Антитела к редким антигенам, подобно другим антиэритроцитарным анти­телам, выявлены в сыворотке крови лиц, имевших беременности и/или гемотрансфузии (табл. 32.3). В некоторых случаях они были естественного проис­хождения и обнаруживались у лиц, в анамнезе которых отсутствовали какие-либо указания на возможность аллоиммунизации. У некоторых здоровых лиц присутствовали антитела к нескольким редким антигенам, относящимся к раз­ным групповым системам. Иногда такие антитела выявлялись как сопутствую­ щие нескольким аллоиммунным антителам широкой специфичности. В каче­стве примера Daniels [6] приводит сыворотку миссис Tillett, донора 0(I)CcDEe.
Женщина имела 3 беременности, завершившиеся рождением здоровых детей, никогда ранее не получала гемотрансфузий. В сыворотке ее крови присутство­вали антитела анти-Pt³ (700018), анти-М* (MNS11), анти-Vw (MNS12), анти-Ш^а (MNS16), анти-Hut (MNS19), анти-Dantu (MNS25), анти-Or (MNS31), анти-Go⁸ (Rh30), aHTH-Rh32, анти-Evans (Rh37), анти-Wr⁸ (Di3), анти-Wd⁸ (Di5), анти-Rb^a(Di6), анти-ELO (Di8),             НИ анти-Мо^а(Ш1), affra-Vg^a(Dil3), анти-BOW (Dil5), анти-NFLD (Dil6), анти-Jn³ (Dil7), анти-Тг^а (Dil9), анти-Ls^a(Ge6), а также 8 других антител, специфичность которых установить не удалось.

С момента открытия групп крови исследователи разных стран обнаружили ряд редко встречающихся антигенов, которые не удавалось отнести к той или иной груп­повой системе. Для их обозначения с учетом перспективы открытия новых редких ан­тигенов выделены номера с 700-го по 900-й (отсюда и название серии). Установлены критерии, которым должен соответствовать антиген для включения в серию 700:

• частота заявляемого антигена меньше 1 %;
• не является одним из известных редких антигенов;
• не связан с групповыми антигенами систем и коллекций;
• наследственная передача прослежена в двух поколениях;
• доступность образцов для сопоставления в референс-лабораториях. Антигены, включенные к настоящему времени в серию 700 (табл. 32.1 и 32.2), отвечают этим условиям. Количество редко встречающихся антигенов в серии 700 в отдельные периоды времени исчислялось несколькими десятками. Благодаря усилиям молекулярных генетиков многие из них удалось отнести к различным групповым системам. Так, система Diego с 1996 по 2002 г. пополни­лась 18 редкими антигенами (Reid, Lomas-Francis [23]). В отношении ряда дру­гих антигенов исследования прекращены, поскольку исчерпались специфиче­ские сыворотки, содержащие соответствующие антитела.

Для антигенов, встречающихся с частотой менее 0,25 %, Race и соавт. [21] пред­ложили название «частные антигены», имея в виду, что некоторые из них встреча­лись только у отдельных лиц или членов одной семьи - «семейные антигены».

Таблица 32.1 Антигены серии 700 по состоянию на 2010 г.

Окончание табл. 32.1

Таблица 32.2

Частота антигенов серии 700

Таблица 31.2 Распределение антигенов серии 901 у разных народов

Sd^a

Антиген Sd^a (Sid) встречается среди европеоидов с частотой более 90 %, что послужило основанием для включения его в серию 901. Он занимает осо­бое место среди других часто встречающихся антигенов. Не исключено, что этот антиген представляет самостоятельную групповую систему. Задолго до того, как Macvie и соавт. [57], Renton и соавт. [87] сообщили о выявлении анти-Sd^a-aHTHTe^ образцы сывороток, содержавшие такие же антитела, изучали в не­скольких лабораториях.

Агтлютинабельные свойства эритроцитов Sd(a+) варьируют в широких пре­делах. Примерно в 1 % случаев наблюдались относительно крупные агглютина-ты, состоявшие из 10-20 эритроцитов, в 80 % случаев реакция была выражена умеренно, слабые реакции показали около 10 % образцов эритроцитов (Macvie и соавт. [57]). Антитела анти-Sd³ низкой активности реагировали только с неко­торыми образцами эритроцитов Sd(a+). В связи с этим они могли быть ошибоч­но приняты за антитела другой специфичности.

Агглютинация эритроцитов Sd(a+) носит смешанный характер: в поле зрения наряду с агглютинатами присутствует много свободных эритроцитов, не извлеченных в агглютинаты. Если из пробы отделяли неагглютинированные эритроциты и проводили с ними реакцию повторно, то вновь наблюдали карти­ну смешанной агглютинации (Renton и соавт. [87]).

В 1968 г. Cazal и соавт. [20] обнаружили в одной мавританской семье редко встречающийся антиген Cad. Агглютинация эритроцитов Cad+ была сильно выра­жена и вызывалась практически любой аллогенной сывороткой. Эритроциты Cad+ обладали полиагглютинабельными свойствами. Отличительной особенностью эри­троцитов Cad+ являлось то, что они реагировали с лектином Dolichosbiflorusне­зависимо от принадлежности к группе крови О, А или В системы АВО. Известно, что этот лектин агглютинирует только эритроциты А .

Sanger и соавт. [89] пришли к выводу, что антиген Cad в действительности пред­ставляет собой полиагглютинабельный вариант антигена Sd^a. Агглютинабельность эритроцитов Sd(a+) с лектином Dolichosbiflorusварьировала так же сильно, как и с аллогенными сыворотками airra-Sd^a. На основании этого рядом авторов выделен фенотип Sd(a++), или супер Sid (Cazal и соавт. [18, 19], Yamaguchi и соавт. [120], Lewis и соавт. [53], Lopez и соавт. [55], Gerbal и соавт. [41]).

