Измерение участков связывания антигена LW с анти-Ь\¥^^аЬ-антителами пока­зало, что на одном эритроците взрослого человека D+ присутствует 4400 LW*-эпитопов, на одном эритроците человека D- находится 2835 LW*-3rorronoB. Для новорожденных D+ и D- эти показатели составили 5150 и 3620 соответ­ственно (Mallinson и соавт. [38]).

Сообщалось, что антигены СсЕе, а также гомозиготность по гену D не ока­зывают какого-либо влияния на экспрессию антигенов LW (Swanson и соавт. [61]). Однако имеются и прямо противоположные данные. Так, Gibbs [17] на­шел, что эритроциты лиц DCe/DcE имели более сильные антигены D и LW, чем эритроциты лиц DcE/dce и DCe/dce. На эритроцитах лиц D^u антигены D и LW были выражены еще более слабо (Swanson и соавт. [61]).

Антигены системы LW лучше выражены на эритроцитах новорожденных, поэ­тому реакция ксеногенных антител с эритроцитами детей более сильная, чем с эри­троцитами взрослых. В отличие от ксеногенных сывороток сыворотки анти-LW ал-логенного происхождения реже выявляют это различие (Swanson и соавт. [61]).

В онтогенезе антигены LW формируются на стадии колониеобразующих предшественников (Southcott и соавт. [58]) или позднее, на стадии проэритро-бластов (Bony и соавт. [8], Hermand и соавт. [23]).

Антигены системы LW обладают некоторым эффектом дозы, который отме­тили Sistonen и соавт. [52], однако слабые реакции наблюдались с эритроцитами не только гетерозигот (LW^a/LW^b\ но и гомозигот (LW^a/LW^a). При обследовании 10 014 финнов с фенотипом LW(a+) эти авторы наблюдали слабовыраженные ре­акции у 722 человек, из которых 348 были гомо- и 374 гетерозиготами. Daniels [13] полагает, что для экспрессии антигенов LW большее значение имеет выра­женность антигена D, чем гомо- им гетерозиготность по генам LW и LW^b.

Антигены системы LW устойчивы к действию папаина, фицина, трипсина и химотрипсина, однако разрушаются проназой (Lomas, Tippett [37]). Эту особен­ность используют для дифференцировки антител системы LW и Rh.

Экспрессия антигенов LW обусловлена не только генетическими факторами. Описан транзиторный фенотип LW- с временной утратой эритроцитами всех ан­тигенов LW Этот фенотип диагностировался в связи с обнаружением антител к ан­тигенам LW или LW*. Утрата антигенов часто имела обратимый характер. Первое описание транзиторного фенотипа LW- у Rh-отрицательной беременной опубли­ковали Giles и Lundsgaard [19]. Незадолго до родов эритроциты беременной были LW-, а сыворотка крови содержала антитела анти-D, анти-С и анти-LW; прямая антиглобулиновая проба с ее эритроцитами была слабоположительной. Через 1 год после родов эритроциты женщины тестировались как LW+, антитела анти-LW не выявлялись. Позднее было описано еще три случая транзиторного фенотипа LW-c aHra-LW-антителами: у двух беременных D- и одного реципиента D+ (Chown и со­авт. [11]). Авторы полагали, что имела место утрата антигенов LW, которую нельзя было объяснить блокадой LW-эпитопов антителами анти-LW.

У 11 из 18 мужчин с D-, иммунизированных антигеном D, Chown и соавт. [11] наблюдали появление антител, напоминавших по специфичности анти-LW. Авторы предположили, что aHTH-LW-антитела, возможно, являются предвест­ником последующей выработки анти-Б-антител.

Swanson и соавт. [62] наблюдали мальчика D+, которому была произведена транс­плантация костного мозга от родной сестры D-. Через 3 мес. после трансплантации в сыворотке крови реципиента определялись антитела анти-D и анти-LW. Вероятно, они образовались в результате иммунного ответа трансплантироваиных лимфоцитов донора на антигены D и LW реципиента. Спустя 2 года после трансплантации у реци­пиента выявлялись только слабые aHra-D-антитела, aHra-LW-аттела исчезли.

Экспрессия антигенов LW может снижаться при некоторых заболеваниях и возвращаться к норме по мере выздоровления. Данный феномен описан у не­скольких больных лимфомой, лейкемией, саркомой и другими злокачествен­ными опухолями (Giles и соавт. [18], Perkins и соавт. [44], Villalba и соавт. [64], Komatsu и соавт. [26]). Нередко эти больные умирали до полного восстановле­ния экспрессии указанных антигенов на эритроцитах.

Komatsu и соавт. [26] описали японца со злокачественной лимфомой, у кото­рого во время двух рецидивов заболевания на фоне химиотерапии исчезал анти­ген LW^a и появлялись aHTH-LW^a-aHTm^a. Во время ремиссий указанные анти­тела отсутствовали, эритроциты больного были LW(a+).

Возникновение фенотипа LW- наблюдали во время беременности и имму-нодефицитного состояния (Reid и соавт. [49], Devenish и соавт. [15]).

