Многие больные неохотно принимают ингибиторы а-глюкозидаз из-за расстройств ЖКТ. Однако эти неприятные симптомы можно значительно уменьшить, если начинать лечение с минимально возможных доз препаратов и с их приема 1 раз в день, а затем постепенно увеличивать частоту приема до 3 раз в день. Препараты нужно принимать при каждой еде, с первой же порцией пищи. Когда больной привыкнет к приему препарата 3 раза в день в низкой дозе, ее начинают повышать с 4—8-недель-ными интервалами. Эффективность лечения лучше всего оценивать по уровню глюкозы в плазме через 1 ч после еды. Содержание НЬА,С может почти не уменьшаться (рис. 4.12), но уровни глюкозы после еды должны стать значительно ниже. Максимальную дозу акарбозы выбирают исходя из веса больного. При весе < 60 кг и > 60 кг максимальные дозы составляют соответственно 150 мг/сут (50 мг 3 раза в день) и 300 мг/сут (100 мг 3 раза в день).
Историческая справка
Это новый класс лекарственных средств для лечения сахарного диабета типа 2 Фармакологическая характеристика. Производные тиазолидиндиона снижают инсулинорезистентность, то есть усиливают действие инсулина в мышцах, жировой ткани и печени. Эти препараты эффективны, только если в крови есть инсулин. Они усиливают поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, предположительно за счет снижения уровня свободных жирных кислот, что приводит к стимуляции транспорта глюкозы. Кроме того, они слегка тормозят печеночную продукцию глюкозы [56]. Производные тиазолидиндиона снижают уровень глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом типа 2, но уровень инсулина при этом не повышается, поскольку эти препараты не действуют на р-клетки. Напротив, концентрация инсулина в сыворотке даже уменьшается, поскольку за счет преодоления инсулиноре-зистентности уровень глюкозы снижает-и р-клеткам уже не нужно секретиро-ть избыток инсулина. Производные азолидиндиона избирательно связыва-!Я с внутриклеточными PPARy-рецеп-торами (рецепторами, активируемыми индукторами пероксисом) и активируют их (рис. 4.14). PPARy-рецепторы обнаружены в тканях — мишенях инсулина — скелетных мышцах, жировой ткани и печени. Активация PPARy-рецепторов приводит к усилению экспрессии ряда генов, участвующих в инсулинозависимой регуляции углеводного и жирового обмена, i Производные тиазолидиндиона снижают концентрацию свободных жирных кислот, что улучшает чувствительность тканей к инсулину [57]. Они могут активировать другие рецепторы семейства PPAR, например PPARct и PPAR5. Эти эффекты в настоящее время изучаются [58]. Параллельно исследуют действие производных тиазолидиндиона на сердечно-сосудистую систему. Накапливается все больше данных о том, что производные тиазолидиндиона снижают АД и сопротивление периферических сосудов [59], повышают уровень ЛПВП и снижают уровень триглицеридов [60], что тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток [61] и уменьшает толщину комплекса интима—медиа сонных артерий [62]. Производные с убедительно доказанной сахаропонижающей активностью [53]. Первым препаратом из этой группы, одобренным ФДА, был троглитазон. Однако в 1999 г. его изъяли с рынка из-за его острой гепатотоксичности: в нескольких случаях он вызвал острую печеночную недостаточность, приведшую к гибели больных. В 1999 г. ФДА разрешило применение ро-сиглитазона и пиоглитазона. Клинические и постмаркетинговые испытания показали, что росиглитазон и пиоглитазон, хотя и сходны по строению с троглитазоном, не ухудшают функцию печени у больных сахарным диабетом и менее гепатотоксич-ны, чем троглитазон. Все же несколько случаев острой гепатотоксичности при применении росиглитазона и пиоглитазона было зарегистрировано [54], однако при их расследовании каждый раз выяснялось, что нарушение функции печени было вызвано не самими препаратами, а какими-то иными причинами [55]. Тем не менее ФДА рекомендует раз в 2 мес проверять функцию печени у больных, принимающих производные тиазолидиндиона.
Росиглитазон и пиоглитазон неодинаково действуют на липидный профиль (табл. 4.9) [65—67]. Главное различие заключается в том, что пиоглитазон несколько снижает уровень триглицеридов, а росиглитазон в большинстве случаев не оказывает такого эффекта [68]. Оба препарата повышают уровень ЛПВП и увеличивают размер частиц ЛПНП. Таким образом достигаются и поддерживаются приемлемые уровни липидов, что особенно важно для больных сахарным диабетом типа 2, поскольку у них всегда повышен риск ИБС (см. гл. 8). Если больному с повышенными уровнями ЛПНП и триглицеридов впервые назначают росиглитазон, то через 3 мес надо измерить уровни этих липидов и убедиться, что они не повысились. Напротив, если больному с повышенным уровнем триглицеридов впервые назначают пиоглитазон, то на начальных сроках лечения он может снизиться. Поэтому некоторым больным, одновременно получающим пиоглитазон и производные фиброевой кислоты, эти последние препараты могут больше не потребоваться. Пиоглитазон и росиглитазон начинают ействовать через 1—2 ч после приема, ринимать их надо ежедневно. Макси-альный эффект росиглитазона наблюла ется при приеме 4 мг 2 раза в день. Важно помнить, что сахаропонижающее действие производных тиазолидиндиона начинает проявляться не раньше чем через 4 нед, а для достижения полного эффекта может потребоваться до 12 нед. Стабильная концентрация производных тиазолидиндиона в сыворотке создается через неделю после начала приема. Пиоглитазон и росиглитазон считаются одними из лучших средств в лечении сахарного диабета, но могут применяться и в комбинации с другими пероральными сахаропонижающими средствами. Кроме того, ФДА одобрило применение пиоглитазона и росиглитазона в комбинации с инсулинотера-пией у больных сахарным диабетом типа 2 [69, 70]. Здесь надо отметить, что оба производных тиазолидиндиона увеличивают объем плазмы и поэтому у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне их приема может развиться сердечная недостаточность. Риск такого осложнения особенно высок у больных с большой длительностью сахарного диабета, получающих инсулин и высокие дозы производных тиазолидиндиона.