Для дифференцировки фенотипов Sd(a++) и Sd(a+) по агтлютинабельно-сти Cazal и соавт. [18, 19] предложили обозначения Cadi, Cad2, Cad3 и Cad4. Эритроциты Sd(a-H-), дающие с лектином Dolichosbiflorusнаиболее интенсив­ные реакции, отнесены к Cadi.

Эритроциты членов упомянутой выше мавританской семьи давали положи­тельные реакции с большинством аллогенных сывороток и маркировались как Sd(a++) супер Sid (Cazal и соавт. [20]).

Полиагтлютинабельные свойства некоторых образцов эритроцитов Sd(a++) проявлялись только при использовании высокочувствительных методов иссле­дования (Lopez и соавт. [55], Gerbal и соавт. [41]).

По своему характеру агглютинабельность эритроцитов Sd(a-H-) отличается от других форм полиагглютинабельности.

Высказано предположение (Race, Sanger [84]), что слабые анти^^а-антитела присутствуют в сыворотках крови большинства людей, поэтому способны аг­глютинировать эритроциты Sd(a++). Интересен тот факт, что сыворотки лиц Sd(a++) не реагируют с эритроцитами Sd(a++).

Способность различных образцов эритроцитов адсорбировать анти-Sd^a-aHTHTefla зависит от степени экспрессии антигена Sd^a на клетках. Наиболее выраженной адсорбционной способностью обладают эритроциты Sd(a-H-) (Stringarm и соавт. [102]).

Вещество Sd^a присутствует в слюне лиц Sd(a+), о чем свидетельствовала нейтра­лизация сывороток aHTH-Sd⁸ их слюной (Macvie и соавт. [57], Morton и соавт. [65]). Эта субстанция определялась также в сыворотке крови и молозиве. Количество веще­ства Sd^a у новорожденных больше чем у взрослых. Наиболее высокие концентгжции вещества Sd^a обнаружены в меконии и моче новорожденных (Morton и соавт. [65]).

Для определения Sd^a-4>eHOTHna наиболее приемлемым в практическом от­ношении оказался метод ингибиции анти^^а-антител мочой обследуемых. Эритроциты Sd(a-) не обладали способностью адсорбировать группоспецифи-ческое вещество Sd^a из содержащих его жидких субстратов. Они не агглютини­ровались антителами анти-Sd⁸ после инкубации в плазме лиц Sd(a+) и Sd(a++) (Macvie и соавт. [57], Race и Sanger [84]).

Группоспецифическая субстанция Sd^a обнаружена у 12 видов млекопита­ющих (Morton и соавт. [65]). В моче морских свинок ее концентрация оказа­лась исключительно высокой и поэтому этот материал считается наилучшим для идентификации антител анти-Sd³ методом ингибиции гемагглютинации. Вещество Sd^a отсутствовало у птиц (Morton и соавт. [65]).

У человека высокие концентрации группоспецифического вещества Sd^aобнаружены в почках (Morton и соавт. [65, 66]). Высказывались предполо­жения, что эта особенность почечной ткани влияет на приживление транс­плантированного органа (Morgan и соавт. [64]). Субстанция Sd^a присутству­ет также в тканях толстой кишки и желудка, в то время как в тонкой киш­ке, мышцах, печени, селезенке и головном мозге она отсутствует (Pickles, Morton [78]).

Антиген Sd^a встречается у европейцев с частотой 89,3-91,4 % (Macvie и со­авт. [57], Renton и соавт. [87], Conte, Sefanini-Cessi [23]). Однако эти данные по­лучены при исследовании эритроцитов. При определении антигена Sd^a методом ингибиции антител мочой обследуемых установлена более высокая частота это­го антигена - 93,4-96,1 % (Morton и соавт. [65], Conte, Sefanini-Cessi [23]).

По расчетным данным, частота генотипа Sd^a/Sd^a- 64,48 %, Sd^a/Sd- 31,64 %, Sd/Sd-3,SS%-

Фенотип супер-Sid [Sd(a++)] у жителей Европы встречается редко. В стра­нах Дальнего Востока его частота несколько выше (табл. 31.3).

При обследовании 168 членов 55 семей установлен доминантный тип насле­дования гена Sd" (Cazalи соавт. [18-20], Yamaguchi и соавт. [120], Lewis и соавт. [53], Gerbal и соавт. [41], Stringarm и соавт. [102], Lopez и соавт. [56]).

Таблица 31.3 Частота фенотипа Sd(a++) в некоторых популяциях

Исследования показали, что антиген Sd^a не относитсяИРсте-Ш«даО, MNS, PI, RH, LU, KEL, FY, Ж, Xg, DO и ХК (Macvie и соавт. [57], Lewis и соавт. [53], Gerbal и соавт. [41]).

В одной канадской семье выявлена слабая ассоциация фенотипа Sd(a+) с ан­тигеном Wr(a+) системы Diego (Lewis и соавт. [53]).

По наблюдениям Macvie и соавт. [57], Renton и соавт. [87], Pickles, Morton [78], эритроциты всех без исключения новорожденных были Sd(a-). В течение 10 недель после рождения они трансформировались в Sd(a+). Эритроциты ре­бенка, который имел отца Sd(a++), на момент рождения не агглютинировались лектином Dolichosbiflorus, однако через полгода обрели эту способность, т. е. стали Sd(a++) (Gerbal и соавт. [41]).

