Генетические нарушения функции р-клеток Сахарный диабет с митохондриальным наследованием обусловлен точечными мутациями митохондриальной ДНК и потому наследуется только по материнской линии. Одна из таких мутаций заключается в замене аденина на гуанин в положении 3243 гена лейциновой тРН К и приводит к снижению активности цитохром-С-оксидазы в р-клетках, в результате чего нарушается их реакция на глюкозу [105, 106]. Клинически это проявляется глухотой и сахарным диабетом. Мутация 3243 обнаруживается и у многих больных с синдромом ME LAS (Mitochondrial Encephalomyopa-thy, Lactic Acidosis, Stroke-like episodes), включающим митохондриальную энце-фаломиопатию, лактаиидоз и инсульто-подобные эпизоды. Однако сахарный диабет не входит в этот синдром, что говорит о возможности разной экспрессии одной и той же мутации.
Синдром Вольфрама (другое название — синдром DIDMOAD; Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus, Optic Atrophy, Deafness) наследуется аутосомно-рецессивно и включает сахарный диабет, обусловленный дефицитом инсулина; при аутопсии в таких случаях р-клетки не обнаруживаются [107]. Другие компоненты синдрома: несахарный диабет, гипогонадизм, атрофия зрительных
нервов, нейросенсорная тугоухость. При юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете (MODY; Maturity-Onset Diabetes of the Young) гипергликемия обычно проявляется до 25 лет [108]. Известно 6 вариантов юношеского инсулинонеза-висимого сахарного диабета (MODY1— MODY6), обусловленных разными мутациями. Все варианты наследуются ауто-сомно-доминантно, и при всех нарушена секреция инсулина, а не его действие [ 109— 111]. Чаще всего встречается MODY2, НИ словленный мутацией гена гексокиназ на коротком плече 7-й хромосомы [ 1 Щш 113]. Гексокиназа превращает глюкоз глюкозо-6-фосфат, при м$табсиш торого в р-клетках авпулина. За счет этого гексокиназа в [етках служит датчиком изменения концентрации глюкозы в плазме. Из-за дефекта гексокиназы при MODY2 для стимуляции секреции инсулина требуются повышенные концентрации глюкозы. Два других распространенных варианта болезни — MODY1 и MODY3 — вызваны, соответственно, мутациями генов транскрипционных факторов HNF-4a на длинном плече20-йхромосомы [114, 115]hHNF-1ci на длинном плече 12-й хромосомы [116, 117].
Генетические нарушения действия инсулина Многие нетипичные случаи сахарного диабета обусловлены генетическими дефектами действия инсулина. Метаболические нарушения, вызванные мутациями гена рецептора инсулина [118], могут ограничиваться гиперинсулинемией и умеренной I гипергликемией, а могут приводить и к тя-I желому сахарному диабету. У некоторых I больных с мутациями гена рецептора ин-I сулина наблюдается черный акантоз, у жен-I щин — вирилизация и кисты яичников. I Ранее этот синдром называли синдромом инсулинорезистентности и черного акан-тоза типа А [ 119]. У детей встречаются ле-преконизм (синдром Донохью) [120, 121] и синдром Рабсона—Менденхолла [122], вызванные мутациями гена рецептора инсулина, приводящими к нарушению функции рецепторов и чрезвычайно тяжелой инсулинорезистентности. Больных лепре-конизмом распознают по характерным чертам лица, больных с синдромом Рабсона— Менденхолла — по аномалиям зубов и ногтей и гиперплазии шишковидного тела. Эти и другие сходные синдромы могут быть обусловлены дефектами: 1) синтеза рецептора инсулина; 2) переноса рецептора к плазматической мембране; 3) связывания инсулина с рецептором; 4) передачи сигнала от рецептора внутрь клетки; 5) эн-доцитоза, рециклирования и деградации рецепторов [118].
При генерализованной липодистрофии [ 123] и семейной сегментарной липодистро-и [124] инсулинорезистентность наблю-ся в отсутствие дефектов гена рецеп-а инсулина [125]. Считается, что эти ромы обусловлены пострецепторны-нарушениями передачи сигнала инсу-
Заболевания экзокринного отдела поджелудочной железы
К сахарному диабету может привести любое обширное поражение ткани поджелудочной железы, например при панкреатите [ 126], панкреатэктомии, тяжелой травме. В малоразвитых тропических странах распространена уникальная комбинация панкреатита и сахарного диабета — хронический склерозирующий панкреатит [ 1, 127]. Это заболевание чаще всего поражает молодых людей, страдающих истощением, и характеризуется болью в животе, иррадии-рующей в спину, кальцификатами в поджелудочной железе при рентгенографии и нередко недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы [128,129]. До недавнего времени хронический склерозирующий панкреатит считали разновидностью сахарного диабета, вызванного голоданием [ 128], но из современной классификации эту форму сахарного диабета исключили [87]. Наследственные заболевания поджелудочной железы включают муковисцидоз [ 130] и гемохроматоз («бронзовый диабет») [131]. Единственное исключение, когда сахарный диабет развивается при ограниченном поражении поджелудочной железы — это аденокарцино-ма, которая обычно занимает лишь небольшую часть железы