Эритроциты большинства людей с приобретенным фенотипом LW(a-b-) не реагируют с антителами aHTH-LW^ab.

Chown и соавт. [11] отметили связь между степенью экспрессии антигенов LW на эритроцитах и спектром антител в сыворотке крови. Некоторые больные LW(a-b-) содержали слабый антиген LW^ab и aHTH-LW^a-airan^a. У других пациен­тов, утративших антигены LW, антитела имели направленность aHra-LW^ab. Нередко направленность антител (airoi-LW^a или affra-LW^ab) установить не удавалось.

Sistonen и соавт. [52] описали больного LW(a-)LW^ab+, у которого в терми­нальной фазе заболевания фенотип сменился на LW(a-)LW^ab-. Два его брата и две дочери имели фенотип LW(a-)LW^ab+. Больной был женат на двоюрод­ной сестре. Впоследствии некоторые члены указанной семьи были обследова­ны на наличие антигена LW^b. Оказалось, что один из братьев больного и обе дочери имели фенотип LW(b+). Эритроциты больного, хранившиеся длитель­ное время в замороженном состоянии, также были исследованы на наличие антигена LW^b. Адсорбционные тесты показали следы антигена, из чего сле­довал вывод, что антиген LW^b мог быть утрачен вместе с другими антигенами этой системы.

В большинстве популяций антигены LW^a и LW^b имеют противоположный характер распределения: LW^a встречается часто, LW^b - редко. Наибольшая ча­стота антигена LW^b зарегистрирована у латышей и литовцев, в связи с чем этот фактор относят к своеобразным балтийским маркерам (табл. 18.3) и его обнару­жение в других популяциях, как полагают Sistonen и соавт. [55], отражает сте­пень влияния прибалтийских народов.

До обнаружения антител airra-LW^b практически все индивиды с редким фено­типом LW(a-) выявлялись в связи с присутствием в сыворотке их крови анти-LW-антител. Посемейные исследования часто не подтверждали наследственную пере­дачу гена ZJF(Race и Sanger [48], Beck [3], Giles [18]). Позднее было установлено, что LW^a и LW^b являются кодоминантными аллелями (Sistonen и соавт. [52, 54]) и не зависят от локуса RH (Levine и соавт. [35], Swanson и соавт.[60, 63], White и соавт. [67]). Обследование членов нескольких финских семей подтвердило это заключение.

Эксперименты по трансфекции кДНК LW^а и LW^b в клетки линии COS-7, выполненные Hermand и соавт. [21], показали, что моноклональные анти-LW^ab-aHTm^a более интенсивно реагируют с антигеном LW(a+), чем с анти­геном LW(b+).

Фенотип LW(a-b-) крайне редкий. DeVeber и соавт. [14] исследовали эритро­циты 10 552 канадцев с использованием сывороток aHTH-LW^ab и не нашли ни одно­го с фенотипом LW(a-b-). Миссис Big., первая женщина, у которой были выявле­ны анти-Ц\\^^аЬ-антитела, и ее брат имели фенотип LW(a-b-). Эритроциты всех 5 ее детей реагировали с ее сывороткой (DeVeber и соавт. [14], Sistonen и Tippett [54]). Как установили Hermand и соавт. [23], фенотип миссис Big. был обусловлен де­лецией кодонов 86-89 в экзоне 1 гена LW₉что приводило к синтезу укороченного протеина, лишенного трансмембранного и цитоплазматического домена.

Частота аллеля LW^bу различных народов*

Как показали Bailly и соавт. [1], Hermand и соавт. [21], ген LW кодирует протеин, включающий 271 аминокислоту (рис. 18.1), в том числе сигнальный пептид аминокислот, экстрацеллюлярный N-терминальный домен (208 аминокислот), трансмембранный гидрофобный домен (21 аминокислота) и С-терминальный цитоплазматический домен (12 аминокислот). Имеется четыре потенциальных участка N-гликозилирования: 38, 48, 160 и 191, которые зани­мает аспарагин. N-гликозилирование этих участков приводит к формированию.

Гликопротеин LW включает два IgSF-домена (рис. 18.2) и структур­но связан с молекулами межклеточной адгезии ICAM-1, ICAM-2 и ICAM-3. Предложена трехмерная модель гликопротеина LW (Hermand и соавт. [22], Spring и соавт. [59]).

Ген LW имеет величину 2,65 кб, организован в виде трех экзонов (см. рис. 18.2) Экзон 1 кодирует нетранслируемую последовательность из 96 ко-донов, сигнальный пептид и первый IgSF-домен. Экзоны 1 и 2 отделены друг от друга интроном из 129 пар оснований. Еще один интрон (147 пар основа­ний) разделяет экзоны 2 и 3. Экзон 2 кодирует второй IgSF-домен. Экзон 3 ко­дирует трансмембранный и интрацеллюлярный домены и содержит в области У нетранслируемую последовательность. Промоторная область гена содержит участки, влияющие на экспрессию антигенов LW на других клетках

Строение гликопротеина LW и транскрипта гена LW

Система LW (Landsteiner - Wiener) получила статус самостоятельной групповой системы лишь в 1982 г., хотя фактически она была открыта в начале 40-х годов.