У беременных частота фенотипа Sd(a-) выше, чем у небеременных (Macvie и соавт. [57], Pickles, Morton [78], Spitalnik и соавт. [99]). В течение I триместра беременности этот фенотип выявлен у 22 % женщин, ближе к родам - у 36 %, после родов - у 25 % (Spitalnik и соавт. [99], Pickles, Morton [78]). У большин­ства беременных Sd(a-) группоспецифическое вещество Sd^a, отсутствовавшее на эритроцитах, определялось в моче (Morton и соавт. [65]).

Macvie и соавт. [57], Renton и соавт. [87] при исследовании сывороток крови доноров эритроцитами Sd(a+) показали, что примерно 1 % здоровых лиц содер­жат анти-8ё^а-антитела. Антитела выявляли чаще, если для скрининга использо­вали эритроциты Sd(a++) супер-Sid.

Эритроциты Cad агглютинируются большинством аллогенных сывороток aHTH-Sd^a. Эти антитела обычно представлены IgM и проявляют активность при 20 °С (Macvie и соавт. [57], Renton и соавт. [87], Pickles, Morton [78]). Найдены также анти^^а-антитела IgG (Spitalnik и соавт. [99], Silvergleid и соавт. [94]).

В большинстве случаев антитела анти-Sd³ не проявляли себя как клиниче­ски значимые (Macvie и соавт. [57], Pickles, Morton [78], Spitalnik и соавт. [99], Colledge и соавт. [22]). Однако трансфузии эритроцитов Sd(a+) реципиентам Sd(a-), имевшим анти^^а-антитела, еще более усиливали антителогенез, за­метно повышая долю анти^^а-антител класса IgG (Spitalnik и соавт. [99]).

Эксперименты по приживлению эритроцитов Sd(a+) у сенсибилизирован­ных реципиентов показали, что антитела анти-Sd³ существенно не сокраща­ли срок циркуляции эритроцитов, даже если последние содержали антиген Sd(a++) супер-Sid (Peetermans, Cole-Dergent [77], Reznicek и соавт. [88]).

Тем не менее имеется два описания гемолитических посттрансфузионных реакций у лиц, имевших антитела класса IgM, после переливания им эритро­цитов Sd(a++) супер-Sid (Peetermans, Cole-Dergent [77], Reznicek и соавт. [88]).

Как отмечалось выше, антиген Sd^a может быть выявлен как с помощью ал-лоиммунных сывороток, так и лектина Dolichosbiflorus, который реагирует с ^-терминальным участком Л^-ацетилгалактозамина. Лектин Dolichosbiflorusдалютинирует эритроциты А,, Тп+ и Sd(a++), которые несут специфическую ,|р®рминанту, распознаваемую этим лектином (Bird [3], Bird, Wingham [5].

Stringarm и соавт. [102]). Указанная детерминанта наиболее выражена на эри­троцитах Sd(a++). Реакция ингибируется iV-ацетилгалактозамином. В опреде­ленных разведениях или после частичной адсорбции обычными эритроцита­ми экстракты из Dolichosbiflorusпригодны для поиска эритроцитов Sd(a++). Повторные адсорбции лектинов Dolichosbiflorusэритроцитами А, Тп+ и Sd(a++) приводили к полному истощению их специфической активности.

Агглютинацию эритроцитов Sd(a++) вызывают также лектины из семян шал­фея Salviahorminum, Salviafarinaceaи пустырника обыкновенного Leonuruscar-diaca(Bird, Wingham [4,6], Moore, Marsh [63]), а также экстракты из печени вино­градных улиток Helixpomatiaи Helixaspersa(Cazal и соавт. [19], Myllida и соавт. [68], Bird, Wingham [7], Uhlenbruck и соавт. [109], Bizot [8]). Агглютинация, как и в случае с лектином Dolichosbiflorus, ингибировалась А/-ацетилгалактозамином (Bird, Wingham [4-7], Uhlenbruck и соавт. [109]). Специфическую активность лек­тинов из семян шалфея по отношению к эритроцитам Sd(a++) и Тп+ удавалось разделить путем дифференциальной адсорбции эритроцитами соответственно Тп и Sd(a++) (Bird, Wingham [6]). Лектины из пустырника реагировали с эритроцита­ми Тп+ слабо, поэтому путем небольшого разведения их можно было превратить в реагент для идентификации группы Sd(a++) (Bird, Wingham [4]). Интересно от­метить, что лектины из бобов Phaseoluslunatisи Phaseoluslimensis, специфичные по отношению к антигену А,, не агглютинировали эритроциты Sd(a++), несущие высокоагтлютинабельный антиген Sd^a (Myllida и соавт. [68], Bird, Wingham [7], Uhlenbruck и соавт. [109]).

Сыворотки крови цыплят содержат естественные антитела, реагирующие с эри­троцитам Sd(a++) (Bizot, Cayla [9]). После иммунизации кур эритроцитами Sd(a++) сыворотки их крови приобретали способность агглютинировать все образцы эри­троцитов Sd(a+) человека в непрямой антиглобулиновой пробе (Bizot, Cayla [9]).

Отделяемую фракцию анти-Тп-антител обнаружили Lockyer и соавт. [54] в сыворотке крови африканского иероглифового питона Pythonsebae. Змеи это­го вида неядовитые. Осталось неизвестным, содержатся ли антитела (агглюти­нирующие или гемолизирующие) в сыворотке крови ядовитых змей, яд которых при попадании в кровь человека вызывает гемолиз эритроцитов.

Исследования с различными образцами лектинов показали, что степень экспрессии антигена Sd^a зависит от того, посредством какой связи, а или р, TV-ацетилгалактозамин соединяется с галактозой (Bird, Wingham [7], Uhlenbruck и соавт. [109], Donald и соавт. [30]).

