Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...


Первый антиген этой коллекции - Csa - обнаружили Giles и соавт. [16] в 1965 г. Авторы нашли анти-С8а-антитела сразу у трех женщин, в том числе мис­сис Copeland и миссис Stirling, по первым буквам фамилии которых получила обозначение коллекция Cost и входящие в нее антигены и антитела.

Антиген Csa встречается с частотой 98 % (табл. 22.3). Посемейные исследо­вания показали доминантный характер наследования гена Csa. Было также уста­новлено, что антиген Csa не является частью систем ABO, MN, Rh, Kell, Duffy, Kidd, Yt, Sciarma и не принадлежит системам Р и Lewis. Высказывались пред­положения о возможной ассоциации антигена Csa с Doa (Giles и соавт. [15,16]), однако результаты популяционных исследований не позволили сделать оконча­тельное заключение.

Антитела анти-Cs3, так же как Knops, реагируют нестабильно из-за вариа­ций экспрессии антигена Csa и, так же как антитела системы Knops, не являют­ся клинически значимыми.

Частота антигена Csa у некоторых народов

Популяция

Количество

Частота, %

Источник

обследованных

Cs(a+)

Жители Европы

363

354

97,52

[14]

Африканские и американские негры

53

51

96,23

[14]

Белые американцы

2028

1931

95,22

[34]

Американские негры

894

883

98,77

[34]

Белые американцы с фенотипом Yk(a-)

96

84

87,50

[32]

Американские негры с фенотипом Yk(a-)

13

12

92,31

[32]

Shore и Steane [60] наблюдали больного, имевшего анти-С8а-антитела, ко­торому перелили 11 доз эритроцитов Cs(a+). Реакций не было, продолжитель­ность циркуляции перелитых эритроцитов соответствовала норме.

В 1987 г. Molthan и Paradis [39] нашли второй антиген коллекции Cost - Csb, ШШ«тичный антигену Cs\ Антитела анти-Cs15 выявлены у женщины, имев-HR сяабовыраженный антиген Csa, которой были произведены многократные трансфузии. Указанной сывороткой исследовали 175 образцов эритроци­тов Cs(a+), из них 55 были Cs(b+). Из 59 образцов эритроцитов Cs(a-) 56 были Cs(b+), 3 - Cs(b-). Таким образом, выявлены три фенотипа: Cs(a+b+), Cs(a-b+) и Cs(a-b-), что дало авторам основание предположить существо­вание третьего антигена, который может присутствовать на эритроцитах Cs(a-b-), и соответственно третьего аллеля (Cs) в локусе Cost.

Несмотря на очевидную связь антигенов Cost с системой Knops, они не были включены в эту систему. Основанием послужили три аргумента: локализация антигенов Cost на рецепторе CR1 не установлена, антиген Csa присутствует на эритроцитах Knopsnull (Helgeson), в отличие от антигенов Knops факторы Cost устойчивы к действию трипсина, химотрипсина и сульфгидрильных реагентов.

Природа сцепления антигенов Cost и Knops (Csa и Yka) неизвестна. Можно предположить, что близко расположенные антигены, относящиеся к разным системам и разным белкам, могут образовывать на мембране эритроцита про­странственную композицию, дающую перекрестные реакции с некоторыми ан­тителами, в данном случае с анти-Cs8 и анти-Yk3.

Известно, что антитела анти-Cs3 и анти-Yk3 неоднородны (Ghandhi и соавт. [14], Rolih [55]) и содержат качественно отличающиеся формы.

По-видимому, различия в реагировании антител Cost и Knops, констатиро­ванные рядом исследователей, обусловлены не количеством антигенных эпито-пов, а их различной пространственной композицией, в результате чего создают­ся дополнительные участки перекрестного реагирования, усиливается реакция и соответственно повышается частота реагирования антител.

Функции рецептора CR1

Основная функция рецептора CR1 комплемента - маркирование иммунных комплексов, сенсибилизированных компонентами C3b/C4b комплемента, что служит сигналом для элиминации этих комплексов из кровотока ретикулоэндо-телием печени или селезенки.