Первый образец aHTH-LW-антител получили Landsteiner и Wiener [28] путем иммунизации кроликов и морских свинок эритроцитами обезьян Macacus rhe­sus. По характеру реагирования (~ 85 % положительных результатов, 15 % отри­цательных) эти ксеногенные антитела были близки аллогенным, которые годом раньше, в 1939 г., описали Levine и Stetson [36] (см. Система RH). Оба вида ан­тител были обозначены как анти-Rh.

Однако уже в 1942 г. Fisk и Foord [16] показали, что антитела, вырабатывае­мые морскими свинками, отличаются от анти-Ю1-антител человека. Сыворотки морских свинок агглютинировали эритроциты практически всех новорожден­ных, в то время как с помощью анти-Шьантител аллогенного происхождения эритроциты новорожденных, так же как и взрослых, можно было разделить на Rh+ и Rh-. В 1952 г. Murray и Clark [40], иммунизируя морских свинок эри­троцитами человека Rh+ и Rh-, получили антитела одинаковой специфично­сти. Аналогичные антитела были получены путем иммунизации животных экс­трактами из эритроцитов Rh+ и Rh-.

Далее Levine и соавт. [30, 31] установили, что агглютинация эритроцитов ал-логенными сыворотками не блокировалась, если эритроциты были предваритель­но нагружены антителами, полученными от животных. Путем адсорбции - элю­ции антител было показано, что анти-Ш>подобные антитела, полученные от жи­вотных, связывались с Rh-отрицательными эритроцитами, хотя в прямых агглю-тинационных тестах они реагировали только с Rh-положительными клетками.

Race и Sanger [48] нашли у 2 Rh-отрицательных женщин антитела, похо­жие по специфичности на анти-Rh, однако последние легко адсорбировались Rh-отрицательными эритроцитами и тем самым демонстрировали aHTH-Rh-подобную специфичность, аналогичную специфичности антител, полученных от животных.

Поскольку обозначение Rh было дано резус-антигену, Levine и соавт. [35] предложили обозначить антиген, открываемый ксеногенными анти-Rh-подобными антителами, буквами LW в честь Landstainer и Wiener.

Антигены D и LW фенотипически очень близки, хотя и представляют собой разные системы. Некоторые образцы aHTH-LW-антител ошибочно идентифици­ровались как анти-D, и их можно было отличить только при использовании эри­троцитов D+LW-, с которыми они не реагировали.

Аквапорин участвует в регуляции осмотического давления внутри клетки. Согласно модели, предложенной Murata и соавт. [37], две трансмембранные пет­ли аквапорина-1 образуют в мембране клетки канал с просветом около 3 анг­стрем, чуть больше размера молекулы воды. Взаимодействия в участках NPA (см. рис. 17.2) усиливают перемещение молекул воды и в то же время препятству­ют транспорту ионов водорода. Аквапорин-1 может, подобно аквапорину-3, уча­ствовать в формировании каналов транспорта глицерина (Roudier и соавт. [48])

Помимо эритроцитов, аквапорин-1 присутствует в клетках почечного эндо­телия и некоторых других эпителиальных и эндотелиальных клетках. Он уча­ствует в реабсорбции воды в почечных клубочках и нисходящих участках пе­тель Генле (Agre и соавт. [1], Borginia и соавт. [4]), способствует быстрой реги-дратации эритроцитов после их пребывания в высокоосмолярной среде, умень­шает сморщивание эритроцитов в мозговом слое почек, увеличивая проницае­мость мембраны эритроцитов для мочевины (Smith и соавт. [51]).

Полагают, что аквапорин эритроцитов участвует в транспорте С₂ (Nakhoul и соавт. [39], Yang и соавт. [59]). В легких он, возможно, поддерживает водный ба­ланс, в мозговой ткани влияет на образование спинномозговой жидкости, в слизи­стых оболочках глаза регулирует влажность (Agre и соавт. [1], Borginia и соавт. [4]).

У 3 соматически здоровых индивидов Со(а-Ь-) проницаемость эритроцитов для воды была снижена на 80 %, аквапорин отсутствовал в почечных канальцах (Preston и соавт. [44]).

Мыши с неактивными генами аквапорина после лишения их воды на 36 ч были сильно обезвожены по сравнению с особями контрольной группы (Ма и со­авт. [32]). В связи с этим представляется вполне обоснованным предположение, что аквапорин-1, имеющийся в клетках нисходящей петли Генле, участвует в про­цессе концентрирования мочи в условиях дефицита воды (Chou и соавт. [8]).

Поскольку аквапорин-1 участвует в выделительной функции почек, можно полагать, что аутоантитела Colton могут играть определенную роль в патогенезе хронической почечной недостаточности.

Моносомия по хромосоме 7

Утрата хромосомы 7 стволовыми гемопоэтическими клетками или моно­сомия клеток костного мозга по хромосоме 7 - редкая генетическая аномалия, наблюдаемая при миелолейкозе и предлейкемическом дизэритропоэтическом синдроме.