В 1970 г. Morton и Тепу [67] выделили Sd^a-aicraBHbm субстрат из мочи че­ловека посредством преципитации этиловым спиртом. Десятью годами позд­нее было показано, что Sd^a-aicraBHocTb мочи обусловлена белком Тамма -Хорсфалла, который содержится в моче в больших количествах (Son и соавт. [98], Kokot, Dulawa [50]). Этот гликопротеин имеет мол. массу 78 кДа. Он со­стоит из 70 % белков и 30 % углеводов и выделяется почками в виде Л^гликана (Fletcher [36]), в котором 7 из 8 участков гликозилированы (Van Rooijen и соавт.

Р11 ]). #Дна Hi форм этого гликопротеина, получившая название уромодулин, Щ^сутствует в моче беременных женщин и относится к ингибиторам пролифе­рации Т-лимфоцитов (Easton и соавт. [35]).

Аминокислотная последовательность протеина Тамма - Хорсфалла у лиц Sd(a+) и Sd(a-) оказалась идентичной (Morgan и соавт. [64], Soh и соавт. [98]). Протеин, обладающий Sd^a-cepoлoгичecкoй активностью, выделен посредством иммунопреципитации лектином Dolichosbiflorusи Helixpomatia, а также им-мунопреципитацией аллогенными aнти-Sd^a-aнтитeлaми (Morgan и соавт. [64], Serafini-Cessi, Conte [90]). У лиц Sd(a+) белок Тамма - Хорсфалла содержал до 2 % N-ацетилгалактозамина, у лиц Sd(a-) он отсутствовал.

Donald и соавт. [29, 31, 32] изучили углеводные остатки протеина Тамма -Хорсфалла, выделенного из мочи лиц Sd(a+) и Sd(a-). Они представлены те-тра- и пентасахаридами. Пентасахариды из мочи лиц Sd(a-) не обладали спец­ифической серологической активностью, тогда как пентасахариды из мочи Sd(a+) ингибировали аллогенные анти^^а-антитела и лектин Dolichosbiflo­rus. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия антигена Sd^a обусловлена А'-ацетилгалактозаминовыми остатками. Их отщепление приводило к исчезнове­нию Sd^a-cepoлoгичecкoй активности (Cartron и соавт. [15], Donald и соавт. [33]).

Cartron и Blanchard [15] установили, что гликофорины А и В, присутству­ющие на эритроцитах Sd(a++), имеют более высокую мол. массу по срав­нению с гликофоринами эритроцитов Sd(a+) и Sd(a-). Это обусловлено до­полнительным ТУ-ацетилгалактозаминовым остатком, присоединенным к гликофоринам через Р-связь (Blanchard и соавт. [11]). Авторы полагают, что именно увеличение мол. массы за счет JV-ацетилгалактозамина обусловлива­ет способность пентасахаридов из эритроцитов Sd(a++) ингибировать лек­тин Dolichosbiflorus. Это свойство было также у гликофоринов А и В с из­мененной структурой на эритроцитах Sd(a++) (Blanchard и соавт. [10, 11, 14], Herkt и соавт. [46]). На эритроцитах Cad+ выявлена более высокая мол. масса фактора деградации комплемента (decay acceleration factor, CD55). Spring и соавт. [100] связывают это также с присутствием дополнительных ЛГ-ацетилгалактозаминовых групп. Кроме того, на эритроцитах Cad+ выяв­лен необычный ганглиозид, обладающий способностью ингибировать ак­тивность лектинов. По своей природе он является сиалопараглобозидом. Структура его терминального участка идентична структуре аналогичного участка Sd^a-aKTBHoro пентасахарида, входящего в состав протеина Тамма -Хорсфалла (Blanchard и соавт. [12], Gillard и соавт. [42]). Этот ганглиозид не найден на эритроцитах Sd(a-), в связи с чем Blanchard и соавт. [12] пришли к заключению, что указанный ганглиозид играет определяющую роль в экс­прессии антигена Sd^a.

Полагают, что ген Sd^aкодирует р1,4-Л^ацетилгалактозаминтрансферазу, ко­торая присоединяет соответствующие остатки к трисахаридной структуре-предрественнику. Фермент, проявляющий подобную активность, обнаружен в моче лиц Sd(a+). В моче лиц Sd(a-) этот фермент отсутствовал (Donald и соавт [31], Serafini-Cessi и соавт. [92]).

Ацетилгалактозаминтрансфераза обнаружена в почках (РШег и соавт. [79]) и толстой кишке человека (Malagolini и соавт. [59], РШег и соавт. [80]), почках морских свинок (Serafini-Cessi и соавт. [91], Soh и соавт. [97]). Препараты из по­чек человека ускоряли присоединение N-ацетилгалактозамина к сиалозилпа-раглобозиду. По отношению к нативному гликофорину А ацетилгалактозамин­трансфераза активности на проявляла, хотя указанный гликофорин считается хорошим акцептором подобных терминальных углеводных групп (Blanchard и соавт. [12], РШег и соавт. [79], Watkins [117]).

Субстрат, кодирующий Sd^a-тpaнcфepaзy, удалось получить из РНК слизистой оболочки желудка человека с помощью обратной ПЦР. При этом были исполь­зованы праймеры, имитирующие аминокислотную последовательность предпо­лагаемого гена мышиной р1,4-М-ацетилгалактозаминтрансферазы (Dohi и со­авт. [28]). Исследователи не исключают, что антиген Sd^a может получить статус самостоятельной групповой системы как только будет установлена хромосом­ная локализация гена, кодирующего Sd^a-тpaнcфepaзy.