Рецептор CR1 ускоряет деградацию СЗ- и С5-конвертазы в классическом и альтернативном вариантах активации комплемента, выступает в роли кофак­тора компонентов СЗЬ и С4Ь комплемента (Ahearn, Fearon [l], Law, Reid [30]). В гликопротеине CR1 наиболее распространенного аллотипа - CR*1 - боль­шинство участков кофакторной активности размещены в ССР (комплемент контролирующем протеине) в позиции 8-10 и 15-17 (Krych и соавт. [26]). Участок, ускоряющий распад СЗ-конвертазы, размещен в ССР в позиции 1-3, расщепление С5-конвертазы контролируется сайтами 1 и 2 (см. рис. 22.1) (Krych-Goldberg и соавт. [27]).

У больных пароксизмальной холодовой гемоглобинурией рецептор CR1 не участвует в комплементопосредованном лизисе собственных эритроци­тов. На мембране эритроцитов он выполняет функцию связывания моле­кул IgG, при этом сравнительно большие количества иммуноглобулина мо­гут быть связаны без лизиса эритроцитов и их фагоцитоза (Reinagel и со­авт. [54]). Этим можно объяснить и тот факт, что эритроциты, перелитые ре­ципиентам, аллоимунизированным антигенами Knops, имеют нормальную продолжительность жизни.

Связь с заболеваниями

Эритроциты, инфицированные малярийным плазмодием Plasmodiumfalci­parum, образуют розетки с интактными эритроцитами. Розетки не образуются, если количество рецепторов CR1 на эритроцитах уменьшено, например при фе­нотипе Helgeson (Rowe и соавт. [56]). Уровень розеткообразования был ниже с эритроцитами Sl(a-), чем с эритроцитами Sl(a+).

Эритроциты лиц с фенотипом Helgeson и эритроциты Sl(a-) хуже свя­зывались с клетками COS-7, трансфецированными геном P. falciparumvar. Этот ген кодирует лиганд, инициирующий прилипание клеток, в том числе розеткообразование.

Участки CR1, инициирующие розеткообразование, расположены в длинных гомологичных повторах LHR-B и LHR-C (см. рис. 22.1), эти же участки связы­ваются с молекулами активированного СЗЬ-компонента комплемента (Rowe и соавт. [57]). Дополнительное усиление связывания оказывают участки LHR-D, в которых располагаются антигены Sla. Уровень розеткообразования коррелиро­вал с тяжестью заболевания и степенью нарушения микроциркуляции в голов­ном мозге (Doumbo и соавт.[ 11]).

Как отмечалось выше, фенотип Sl(a-) имеют около 70 % негроидов жителей Восточной Африки и лишь 2 % европеоидов. Есть основание полагать, что вы­сокая частота фенотипа Sl(a-) у негроидов сформировалась в процессе эволю­ции вследствие селективного преимущества этого фенотипа в зонах, эндемич­ных щ малярии, вызываемой P. Falciparum, в частности в Африке.

Рецептору CR1 мононуклеаров фиксируются возбудители лейшмани-оза. При попадании в кровоток оболочка лейшманий, сенсибилизируется антителами плазмы. Образовавшийся иммунный комплекс ак­тивирует комплемент. Компонент СЗ комплемента связывается с иммунным комплексом, который затем фиксируется к рецептору CR1 мононуклеара, да­лее лейшмания проникает в клетку (Dominguez, Torano [10]). Указанный ме­ханизм лежит в основе как инвазии, вызывающей заболевание, так и очисти­тельного фагоцитоза.

Бактерии Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis и leprae, вызы­вающие соответственно болезнь легионеров, туберкулез и лепру, проникают в клетки также через рецептор CR1

Выраженность антигенов Knops на эритроцитах имеет отчетливые количе­ственные вариации. Они не связаны с эффектом дозы, но прямо коррелируют с количеством CR1 -рецепторов на одной клетке (Molthan и соавт. [35, 37, 38], Moulds и соавт. [44]). Снижение экспрессии антигенов Knops нередко наблю­дается в процессе хранения эритроцитов (Moulds и соавт. [41]). Концентрация протеина CD35 на эритроцитах снижается по мере старения клеток. Полагают, ЧТО это происходит в связи с расщеплением протеинов, расположенных в непо­средственной близости от рецептора CRl (Cohen и соавт. [4]).

