7. Патогенез сахарного диабета 1 типа.
На первом этапе развития сахарного диабета 1 типа важнейшую роль играет активация Т-лимфоцитов, взаимодействующих со специфическими антигенами бета-клеток больного. Активированные Т-клетки стимулируют Т- и В-лимфоциты и макрофаги, а также продукцию цитокинов, приводящих к медленной деструкции бета-клеток. При морфологическом исследовании поджелудочной железы детей, умер-ших на ранних стадиях сахарного диабета, в панкреатических островках обнаруживается воспалительный инфильтрат, состоящий из мононуклеарных клеток (инсу-лит). Через несколько лет это заканчивается полной деструкцией бета-клеток. Повышенный титр антител к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) в сыворотке ребенка указывает на высокую вероятность развития у него сахарного диабета 1 типа.
Мишенью аутоиммунной атаки служат различные антигены бета-клеток. К ним относятся инсулин и белок с молекулярной массой 64 кДа (глутаматдекарбоксила-за, GAD). Что запускает реакцию Т-клеток против этих аутоантигенов, неизвестно, но, возможно, важную роль играет попадание в организм каких-то факторов внешней среды, сходных по антигенной структуре с аутоантигенами. Т-клетки, активированные этими факторами, могут перекрестно реагировать с поверхностными антигенами бета-клеток. Это называется молекулярной мимикрией. Возможными средовыми индукторами сахарного диабета 1 типа являются вирусы, токсины и продукты питания. Например, потребление коровьего молока в течение первых б недель жизни способствует развитию этого заболевания у генетически предрасположенных детей. Вирусы могут инициировать диабет 1 типа за счет молекулярной мимикрии, изменения экспрессии аутоантигенов бета-клеток или прямой деструкции этих клеток.
8. Патогенез сахарного диабета 2 типа.
Если сахарный диабет 1 типа характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, то для сахарного диабета 2 типа характерно нарушение действия инсулина (инсулинорезистентность) и относительная его недостаточность. Согласно большинству наблюдений, инсулинорезистентность развивается на несколько лет или десятилетий раньше, чем недостаточность инсулина, хотя, как недавно показано, в основе обоих нарушений может лежать первичный дефект бета-клеток. Признаком инсулинорезистентности является повышенный уровень инсулина натощак или после нагрузки глюкозой. Чувствительность к инсулину можно количественно оценивать различными методами, например, по зависимости между уровнями инсулина и глюкозы натощак (гомеостатическая модель, НОМА), путем частого отбора проб крови в ходе внутривенного плюкозотолерантного теста и с помощью инсули-нового клэмпа. Самый простой и доступный в клинике способ приблизительной оценки чувствительности к инсулину - измерение окружности живота.
Инсулинорезистентность не всегда прогрессирует до явного сахарного диабета, поскольку нормальные бета-клетки способны компенсировать повышенную потребность периферических тканей в инсулине. Нарушение толерантности к глюкозе проявляется лишь после развития недостаточности бета-клеток. Вначале регистрируется выпадение первой фазы секреции инсулина в ответ на прием глюкозы. Затем возрастает уровень глюкозы после еды. В конце концов, гибель бета-клеток ускоряется, и уровень глюкозы повышается уже натощак. Ко времени диагностики сахарного диабета количество бета-клеток оказывается меньше исходного почти на 50%.
9. Опишите метаболический синдром.
Метаболический синдром называют также синдромом инсулинрезистентности или синдромом X. Он включает ожирение, артериальную гипертонию, гипертригли-церидемию, сниженный уровень холестерина ЛПВП и нарушение толерантности к глюкозе. Метаболический синдром диагностируют при наличии у больного трех из следующих пяти признаков:
- уровень триглицеридов плазмы £ 150 мг%.
- увеличенная окружность талии (> 101 см у мужчин; > 89 см у женщин).
- холестерин ЛПВП плазмы < 40 мг% у мужчин, < 50 мг% у женщин.
- артериальное давление > 130/85 мм.рт.ст.
- глюкоза плазмы натощак (ГПН) > 100 мг%.
Диагностическим критериям метаболического синдрома соответствуют примерно 55 млн жителей США, и их следует регулярно обследовать на сахарный диабет.
10. Каковы причины недостаточности бета-клеток при сахарном диабете 2 типа?