Вещество Sd^a играет определенную роль в биологии человека. Cartron и соавт. [16] отметили, что эритроциты Sd(a++) членов семьи Cad обладали повышенной устойчивостью к инвазии малярийным паразитом Plasmodiumfalciparum. Для про­никновения плазмодия через мембрану эритроцитов требуется присутствие глико-форинов, содержащих доступные для связывания сиаловые кислоты. Однако участ­ки выхода сиаловых кислот, расположенные на 0-гликанах эритроцитов Cad+, экранированы дополнительными iV-ацетилгалактозаминовыми группами, поэтому недоступны для химических рецепторов плазмодия малярии (Cartron и соавт. [16]).

По данным Рак и соавт. [76], белок Тамма - Хорсфалла, несущий Sd^a-cneun^H4HOCTb, препятствует адгезии кишечной палочки Escherihiacoliк эпителию мочевыводящих путей и тем самым играет важную роль в защите ор­ганизма от урогенитальной инфекции из кишечного тракта. Этот белок специ­фически связывается с чувствительными ворсинками эшерихий, блокирует их и лишает эти бактерии способности прилипать к эпителию.

Duclos

Антиген Duclos описан Habibi и соавт. [44] в 1978 г. Антитела в сыворот­ке миссис Duclos реагировали со всеми образцами эритроцитов, за исключе­нием собственных и эритроцитов Rh_nullU- и Rh_modU-. Женщина имела фено­тип DCceeU^weak. Сначала антиген Duclos включили в систему Rh под номером Rh38. Позднее были получены aHTH-Duclos-подобные мышиные МКА (Von dem Borne и соавт. [116]), специфичность которых отличалась от специфичности анти-Duclos (LePermec и соавт. [51]). С помощью иммуноблоттинга с мышины-ми МКА было показано, что антигенные детерминанты Duclos расположены на Й^гсоциированном гликопротеине (RhAG) (Mallinson и соавт. [60]).

К часто встречающимся относят антигены, удовлетворяющие следующим условиям:

• частота заявляемого антигена более 90 %;
• показаны его серологические отличия от других часто встречающихся антигенов;
• антиген не связан с известными групповыми системами и коллекциями;
• представлены стандартные образцы эритроцитов, содержащие и не со­держащие заявляемый антиген;
• наследственная передача соответствующего гена прослежена в двух и более поколениях;
• доступность тестовых антител и контрольных эритроцитов для сопо­ставления в друих лабораториях.

Для упорядочения учета и классификации часто встречающихся антигенов Номенклатурный комитет ISBT выделил номера от 901 до 1000, в связи с чем эти антигены получили наименование антигенов серии 901.

В серию 901 включены девять антигенов (табл. 31.1). Первый антиген этой серии - Vel (901001) - выделен в самостоятельную коллекцию 211 после того, как было показано, что он связан с другим часто встречающимся антигеном -ABTI. Антитетичная связь этих антигенов устанавливается.

Таблица 31.1 Антигены серии 901 по состоянию на 2010 год

Lan

Анти-Ьап-антитела явились причиной тяжелой гемолитической посттранс-фузионной реакции у реципиента по фамилии Langereis, имевшего фенотип Lan- (Van der Hart и соавт. [110]). Антитела такой же специфичности описаны как анти-Gn⁸, анти-Dp и анти-So. Позднее было установлено, что все они от­крывают один и тот же часто встречающийся антиген (Fox, Taswell [37], Frank и соавт. [38], Nessbitt [72]).

Популяционные исследования, охватывающие около 40 тыс. доноров в США, Великобритании и Нидерландах, выявили 2 лиц, имевших фенотип Lan-, остальные были Lan+ (Daniels [25]). По результатам указанных ис­следований, расчетная частота гена Lan⁺составила 0,9929. Четыре человека Lan- выявлены при обследовании 6000 доноров негров в ЮАР (Smart и соавт. [95]), 3 - среди 15 000 обследованных японцев (Okubo и соавт. [73]).

Посемейными исследованиями установлено, что редкий фенотип Lan- обуслов­лен гомозиготностью по рецессивному аллелю Lan~. В 5 семьях, имевших пробан-дов Lan-, родители имели фенотип Lan+ и, очевидно, были гетерозиготными по аллелю Lan~. Ни один из родителей 25 пробандов Lan- не имел фенотипа Lan-(Van der Hart и соавт. [ПО], Fox, Taswell [37], Frank и соавт. [38], Clancey и соавт. [21], Page [75], Smith и соавт. [96], Okubo и соавт. [73]). В одной польской семье, проживающей недалеко от Кракова, пробанды Lan- наблюдались в двух поколени­ях. Один из них имел двух сибсов Lan- и племянника Lan- (Fox, Taswell [37]).

Экспрессия антигена Lan в некоторых случаях снижена. В связи с этим исполь­зование с целью фенотипирования недостаточно активных тестовых сывороток мо­жет привести к получению ложноотрицательных результатов. Посемейными иссле­дованиями показано, что ген, контролирующий слабый антиген Lan, передается по наследству (Poole и соавт. [82]). При исследовании 15 образцов эритроцитов Lan-оказалось, что пять из них содержали указанный антиген, который удавалось выя­вить только с помощью высокоактивных сывороток (Stony, Oyen [101]).

Причиной образования первых двух из обнаруженных образцов анти-Lan-антител явились трансфузии Lan-положительной крови реципиентам Lan- (Van der Hart и соавт. [ПО], Grindon и соавт. [43]). Ажи^ап-антитела могут образовываться также вследствие беременности (Fox, Taswell [37], Frank и соавт. [38], Okubo и со­авт. [73], Shertz и соавт. [93]). Естественные анти^ап-антитела не описаны.