На экспрессию антигенов Knops может влиять ген In(Lu) системы Lutheran (Daniels и соавт. [9]). На эритроцитах In(Lu) [Lunull] экспрессия антигенов Kna, МсСа, Yka, Sla и Csa снижена по сравнению с эритроцитами Lu(a+b+) и Lu(a-b+) среди членов одной и той же семьи.

Moulds и Shah [48] сравнили экспрессию антигенов Knops на эритроцитах Lunull и эритроцитах с обычным сочетанием антигенов Lutheran у неродствен­ных доноров и в отличие от предыдущих авторов не наблюдали супрессорного действия гена In(Lu) на экспрессию антигенов Knops.

Антигены Knops хорошо выражены на эритроцитах новорожденных. Интересное наблюдение привели Ferguson и соавт. [13]. Двое новорож­денных, родившихся у женщин МсС(а-), имевших высокоактивные анти-МсСа-антитела, первоначально были фенотипированы как МсС(а-). Повторное исследование, проведенное через 1 год, показало, что оба ребенка имеют фено­тип МсС(а+). Вероятно, материнские анти-МсСа-антитела, проникшие в крово­ток новорожденных в процессе родов, блокировали антигенные участки на эри­троцитах детей, что не позволило выявить их при первичном исследовании.

Действие ферментов

Антигены Knops устойчивы к действию фицина и папаина, хотя это отчасти зависит от антител, которыми производится тестирование, и продолжительности энзимирования эритроцитов (Molthan [38], Lacey и соавт. [28], Giles и соавт. [16]). Два из 33 образцов анти-МсСа-антител не реагировали с эритроцитами, обрабо­танными фицином (Molthan [35]). В одном случае слабая анти-Ука-сыворотка ре­ципиента не реагировала с фицинизированными эритроцитами, однако очередная проба сыворотки, полученная после трансфузии больному семи доз эритроцитов Yk(a+), показала выраженную реакцию (Molthan [35]).

Обработка эритроцитов трипсином и химотрипсином инактивирует антигены Кпа, МсСа и Yka. Эта особенность позволяет дифференцировать их с антигенами Cost, ко­торые проявляют устойчивость к действию указанных ферментов (Daniels [6]).

Антигены Knops разрушаются сульфгидрильными реагентами, и это также по­зволяет отличить их от антигенов коллекции Cost (Moulds, Moulds [43], Toy [63]).

Антитела Knops

Антитела системы Knops относятся к IgG, не обладают способностью свя­зывать комплемент, хорошо выявляются в непрямой антиглобулиновой про­бе (Molthan [35], Moulds [51]). Описан один образец антител IgG4 (Ballas и со­авт. [3]), другие были представлены смесью IgGl, IgG3 и IgG4, а также IgA (Ghandhi и соавт. [14]).

Антитела Knops находили у пациентов, которым ранее переливали кровь, и лишь иногда их образование было обусловлено беременностями (Molthan [34, 38], Ghandhi и соавт. [14]). Примерно в половине случаев антитела Knops при­сутствовали в сочетании с антителами других групповых систем (Molthan [35]).

И

 

Baldwin и соавт. [2] нашли анти-Кпа-антитела естественного происхождения у женщины, не имевшей беременностей и гемотрансфузий.

Антитела отсутствовали у 602 обследованных доноров, не имевших часто встречающихся антигенов Knops и Cost (Molthan [35]).

