства).
2. Липофильные опиоиды. Основные липофильные опиоиды, применяющиеся в клинической практике — фентанил и метадон. Обладая сродством к липидам, фентанил и метадон отличаются высокой биодоступностью и быстро проникают через гематоэнцефаличе-ский барьер. Эти препараты метаболизируют-ся в печени, однако в отличие от гидрофильных опиоидов не образуют активные или токсические метаболиты.
Неинвазивные формы фентанила включают трансдермальный пластырь и фентанил для всасывания через слизистую оболочку полости рта в форме пастилок. Система трансдермаль-ного введения способствует установлению равновесного состояния в подкожной клетчатке и обеспечивает систематическое введение определенного количества препарата каждый час. Биодоступность достигает практически 100%. Выпускаются пластыри, обеспечивающие введение 12,5,25,50, 75 и 100 мкг/ч. После прикрепления пластыря клинически значимый уровень достигается через 12-16 часов. В этот период необходимо введение опиоидов короткого действия для поддержания анальгетического эффекта. Пластырь обычно меняется каждые 3 дня, хотя у некоторых пациентов может потребоваться смена пластыря через каждые 2 дня.
Фентанил для перорального введения (всасывания через слизистую оболочку полости рта) в форме пастилок втирается в слизистую оболочку щеки до полного растворения. Выпускаются пастилки, содержащие 200, 400, 600, 800, 1200 и 1600 мкг фентанила. Доза постепенно повышается и подбирается индивидуально для каждого пациента. Отсутствует корреляция между эффективной дозой и эквивалентной дозой морфина для перорального приема, который одновременно получает пациент. В типичных случаях начальная доза фентанила составляет 200 мкг. Если боль не проходит через 15 минут, вводится вторая пастилка, содержащая 200 мкг фентанила. Если боль купируется, эффективная доза фентанила составляет 400 мкг. Если эта доза не контролирует боль, попытка титрования дозы возобновляется во время следующего эпизода боли; при этом начальная доза составляет 400 мкг, и повторяется описанная выше процедура. Примерно половина биодоступного препарата всасывается через слизистую оболочку, при этом фармакокинетика препарата сходна с таковой при внутривенном введении. Начало действия наблюдается в течение 5—10 минут после введения препарата. Другая половина биодоступного количества действующего вещества проглатывается; в этом случае фармакокинетика фентанила соответствует таковой при перо-ральном введении препарата. В целом максимальная (пиковая) концентрация препарата в плазме достигается через 20-40 минут. Кроме быстрого начала действия, для фентанила характерно также относительно быстрое прекращение действия через 1-3 часа. Учитывая особенности фармакокинетического профиля, очевидно, что препарат обладает преимуществами для кратковременного купирования рецидивов боли у пациента, получающего опиоидную терапию. При приеме других опио-идов короткого действия с более длительными периодами полувыведения достаточно высокая концентрация препарата в плазме может сохраняться даже после окончания их кратковременного действия (купирования рецидивов боли). В этом случае имеет место относительная передозировка опиоидов, что сопровождается появлением побочных эффектов опиоидов (например, летаргии).
Breakthrough pain — термин применяется в отношении боли у пациентов, постоянно получающих опиоидные анальгетики (боль, возобновляющаяся, несмотря на прием анальгетиков), и указывает на необходимость повышения дозы или введение опиоидов короткого (быстрого) действия.
Метадон имеет длительный и вариабельный период полувыведения, который может составлять от 8 до 72 часов. Таким образом, для достижения равновесного состояния требуется от 1 до 15 дней. Необходим осторожный индивидуальный подход к титрованию дозы, чтобы избежать аккумуляции препарата с течением времени в процессе лечения. В типичных случаях препарат вводится каждые 8 часов,
однако некоторым пациентам достаточно принимать метадон 1 или 2 раза в сутки. Метадон вступает во взаимодействия с некоторыми лекарственными препаратами. Карбамазепи] фенобарбитал, фенитоин, а также рифампи могут усиливать метаболизм метадона; в то время как амитриптилин и циметидин, напротив, снижают метаболизм препарата. Метадон может повысить уровень зидовудина при совместном приеме.
ния равновесного состояния, общая суточная доза опиоидов может быть удвоена, что не оказывает негативного влияния на безопасность терапии. Например, если пациент принимает 30 мг морфина немедленного действия пер-орально, однако сильная боль сохраняется через час при достижении Стах, доза морфина для перорального введения удваивается и достигает 60 мг. Это способствует достижению контроля болевых ощущений и не уменьшает безопасность терапии. У пациентов, принимающих опиоиды, имеет значение относительное изменение дозы, а не ее абсолютное значение.
После того как необходимая суточная доза опиоидов установлена, осуществляется переход на прием опиоидов длительного действия. Этот переход позволяет повысить комплаент-ность терапии за счет уменьшения частоты приема таблетированных форм препаратов, устранения болюсного эффекта препаратов короткого действия и улучшения качества сна (обеспечивая достаточную продолжительность сна, уменьшая количество пробуждений от боли или для приема препарата).