Affra-Lan-антитела относятся в основном к субклассам IgGl и Ig3, хотя встречаются антитела субклассов IgG2 и IgG4 (Okubo и соавт. [73], Garratty и соавт. [39], Vengelen-Tyler, Morel [113], Pope и соавт. [83]). Некоторые образцы антител анти-Lan связывали комплемент (Van der Hart и соавт. [110], Smith и со­авт. [96], Okubo и соавт. [73], Judd и соавт. [48]), в то время как другие таким свойством не обладали (Grindon и соавт. [43], Okubo и соавт. [73]).

О способности aHTH-Lan-антител вызывать гемолиз перелитых эритроцитов свидетельствуют исследования invivoи invitro, проведенные Judd и соавт. [48], Dzik и соавт. [34], Nance и соавт. [70, 71].

Тяжелых форм ГБН анти-Ьап-антитела не вызывали. В 3 случаях они обусло­вили положительную прямую антиглобулиновую пробу (Page [75], Smith и соавт. [96], Shertz и соавт. [93]). Двоим новорожденным была проведена фототерапия (Page [75], Shertz и соавт. [93]), третьему ребенку, родившемуся от женщины, сен­сибилизированной помимо антигена Lan факторами Лс^аи с (hr'), было проведено обменное переливание Lan-положительной крови (Shertz и соавт. [93]).

Имеется единственное описание аутоиммунных анти-Ьап-антител. Последние вызвали умеренно выраженную гемолитическую анемию (Dzik и соавт. [34]). Эритроциты больной содержали слабовыраженный антиген Lan и реагировали в прямой антиглобулиновой пробе.

At^a

Антитела к антигену At^a (August) описаны в 1967 г. Applewhaite и соавт. [1]. Еще шесть образцов антител указанной специфичности найдены в 1973 г. Gellerman и соавт. [40].

Антиген At^a был открыт повторно как El (Frank и соавт. [38]). Позднее было показано, что антитела анти-Е1 идентичны анти-At³ и открывают один и тот же антиген (Brown и соавт. [13]).

Известно 14 лиц At(a-), все негроиды (Applewhaite и соавт. [1], Frank и со­авт. [38], Winkler, Hamilton [118], Gellerman и соавт. [40], Sweeney и соавт. [105], Ramsey и соавт. [85], Cash и соавт. [17]).

Winkler и Hamilton [118], Vengelen-Tyler [113], Culver и соавт. [24] нашли лишь одного индивида At(a-) при обследовании 16 450 американских негров.

В одной из обследованных семей было 6 человек At(a-) и 16 At(a+), Родители всех детей At(a-) были At(a+) (Applewhaite и соавт. [1], Frank и соавт. [38], Gellerman и соавт. [40], Sweeney и соавт. [105], Ramsey и соавт. [85], Cash и соавт. [17]). Исключение составила одна семья, в которой у ребенка At(a-) мать была также At(a-) (Gellerman и соавт. [40]). Осталось невыясненным, были ли родители ребенка кровными родственниками.

Все носители анти-А^-антител имели гемотрансфузии или беременности. Антитела данной специфичности естественного происхождения не описаны. Большинство образцов антител относилось к классу IgG и оптимально реагиро­вало в непрямой антиглобулиновой пробе. Одна из сывороток содержала в до­полнение к IgG некоторое количество антител класса IgM и вызывала прямую агглютинацию эритроцитов At(a+) (Gellerman и соавт. [40]).

Garratty и соавт. [39] нашли две сыворотки анти-At⁸: одна содержала антите­ла субкласса IgGl, другая смесь антител IgGl, IgG3 и IgG4.

В одном случае анти-А^-антитела вызвали немедленную гемолити­ческую реакцию при изучения приживаемости несовместимых эритро­цитов у сенсибилизированного больного (Ramsey и соавт. [85]). В дру­гом случае указанные антитела вызвали тяжелую отсроченную гемолити­ческую посттрансфузионную реакцию после переливания нескольких доз.

Эритроцитов, содержавших антиген At^a (Cash и соавт. [17]). Эти антитела приводили к быстрой элиминации несовместимых эритроцитов из крово­тока. Исследования с монослоем моноцитов также показали, что анти-At³ являются клинически значимыми (Sweeney и соавт. [105], Ramsey и соавт. [85], Hadley и соавт. [45]).

Culver и соавт. [24] наблюдали 12 родильниц, имевших анти-Аг^а-антитела. Только у одного из новорожденных отмечены симптомы гемолитической болез­ни средней тяжести. Лечение ребенка ограничилось фототерапией.

Jr^a

Сообщение Stroup и Macllroy [104] об обнаружении пяти образцов антител анти-Jr³ появилось в 1970 г. В результате посемейных исследований эти авторы выявили 12 лиц с редким фенотипом Jr(a-).

Лиц Jr(a-) чаще выявляли среди японцев, в других популяциях такой фено­тип встречается редко (табл. 31.2).

Частота этого фенотипа среди японцев варьировала в широких пределах (Miyazaki и соавт. [61]). Так, на северо-востоке Японии, в префектуре Ниагата, лица Jr(a-) встречались с частотой 1 :60 (Yamada и соавт. [119]), в районе Осака - 1 : 500 (Yamaguchi и соавт. [121]).

Фенотип Jr(a-) описан у жителей Северной Европы (Trichler [108), Kendall [49]), словацких цыган (Pisacka и соавт. [81]), арабов-бедуинов (Levene и соавт. [52]) и жителей Мексики (Vedo, Reid [112]).