Некоторые образцы антител Knops имеют высокий титр, однако реакция во всех разведениях выражена одинаково слабо. Это так называемый феномен HTLA (high titer, low avidity). Другие образцы антител лишены подобного свой­ства и проявляют себя в серологических реакциях без каких-либо особенно­стей. Ряд авторов отмечали, что результаты, полученные в одной лаборатории, в некоторых случаях не подтверждались в другой (Daniels [7], Giles [15], Issitt, Anstee [23]). Отчасти это обусловлено количественными вариациями антигенов, неоднородностью антител, перекрестным реагированием, искажающим резуль­таты дифференциальной адсорбции. Определенную сложность представляло установление слабых форм антигена или его отсутствия. Особенно это касалось тех случаев, когда образцы эритроцитов длительно хранились и переправлялись из одной лаборатории в другую.

Антитела Knops не считаются клинически значимыми. Имеется много сооб­щений об отсутствии каких-либо гемотрансфузионных реакций у реципиентов, имевших антитела Knops (Molthan, Giles [31], Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [38], Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Ruden [58], Harpool [18], Lau и соавт. [29], Hadley и соавт. [17]).

Изучение приживаемости радиоактивно меченных эритроцитов в кровяном русле сенсибилизированных реципиентов показало, что перелитые клетки име­ли обычные и лишь в отдельных случаях слегка укороченные сроки циркуляции (Ballas и соавт. [3], Ghandhi и соавт. [14], Baldwin и соавт. [2], Wells и соавт. [65], Lau и соавт. [29], ТШеу и соавт. [62], Schanfield и соавт. [59]). В экспериментах с монослоем моноцитов invitroсенсибилизированные антителами Knops эритро­циты имели нормальную устойчивость (Ballas и соавт. [3], Baldwin и соавт. [2]). В отдельных экспериментах регистрировали ложноположительные результаты, обусловленные, как выяснилось, не Fc-рецептором антител, a CR1-рецептором эритроцитов (Hadley и соавт. [17]).

Случаев ГБН, обусловленной антителами Knops, не зарегистрировано (Ferguson и соавт. [13], Molthan [33], Eska и соавт. [12]). Имеются данные о том, что экспрессия CR1 заметно снижается во время беременности, особенно в III триместре. В течение 48 ч после родов экспрессия CR1 восстанавливается (Imrie и соавт. [22]).

Одним из аргументов в пользу того, что антигены Knops, McCoy и Sla отно­сятся к одной системе, явился тот факт, что все они отсутствовали на эритроци-f#K лиц с фенотипом Helgeson (Helgeson и соавт. [19], Molthan, Moulds [34, 35, 38], Lacey и соавт. [28]). Отсутствие антигена Yka на этих эритроцитах было по­казано позднее (Moulds и соавт. [44]).

В действительности фенотип Helgeson не является истинно нулевым, по­скольку эритроциты все же содержат небольшие количества антигенов Knops, способных адсорбировать специфические антитела и давать слабоположи­тельные реакции с некоторыми высокоактивными сыворотками (Moulds и со­авт. [44]). Антигены Knops на эритроцитах Helgeson можно выявить с помо­щью проточной цитофлюориметрии, иммунопреципитации и антигенспеци-фической иммобилизации эритроцитов (Moulds и соавт. [45], Petty и соавт. [52], Rao и соавт. [53]).

В отличие от лиц, имеющих фенотип Rhnull, KnnulI и нулевые фенотипы по другим антигенным системам, люди с фенотипом Helgeson не способны выра­ботать антитела к антигенам Knops.

Фенотип Helgeson встречается с одинаковой частотой, около 1 %, среди ев­ропеоидов и негроидов (Molthan [34, 35]). На эритроцитах Helgeson количество участков CR1 составляет 10 % от нормального (Moulds и соавт. [44, 45], Rao и соавт. [51]). Количество участков CR1 на эритроцитах лиц, выработавших ан­титела к недостающим антигенам Knops, и интактных лиц было одинаковым (Moulds и соавт. [45]).

Экспрессия антигенов Knops на эритроцитах коррелировала с количеством участков CR1. Эритроциты, содержащие от 20 до 100 участков CR1, показыва­ли в антиглобулиновой пробе отрицательные реакции с антителами к антигенам Knops. Они соответствовали фенотипу Helgeson. Эритроциты, содержащие от 100 до 150 участков CR1, давали отрицательные или слабоположительные реак­ции в зависимости от активности использованных антител. Эритроциты, несущие более 200 участков CR1, реагировали, как правило, положительно (Moulds и со­авт. [44]). Не исключено, что уменьшение количества рецепторов CR1 является генетически детерминированным признаком, передающимся по наследству.