Сахарный диабет 2 типа сопровождается постепенным уменьшением массы бета-клеток. К моменту установления диагноза этого заболевания теряется почти 50% клеток, продуцирующих инсулин. Систему програмированной гибели (апоптоза) бета-клеток могут включать различные факторы; в настоящее время хорошо охарактеризованы два из них. Гены «смерти» (кодирующие каспазы) в бета-клетках активируются повышенным уровнем глюкозы и свободных жирных кислот (гликолипо-токсичность), а также хроническим повышением уровня некоторых цитокинов, особенно фактора некроза опухоли- альфа (ФНО-а) и интерлейкина 1-бета (ИЛ-1р). У лиц с предиабетом или явным диабетом наблюдается и то, и другое, что, очевидно, играет роль в патогенезе заболевания, приводя к снижению количества функционирующих бета-клеток. Отсюда вытекает возможность защиты бета-клеток и профилактики сахарного диабета 2 типа. Имеются данные, что тиазолидиндионы и глюка-гоноподобный пептид (ГПП-1) способны прямо или косвенно повышать выживаемость бета-клеток.
11. Как влияет ГПП-1 на функцию бета-клеток?
ГПП-1 вырабатывается L-клетками дистального отдела тонкой кишки, и его секреция находится под нервным контролем. Хотя он кодируется геном проглюкагона и получил название «кишечного глюкагона», его роль в гомеостазе глюкозы совершенно отличается от роли истинного глюкагона. Эффекты ГПП-1 вне бета-клеток включают подавление секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и усиление чувства сытости (за счет прямого влияния на ЦНС). Прямое действие ГПП-1 и его аналогов на бета-клетки позволяет предполагать возможность его использования в лечении сахарного диабета. ГПП-1 усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, т.е. восстанавливает чувствительность островков к стимулирующему действию глюкозы, не вызывая гипогликемии. Кроме того, ГПП-1 является единственным соединением, способным стимулировать экспрессию гена инсулина Вероятно, наиболее важная сторона его действия заключается в способности индуцировать дифференцировку клеток панкреатических протоков в бета-клетки и защищать последние от апоптоза.
К сожалению, чрезвычайно короткий период полужизни ГПП-1 (1-3 минуты) ограничивает возможность его терапевтического применения. Однако ведется работа по получению аналогов ГПП-1, устойчивых к расщеплению дипептидилпептида-зой IV (ДППIV), а также ингибиторов ДППIV. Весьма перспективным представляется и новый класс соединений - агонисты рецептора ГПП-1. Наиболее изученный представитель данного класса - выделенный из слюны ядозуба экзендин-4 - уже доказал свою эффективность в клинических испытаниях.
15. Опишите принципы лечения больных с лабильной гликемией.
Для оптимизации лечения сахарного диабета необходимо с помощью тщательного сбора анамнеза выяснить причины колебаний гликемии. Развитию гипергликемии нередко способствуют гипогликемические реакции, купируемые избыточным потреблением углеводов. Кроме того, гипогликемия может ослаблять компенсаторные реакции на последующие ее приступы в течение суток. Обычная стратегия оптимизации лечения сахарного диабета состоит в следующем:
- выявление и устранение причин гипогликемии
- оптимизация гликемии натощак
- тщательная коррекция схемы терапии с целью оптимизации уровней глюкозы до и после приема пищи.
КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
1.Хотя снижения риска перехода предиабета в явный диабет можно добиться с помощью не-которых фармакологических средств, современные рекомендации ставят во главу угла изменение образа жизни, предполагающее снижение веса и повышение физической активности.
2. Основой лечения сахарного диабета являются комплаентностъ больного, его обучение, диетотерапия, необходимый уровень физической активности, фармакотерапия и устранение факторов риска сердечно-сосудистой патологии (контроль артериального давления, лечение дислипопротеинемии и отказ от курения).
3. Больным сахарным диабетом 1 типа всегда назначают инсулин.
4. Больным сахарным диабетом 2 типа назначают препараты, ослабляющие инсулинорезис-тентность и повышающие уровень инсулина. 5. Целью печение является достижение научно обоснованных стандартов: уровень гликогемо-глобин Aic < 7%, содержание ЛПНП < 100 мг%, артериальное давление < 130/60 мм. рт.