Среди представителей исследованных популяций, за исключением японцев, лица Jr(a-) были выявлены благодаря присутствию в сыворотках их крови анти-1г^а-антител, случайно обнаруженных в связи с медицинским обследованием или проведением трансфузионного лечения. Среди японцев Jr(a-) Yamada и соавт. [119] не нашли ни одного человека, сенсибилизированного к этому антигену.

Посемейные исследования, направленные на изучение характера наследова­ния гена Jr^a, немногочисленны. Из 51 родственника пробандов Jr(a-) 41 был Jr(a+), lO-Jr(a-).

Race и Sanger [84] полагают, что фенотип Jr(a-) является результатом гомо-зиготности по редкому рецессивному гену Jr^a~.

Образование анти-1г^а-антител могут стимулировать как гемотрансфузии (Pisacka и соавт. [81], Verska, Larson [115]), так и беременности (Nakajima, Ito [69], Yamaguchi и соавт. [121], Trichler [108], Kendall [49], Pisacka и соавт. [81], Levene и соавт. [52], Vedo, Reid [112], Orrick, Golde [74], Toy и соавт. [107], Bacon и соавт. [2]).

Toy и соавт. [107], Bacon и соавт. [2] выявили эти антитела у первоберемен-ной, не получавшей гемотрансфузии.

Daniels [25] приводит случай выявления естественных анти-1г^а-антител клас­са IgM. Они непосредственно агглютинировали эритроциты в солевой среде и были найдены у 2 братьев, которым никогда не переливали кровь.

Большинство анти-1г^а-антител представлено IgGl, иногда смесью IgGl и IgG3 (Pope и соавт. [83], Levene и соавт. [52], Toy и соавт. [107], Bacon и соавт. [2]). Эти антитела связывали комплемент (Nakajima, Ito [69], Vedo, Reid [112]).

Анти-1г^а-антитела, вызывавшие положительную прямую антиглобулиновую пробу с эритроцитами новорожденных, обнаруживали в элюатах (Nakajima, Ito [69], Vedo, Reid [112], Toy и соавт. [107], Bacon и соавт. [2]). Они вызывали жел­туху у новорожденных, однако для лечения детей было достаточным проведе­ния фототерапии (Nakajima, Ito [69], Orrick, Golde [74], Toy и соавт. [107]).

Отмечена связь гипербилирубинемии у новорожденных, родившихся у жен­щин с наличием высокоактивных анти-1г^а-антител, с недоношенностью, кото­рую возможно индуцируют указанные антитела (Trichler [108]).

У реципиента с антителами анти-Jr" после переливания ему 150 мл несовме­стимых эритроцитов Jr(a+) наблюдался озноб (Jowitt и соавт. [47]). У другой больной с анти-1г^а-антителами, которой было перелито 3 дозы несовместимых эритроцитов, отмечено быстрое нарастание титра указанных антител. Антитела обнаруживали в элюатах с перелитых эритроцитов в течение 35 дней после трансфузии. Признаков гемолиза invivoне было, однако донорские эритроциты Jr(a+) исчезли из кровотока существенно быстрее установленной нормы (Bacon и соавт. [2]). Инъекция сенсибилизированному больному Тг^а-положительных эритроцитов с радиоактивной меткой привела к умеренно выраженному разру­шению введенных клеток. Последние не обнаруживались в кровотоке через сут­ки после инъекции (Kendall [49]).

Получены моноклональные анти-1г^а-антитела субкласса IgG3 (Miyazaki и со­авт. [61]). Их продуцировали гетерогибридомные клетки, созданные путем сли­яния мышиных миеломных клеток с мононуклеарами донора, имевшего анти-1г^а-антитела. Лимфоциты донора были предварительно трансформированы ви­русом Эпштейна - Барр.

В серию 211 входят два антигена - Vel 1 и Vel 2. До 2007 г. они имели обозна­чение Vel и ABTI и относились к серии 901. После того как была установлена фенотипическая связь этих антигенов, их выделили в отдельную серию.

Vel

Антиген Vel открыли Sussman и Miller в 1952 г. Он является первым из часто встречающихся антигенов, которые до настоящего времени не удалось отнести ни к одной из известных групповых систем. Антиген Vel встречается с частотой более 99,9% (табл. 30.1).

Таблица 30.1 Частота антигена Velу разных народов

Антитела анти-Vel способны вызывать посттрансфузионные гемолитические реакции.

По данным Cedergren и соавт. [6], Herron и соавт. [14], лица Vel- среди ан­гличан встречались с частотой 1 на 3000 обследованных. Расчетная частота ге­нов Vel⁺и Vel~ составила 0,9821 и 0,0179.   ШШ

Сообщения о популяционных исследованиях антигена Vel среди монго­лоидов, негроидов и каких-либо отдельных этнических групп немногочис­ленны. Не исключено, что частота этого антигена у представителей различ­ных рас может отличаться. Так, среди 328 обследованных жителей Таиланда I (1,22 %) имели фенотип Vel- (Chandanayinyong и соавт. [7]). Двух человек) нашли Alfred и соавт. [2] при обследовании 160 индейцев шта­та Чилкотин в Канаде.

В 11 семьях, среди членов которых имелись лица Vel-, соотношение фено­типов Vel+ и Vel- составило 3:1, что указывало на очевидную гомозиготность членов семьи, имевших фенотип Vel-, по редкому аллелю Vel~.

В 17 шведских семьях, имевших пробандов Vel-, соотношение Vel+ и Vel-составило 20: 17. Смещение указанного соотношения в пользу лиц Vel- объяс­нялось тем, что в ряде семей родители являлись кровными родственниками и с большой степенью вероятности являлись обладателями гена Vel ~ (Cedergren и соавт. [6]).