Рецептор CR1 (CD35) представляет собой гликопротеин с мол. массой око­ло 200 кДа. Он присутствует на эритроцитах, гранулоцитах, моноцитах, В-лимфоцитах и клетках лимфатических узлов (Ahearn, Fearon [l], Hourcade и соавт. [20], Cohen и соавт. [4]). В плазме крови содержится растворимая форма CR1 Swanson [61].

Установлена молекулярная структура гликопротеина CR1 (см. рис. 22.1; рис. 22.2) (Klickstein и соавт. [24,25], Hourcade и соавт. [21]).

Рецептор CR1 представлен 4 аллотипами. Чаще всего встречается вариант CR*1, состоящий из 2039 аминокислот. Экстрацеллюлярная часть его включа­ет 1930 аминокислот, N-терминальная - 41 аминокислоту, трансмембранный и внутриклеточный домены - соответственно 25 и 43 аминокислоты.

Экстрацеллюлярный домен гликопротеина CR1 содержит несколько высоко­гомологичных повторов ССР (complement control protein). Аллотип CR* 1 имеет

30 ССР-повторов. Каждый повтор включает около 60 аминокислот и содержит четыре цистеиновых остатка. Кроме того, высокогомологичными являются 28 N-терминальных групп в четырех участках, получивших название «длинные го­ мологичные повторы» (LHR - long homologous repeats) Каждый LHR-повтор со­стоит из семи ССР (см. рис. 22.1).

Помимо частого встречающегося аллотипа CR*1 (прежнее обозначение CR1-A), имеющего мол. массу 190 кДа, встречается аллотип CR*2 (CR1-B) с мол. массой 220 кДа, и редкие аллотипы: CR*3 (CR1-C) - 160 кДа и CR*4 (CR1-D) 1250 кДа (Ahearn, Fearon [l], Moulds и соавт. [40]).

Аллотипы отличаются друг от друга числом LHR-повторов в экстрацеллю-лярном домене. Причину различий объясняют неравновесным кроссинговером (Vik, Wong [64]). j Количество рецепторов CR1 на одной клетке варьирует от 20 до 800. Молекула CR1 имеет 25 потенциальных участков N-гликозилирования, од­нако» действительности, как показал анализ гликопротеина CR1, обработанно­го эндогликозилазой F, одна молекула этого протеина содержит 6-8 N-гликанов (Ahearn, Fearon [1]). О-гликозилированию гликопротеин CR1 не подвержен (Lublin и соавт. [31]).

Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопротеин CR1*1, имеет величину 133-160 кб и состоит из 39 экзонов. Ген CR1 у лиц, вырабатывающих гликопро­теин CR1*2, состоит из 47 экзонов. Каждый LHR-повтор кодируют восемь эк­зонов. ССР-повторы в позициях 1, 3, 4, 5 и 7 кодируются одним экзоном, ССР-повторы в позициях 2 и 6 - двумя экзонами.

Антигены Knops обрели статус системы 022 ISBT в 1992 г., после того как была установлена их локализация. До этого все перечисленные антигены входи­ли в коллекцию 205 Cost.

КпаиКпь

Первое сообщение об открытии антигена Кпа, названного Knops по фами­лии носителя антител, опубликовали Helgeson и соавт. [19] в 1970 г. Антиген выявлялся с частотой около 99 %. Авторы нашли только 4 лица Кп(а-) из 2091 обследованного. Позднее фенотип Knopsnull получил обозначение Helgeson - по имени автора упомянутой работы, Margaret Helgeson, которая, как и один из 4 ее сибсов, имела фенотип Knopsnull, и ее эритроциты долгое время использовали в качестве стандартных для идентификации антигенов и антител Knops.

В 1980 г. Mallan и соавт. [32] нашли сыворотку, реагировавшую с эритро­цитами Кп(а-), и показали, что выявляемый с ее помощью антиген антитети­чен Кпа. Соответственно антиген получил обозначение Кпь.

Антитела анти-Кпь не реагировали с эритроцитами Кп(а-) негроидов. Полагают, что гены Кп европеоидов и негроидов качественно отличаются (Molthan [36], Moulds и соавт. [42]).

О выявлении других образцов анти-Кпь-антител не сообщалось.

Таблица MM

Распределение антигенов Knops у европеоидов и негроидов

Антиген

Популяция

Количество обследованных

Количество имеющих антиген

Частота антигена, %

Источник

Кпа

Американцы Белые американцы Афроамериканцы

2071

2482

894

2067

2431

883

99,8 97,9 98,8

[21] [23] [23]

Кпь

Австралийцы Американцы

166 63

7 3

4,2 4,8

[24] [24]

МсСа

Белые американцы

Афроамериканцы

Афроамериканцы

3860 645 894

3802 624

837

98,5 96,7 93,6

[20,23] [20] [23]

МсСь

Афроамериканцы

371

168

45,3

[26]

Sla

Белые американцы Афроамериканцы Белые американцы Афроамериканцы

111 109 722 371

ПО

66

705

191

99,1 60.5 97,6 51,5

[22] [22] [25] [25]

Yka

Белые американцы Афроамериканцы

2889 1117

2598 1098

89,3 98,3

[23] [23]

МсСа и МсСь

Антиген МсСа (McCoy) обнаружили в 1978 г. Molthan и Moulds [38]. Он ока­зался ассоциированным с Кп\ Оба антигена встречались вместе с частотой бо­лее 90 %. В то же время более половины лиц МсС(а-) были Кп(а-).

Среди европеоидов МсСа-отрицательные лица встречаются редко - 1-2 %, среди негроидов более часто - 3-10 % (Molthan, Moulds и соавт. [35,38,42]).

Антитела, выявляющие антиген МсСь, антитетичный МсСа, найдены Molthan [36] в 1983 г. Сыворотка анти-МсСь реагировала с эритроцитами негров Кп(а+) МсС(а-), с эритроцитами европейцев Кп(а+)МсС(а~) она не реагировала.

Подобно тому как антигены Кпа и Кпь проявляли антитетичные отношения у европеоидов, антигены МсСа и МсСь проявляют антитетичные отношения у не­гроидов (Moulds и соавт. [50], Molthan [36]). Среди доноров негров 45,3 % имели фенотип МсС(Ь+) (табл. 22.2). Среди европеоидов лица МсС(Ь+) не обнаруже­ны. Посемейные исследования показали кодоминантное наследование антигенов МсСа и McCb (Molthan, Moulds [38], Moulds и соавт. [42]). Частота генов МсСаи МсСьсреди жителей Западной Африки составила 0,72 и 0,28 соответственно.

Антигенные различия МсСа/МсСь обусловлены мутацией А 4795 G в экзо-не 29 гена CR1, последняя вызывает замещение Lys 1590 Glu в участке ССР-25 LHR-D полипептида CR1 (рис. 22.1) (Moulds и соавт. [50]).

Рекомбинантный растворимый полипептид CR1, имеющий лизин в позиции 1590, я§шбировал анти-МсСа-антитела. Анти-МсСь-антитела он не ингибировал.

Sla и Vil

Антиген Sla (Swain-Langley) описали Lacey и соавт. [28]. Molthan [34] обо­значила этот антиген, обнаруженный ею позднее независимо от упомянутых ав­торов, как МсСс.

Антиген Sla встречается среди европеоидов значительно чаще (98 %), чем среди негроидов (53,5 %).

Все негры МсС(а-) и 45 % негров Кп(а+)МсС(а+) были Sl(a-). Среди не­гров Западной Африки фенотип Sl(a-) встречался с частотой 70 %, среди евро­пейцев лица Sl(a-) составляют всего 1 % (Moulds и соавт. [42]).