Результаты обследования 6 семей показали, что антиген Vel не является ча­стью системы Р, несмотря на то что среди лиц Vel- фенотип Р₂ встречался чаще, чем ожидалось (Cedergren и соавт. [6]).

В 2 семьях фенотип Vel- выявлен у представителей двух поколений (Albrey и соавт. [1], Race, Sanger [21]).

Levine и соавт. [19] проследили наследование группы Vel- в трех поколени­ях одной семьи.

Результаты посемейных исследований показали, что гены Vel⁺ и Vel ~ переда­ются по наследству в соответствии с законом Менделя.

Экспрессия антигена Vel варьирует в широких пределах. Описаны образ­цы эритроцитов, на которых он был выражен очень слабо и выявлялся толь­ко с помощью двухэтапного антиглобулинового теста с добавлением ком­племента. Не исключено, что при популяционных исследованиях, при кото­рых указанный тест не проводили, отдельные лица, фенотипированные как Vel-, в действительности являлись носителями слабовыраженного антигена Vel. Попытки выделить варианты антигена Vel успеха не имели: выявленные различия носили лишь количественный характер (Issitt и соавт. [17], Issitt и Anstee [15]).

Антиген Vel выявляется на эритроцитах плода начиная с 12 недель внутри­утробного развития (Toivanen, Hirvanen [29]). На эритроцитах новорожденных он выражен слабее, чем на эритроцитах взрослых (Sussman [25], Race, Sanger [21], Drachmann, Lundsgaard [10]).

Описана пациентка, которая первоначально была фенотипирована как Vel-, однако во время беременности ее фенотип изменился на Vel+ и оставался тако­вым в течение 6 мес. наблюдения после родов (Cedergren и соавт. [6]).

Отмечена фенотипическая связь между антигеном Vel и некоторыми други­ми часто встречающимися антигенами. Так, 3 из 14 сывороток анти-Vel не ре­агировали с эритроцитами 4 лиц, имевших редкий фенотип Ge:-2,-3,4 систе­мы Gerbich, но давали положительные реакции с эритроцитами Ge:-2,3,4 и Ge:-2,-3,-4 (Issitt и соавт. [16]).

Schechter и соавт. [22] обратили внимание на то, что большинство образцов Э|штроцитов Vel- (6 из 8) реагировали с анти-АВТ1-антителами, показывая тем «шым определенную связь антигена Vel с другим часто встречающимся антиге-|Ш$Э|1 (901015).

Антиген  Vel  отсутствует  на  лимфоцитах:,* гранулоцитах  и  моноцитах Присутствие его на этих клетках не удавалось обнаружить даже с помощью проточной цитофлюориметрии (Dunstan [11]).

Вещество Vel не разрушается протеолитическими ферментами, наоборот, обра­ботка эритроцитов папаином или фицином усиливает реакцию анти-Ш-антител.

Анти-Уе1-антитела обнаруживали главным образом у лиц, получавших гемо-трансфузии, реже - у имевших беременности. Антитела анти-Vel естественного происхождения не описаны. Чаще анти-Уе1-антител представлены IgM. Они обла­дают способностью связывать комплемент и вызывают гемолиз эритроцитов Vel+ invitro(Levine и соавт. [18], Sussman и соавт. [25,26], Herron и соавт. [14], Battaglini и соавт. [3], Wiener и соавт. [30], Bradish, Shields [5], Stony, Mallory [24], Neppert и соавт. [20]). В некоторых случаях гемолиз происходил только при добавлении в ре­агирующую смесь свежей аллогенной сыворотки в качестве источника комплемен­та (Levine и соавт. [18], Sussman [25], Bradish, Shields [5]). Гемолизирующую актив­ность сывороток анти-Vel устраняли прогреванием их при температуре 56 °С.

Некоторые образцы антител относились к субклассу IgGl, другие являлись смесью IgGl и IgG3 (Garratty и соавт. [13]).

Антитела анти-Vel считаются трансфузионно опасными. Первый из выявлен­ных образцов антител и все последующие явились причиной посттрансфузион-ньгх гемолитических реакций немедленного типа (Sussman, Miller [26], Battaglini и соавт. [3], Levine и соавт. [19], Neppert и соавт. [20], Becton и соавт. [4]).

Выявление анти^е1-антител представляет определенную трудность, и они могут остаться незамеченными при выполнении проб на совместимость перед гемотрансфузией (Stony, Mallory [24], Neppert и соавт. [20]). При изучении при­живаемости радиоактивно меченных эритроцитов Vel+ в организме сенсибили­зированного лица было установлено, что их количество через 1 ч после введе­ния уменьшается до 3 % (ТШеу и соавт. [28]). Вместе с тем описаны случаи, когда реципиенты, имевшие анти^е1-антитела, переносили переливания серо­логически несовместимой Vel-положительной крови без реакций (Issitt, Anstee [15], Davey, Procter [9]).

ГБН анти е1-антитела не вызывали. Несколько образцов антител этой спец­ифичности было найдено у беременных (Sussman, Miller [26], Albrey и со­авт. [1], Drachmann, Lundsgaard [10], Williams и соавт. [31], Stillera соавт. [23]). Отсутствие ГБН объясняют слабой экспрессией антигена Vel на эритроцитах плода и новорожденного, а также принадлежностью анти^е1-антител к классу IgM. Известно, что антитела этого класса не проходят через плаценту к плоду в течение всей беременности. В одном случае (Williams и соавт. [31]) анти-Vel-антитела были представлены смесью IgGl и IgG3, и эритроциты новорожденного показывали положительную прямую антиглобулиновую пробу. Исследование ЗШатов подтвердило наличие анти^е1-антител на эритроцитах новорожденно симптомы гемолитической болезни были слабовыражеными.