Позднее были найдены анти-УП-антитела, открывавшие антиген Vil, антите­тичный Sla. Антитела анти-Vil присутствовали у реципиента европейца, кото­рому многократно переливали эритроциты, в том числе, очевидно, от доноров негров. Сыворотка пациента реагировала со всеми 12 образцами эритроцитов Sl(a-) и эритроцитами 80 % доноров негров.

У европеоидов антиген Vil отсутствует (Lacey и соавт. [28]).

Антигенные различия SIVVil обусловлены мутаций А 4828 G в экзоне 29 гена CR1. Она приводит к замене Arg 1601 Gly в участке ССР-25 LHR-D поли­пептида CR1.

Растворимый рекомбинантный полипептид CR1, имеющий аргинин в пози­ции 1607, специфически ингибировал активность анти-81а-антител. По отно­шению к анти-УП-антителам он был инертен. В то же время рекомбинантный полипептид CR1, имеющий глютамин в позиции 1590, ингибировал анти-Vil-антитела. Анти-81а-антитела при этом не ингибировались.

Moulds и соавт. [50] объясняют этот эффект заменой положительно заряжен­ного лизина на отрицательно заряженную глютаминовую кислоту в позиции 1590. Это приводит к изменению пространственной ориентации близко распо­ложенного эпитопа Sla (позиция 1601) и делает его недоступным для антител. Рекомбинантный растворимый полипептид CR1, имеющий глицин в позиции 1601 ингибировал активность анти-УП-антител, не влияя на активность анти­тел анти-Sl3

S13

В последние два десятилетия найдено много образцов анти-Кп-подобных антител, в том числе указывающих на гетерогенность антигенов Sla и Vil.

Обнаруженный с помощью одной из сывороток антиген S13 включен в систе­му Knops под обозначением KN8. Антитела анти-SB выявлены у европейки, ко­торая пока остается единственным известным индивидом, имеющим фенотип Sl(a+)Vil-S13 -. Других носителей анти-813-антител не обнаружено.

Moulds и соавт. [49] пришли к заключению, что серологические различия ан­тигенов Sla,Vil и S13 обусловлены следующими молекулярными замещениями:

позиция Arg 1601 —► антиген S11 (Sla) позиция Gly 1601 —> антиген S12 (Vil) позиции Arg 1601 и Ser 1610 —► антиген S13 позиция Ser 1610 —> антиген S14 позиция Тге 1610 —> антиген S15 Последние две позиции, как полагают указанные авторы, соответствуют гипотетическим антигенам, существование которых представляется вполне реальным.

Yka

Антитела анти-Ука (York) сначала были приняты за анти-Cs3, посколь­ку реагировали с эритроцитами Cs(a+), но не реагировали с двумя образца­ми эритроцитов Cs(a-). Однако миссис York, у которой впервые были выяв­лены антитела, была Cs(a+) и, соответственно, не могла вырабатывать анти-Cs "-антитела. В связи с этим фактор Yka (York) был квалифицирован как но­вый антиген, фенотипически ассоциированный с антигеном Csa коллекции Cost (Molthan, Giles [37]).

Посемейные исследования показали кодоминантное наследование антиге­на Yka. Его частота составила 92 % среди европеоидов, 98 % среди негроидов (Molthan, Giles [37], Molthan [35]).

Частота фенотипа Cs(a-)Yk(a-) среди европеоидов - 1,9% (Molthan, Giles [37],). Если бы между антигенами Csa и Yka не существовало неравновесного сцепления, то указанный фенотип должен был встречаться с частотой 0,32 %, т. е. почти в 6 раз реже. Среди негроидов лица Cs(a-)Yk(a-) встречались с ча­стотой 0,6 % - в 25 раз чаще по сравнению с расчетной величиной (0,024 %), что также свидетельствовало о сцеплении антигенов YkaH Csa.

Molthan и Moulds [38], сообщив об открытии антигена МсСа, указали, что 37 % белых американцев имеют фенотип McC(a-)Yk(a-), a 29 % - фенотип McC(a-)Yk(a-)Cs(a-). Среди негров фенотип McC(a-)Yk(a-) составлял 2,2 %, фенотип McC(a-)Yk(a-)Cs(a-) - 17 %. Эти показатели существенно отлича­лись от расчетных, соответствующих положению, что гены МсСа, YkanCsaне­зависимы друг от друга. Фактическое число доноров с фенотипом МсС(а-) в сочетании с Yk(a-), Kn(a-) и Cs(a-) оказалось в 100 раз больше ожидаемого.

КСАМ

^Кшсано несколько образцов специфических анти-КСАМ-антител, ко­торые первоначально были ошибочно идентифицированы как анти-МсСа (KN3). Более поздние исследования показали, что указанные антитела откры­вают антиген, отличающийся от МсСа. Последнему было присвоено название КСАМ, и в 2006 г. он был включен в систему Knops под обозначением KN9 (Daniels и соавт. [8]).

Антиген КСАМ встречается с частотой около 98 % среди европеоидов и только у 20 % негроидов.

Молекулярно-генетическими исследованиями показано, что основой возник­новения фенотипов МсСа+и МсСа- является замена валина на изолейцин в по­ложении 1615. Аминокислотная замена является результатом мутации в экзоне 29 гена CR1

Аминокислотная последовательность рецептора CR1*1 комплемента.

Аминокислотная последовательность рецептора CR1*1 комплемента.

В систему Knops (Hone) входит 9 антигенов, 6 из них образуют 3 антитетичные пары: Кпа и Кпь, МсСа и McCb, S1* и Vil; 3 антигена не имеют пар: Yka, S13 и КСАМ (табл. 22.1). Известен нулевой фенотип - Hegelson, лишенный антигенов Knops.

Антигены Knops расположены на рецепторе CR1 комплемента (complement receptor type 1). У лиц, имеющих нулевой фенотип, эритроциты содержат не­большое количество вещества CR1.

Ген, контролирующий антигены Knops (CR1, или CD35), входит в состав кластера дифференцировки CD35, регулирующего активность комплемента. Он картирован на длинном плече хромосомы 1 в позиции lq32.

Один из антигенов Knops (Yka) имеет неравновесное сцепление с антигеном Csa, относящимся к коллекции Cost. В связи с этим антигены Cost (Csa и Csb) рассматриваются вместе с антигенами Knops.

Антигены Knops и Cost

Обозначение

Примечание

авторское

традиционное

ISBT

Knops

Kna

KN1

Антитетичен Knb (KN2)

Hall

Knb

KN2

Антитетичен Kna (KN1)

McCoy

McCa

KN3

Антитетичен McCb (KN6)

Swain-Langley

Sla

KN4

Антитетичен Vil (KN7)

Vil

Slb?

 

Антитетичен Sla ?

York

Yka

KN5

 

 

McCb

KN6

Антитетичен МсСа (KN3)

 

Vil

KN7

Антитетичен Sla(ICN4)

 

S13

KN8

 

 

KCAM

KN9

 

Cost (Copeland, Stirling)

Csa

COST1

Антитетичен Csb(COST2)

 

Csb

COST2

Антитетичен Csa(COSTl)

Локализация

В 1991 г. две группы исследователей (Moulds и соавт. [45] и Rao и соавт. |Й]) независимо друг от друга установили, что антигены Knops расположе-pgr на рецепторе CR1 комплемента. Радиоактивно меченные протеины эри-^роцитарной мембраны выделили посредством иммунопреципитации антите­лами к антигенам Kna, McC\ Sla и Yk\ В иммуноэлектрофорезе антигенный субстрат образовывал полосы преципитации, идентичные полосам, образуе­мым протеином CR1.

Расположение антигенных эпитопов Kna, McCa, Sla и Yka на CR1 было под­тверждено в экспериментах с нейтрализацией антител рекомбинантным CR1 с различной аминокислотной последовательностью иммунодоминантных участ­ков (Moulds, Rowe [47], Petty и соавт. [52]).

Аналогичные тесты с антителами анти-Св" дали отрицательные результаты. Тем самым было установлено, что антигены COST на рецепторе CR1 отсутству­ют. Таким образом, несмотря на фенотипические ассоциации факторов COST и Knops, они не являются составляющими одной антигенной системы .

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры