Дигидропиридины (ДГП), фенилалкиламины и бензодиазепины имеют довольно различающееся между собой действие. Также различны и показания к их применению, некоторые побочные эффекты и меры пред­осторожности. Они взаимозаменяемы только в случае спазма коронарной артерии. Для использования в других клинических ситуациях (стенокардия, гипертензия, пожилой возраст) необходима осторожность в их выборе. Толь­ко амлодипин и фелодипин обладают доказанной безопасностью для боль­ных с начальными стадиями ЛЖ-недостаточности.

Советы по применению, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия ДГП Противопоказаниями являются:

• Сердечная недостаточность или нарушение функции ЛЖ, фрак­ция выброса (ФВ) < 30%. Пациенты с СН не должны получать ни­федипин или любой другой антагонист кальция.
• Выраженный стеноз аорты. При тяжелом стенозе аорты сущест­вует постоянное сопротивление выбросу из ЛЖ, и нифедипин, как и прочие артериолярные вазодилататоры, не снижает постнагрузку на ЛЖ. У таких больных небольшой отрицательный инотропный эффект нифедипина и других ДГП может провоцировать развитие отека легких, если конечно-диастолическое давление в ЛЖ уже по­вышено. Необходимо избегать применения ДГП при наличии фик­сированного препятствия к выбросу крови из ЛЖ. Другие вазодила­таторы в этой ситуации имеют ограниченное применение, но любой из этих препаратов может быть опасным при наличии динамиче­ской обструкции, как в случае стеноза аорты или гипертрофической кардиомиопатии с тяжелыми обструкционными проявлениями.
• Брадикардия. Синдром слабости синусового узла, а также вторая и третья степень АВ-блокады представляют собой относительные противопоказания. Рекомендуется перед применением ДГП выпол­нить ЭКГ, несмотря на то что исследования указывают, что нифе­дипин не обладает электрофизиологическими эффектами и не угне­тает функции СА- и АВ-узлов в средних дозах 30-60 мг в день /3/. Относительно безопасной является комбинация ДГП с b-блокатоами, тогда как при сочетании b-блокаторов с верапамилом и дил- тиаземом необходима осторожность и тщательный подбор больных, поскольку эти препараты обладают тенденцией к усилению бради- кардии и симптомов СН.

В объединенных исследованиях более 5000 больных отмена нифедипина потребовалась только в 5% случаев /4/. Дальнейшие клинические испытания с 1984 г. по 1999 г. показали, что на побочные эффекты от терапии нифедипином жалу­ется около 20% больных, и примерно в 10% случаев требуется отмена препара­та. Побочные эффекты гораздо реже наблюдаются при использовании пролон­гированных форм препарата, таких как Procardia XL, Adalat XL и Adalat LA. Больше не рекомендуется использование нифедипина быстрого действия. Все антагонисты кальция могут вызывать флатуленцию и изжогу, поскольку они приводят к расслаблению нижнего пищеводного сфинктера. В редких случа­ях при внезапном прекращении приема нифедипина или других антагонистов кальция отмечается появление стенокардии, особенно у пациентов со спазмом коронарной артерии /5/. Рекомендуется медленный уход от препарата при од­новременном добавлении нитратов. Такой же синдром отмены отмечается при приеме нисолдипина больными со стабильной стенокардией.

Побочные эффекты нифедипина и верапамила

Диуретики продолжают занимать постоянное место в лечении арте­риальной гипертензии и сердечной недостаточности (СН) благодаря дока­занной эффёктивности и доступной стоимости препаратов данной группы. Антагонисты альдостерона спиронолактон и его аналог эплеренон являются диуретиками, но также обладают дополнительными свойствами, улучшаю­щими функцию миокарда, что делает их важным компонентом терапии боль­ных с СН.

Дженерические названия и торговые наименования диуретиков пере­числены в табл.

ПОКАЗАНИЯ

• Артериальная гипертензия.
• Лечение и облегчение проявлений СН: одышки, ортопноэ, парок­сизмальной ночной одышки и отеков.
• Было показано, что спиронолактон играет важную роль в лечении СН III и IV классов.
• Отеки вследствие почечной дисфункции, асцит при циррозе печени.
• Отеки, связанные с приемом кортикостероидов, эстрогенов и вазо­дилататоров.

Заметьте: часто предполагается, что СН является причиной отеков нижних конечностей. В то же время отеки вследствие нарушения венозно­го оттока и ортостатические отеки, вызванные недостаточностью мышечного насоса, являются одними из наиболее частых причин злоупотребления ди­уретиками.

Меры предосторожности

Тампонада сердца. Когда значительно повышается давление в яремной вене (> 7 см вод. ст.) и больной не отвечает на стандар­тную терапию СН.

Контролируйте уровень электролитов, мочевины, креатинина, по­казатели полного клинического анализа крови, мочевой кислоты, особенно если доза превышает 60 мг в день.

Побочные эффекты Были отмечены гипокалиемия, дегидратация, лейкопения, тромбоцитопения, редко агранулоцитоз и тромбофлебиты. Апластическая анемия чаще наблюдается при приеме тиазидов, чем фуросемида. Могут возникать гипотензия, гиперурикемия, обострение подагры, гипокальциемия, некетоти­ческая гиперосмолярная диабетическая кома.

Лекарственные взаимодействия

1. Используйте с осторожностью при почечной дисфункции в комби­нации с цефалоспоринами или аминогликозидами, поскольку в этом случае отмечается увеличение нефротоксичности.

    Если необходимо назначение вто­рой дозы, ее принимают до 14.00 во избежание никтурии. Гипокалиемия чаще наблюдается при двукратном приеме. Если у больного наблюдалась резистен­тность к первой дозе 80 мг, почечные канальцы могут оказаться резистентными и к повторному приему в течение дня препарата в той же дозе. Если фуросемид назначается в дозе более 60 мг на несколько недель, к терапии необходимо доба­вить калийсберегающий диуретик или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Это увеличит диурез вследствие ингибирования альдосте­рона, и в то же самое время сбережет К⁺. Было показано, что при схеме ле­чения СН ингибитором АПФ и фуросемидом добавление спиронолактона увеличивает продолжительность жизни больных.

   Внутривенное введение. Ампулы по 10 мг/мл, 20 мг/2 мл, 40 мг/4 мл и 250 мг/25 мл. Вводить внутривенно медленно (20 мг/мин), а при почечной недоста­точности - не быстрее чем 4 мг/мин (во избежание ототоксического эффекта).

потерю Mg²⁺, чем фуросемид. Буметанид и фуросемид имеют одинаковые фармакокинетические характеристики. Буметанид сильнее фуросемида:

1  мг буметанида = 40 мг фуросемида. Препарат быстрее всасывается у боль­ных с СН и имеет биодоступность вдвое выше, чем у фуросемида. Буметанид более нефротоксичен, но менее ототоксичен, чем фуросемид, поэтому бла­горазумно не использовать препарат в сочетании с аминогликозидами или другими потенциально нефротоксичными средствами. Показания те же, что У фуросемида. В США препарат не рекомендован для лечения артериальной гипертензии.

Применение антагонистов кальция у больных с гипертензией, сочета­ющейся с проявлениями коронарной патологии, было широко распростране­но в течение более двух десятилетий, поскольку они дают более эффективное и продолжительное снижение артериального давления, чем ингибиторы ан- гиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы AT II, |3-блокаторы и диуретики.

Их благоприятное влияние в отношении развития исходов сердечно­сосудистых заболеваний у больных без коронарной патологии схоже с дейст­вием других трех классов препаратов. В крупном РКИ INVEST (International Verapamil-Trandolapril trial) /6/ обследовались пациенты с гипертензией, со­четавшейся с коронарной патологией:

• 22 576 больных с гипертензией и коронарной патологией в возра­сте 50 лет и старше были случайным образом разбиты на 2 группы: получающих С AS (верапамил в пролонгированной форме) и NCAS (атенолол). Однако через 24 месяца в группе CAS 6391 больной (81,5%) получал пролонгированную форму верапамила, 4934 паци­ента (62,9%) получали также трандолаприл и 3430 (43,7%) - гидро- хлортиазид.
• В группе NCAS 6083 больных (77,5%) получали атенолол, 4733 (60,3%) - гидрохлортиазид и 4113 (52,4%) - трандолаприл.
• Оценивались следующие показатели и исходы: смертность (от всех причин), частота нелетальных ИМ и нелетальных инсультов, кар­диологическая смертность, развитие стенокардии, побочные эф­фекты, частота госпитализаций и АД через 24 месяца.
• Результаты: у 2269 больных развились первичные конечные точ­ки без статистически значимых отличий между группами: 9,93% в группе CAS и 10,17% в NCAS; при доверительном интервале 95% относительный риск RR = 0,98 (0,90-1,06). Сделать какие-либо заключения о вкладе отдельного препарата в этом комплексном открытом исследовании с использованием сложных комбинаций невозможно.

•  Исключение составляли больные с предсуществующей СН: у тех из них, которые попали в группу NCAS, развивалось меньше ослож­нений (р = 0,03). Наиболее важно, что верапамил, как и ожидалось, увеличивал частоту СН даже при комбинации с ингибитором АПФ и диуретиком.

Таким образом, антагонисты кальция не являются препаратами выбора для лечения больных с гипертензией, сочетающейся с проявлениями коро­нарной патологии, в особенности при наличии левожелудочковой недоста­точности.

Основные результаты исследования CONVINCE (Controlled Onset Nferapamil Investigation of Cardiovascular End Points) /3/следующие:

• Цель: определить, является ли начальная терапия пролонгирован­ными формами верапамила эквивалентной атенололу или гидро- хлортиазиду в отношении предотвращения сердечно-сосудистой патологии.
• В РКИ было обследовано 16 602 пациента с гипертензией, имевших один или более дополнительных кардиологических факторов риска. После трех лет наблюдения спонсор закрыл исследование до опубликования результатов.
• Первоначально 8241 больной получал 180 мг пролонгированного верапамила, а 8361 больной - либо 50 мг атенолола, либо 12,5 мг ги- потиазида. Другие препараты (например, диуретики, (3-блокаторы и ингибиторы АПФ) при необходимости могли включаться в спе­циальные схемы.
• Первичные конечные точки: первичные инсульты, ИМ и сердечно­сосудистая смерть.
• Результаты:

Сердечно-сосудистая смерть наступила у 364 больных, получав­ших пролонгированный верапамил, и у 365 пациентов, получав­ших атенолола или гидрохлортиазид, — отношение рисков (HR) равно 1,02 (95%, 0,88-1,18;/ = 0,77).

Кровоизлияния (без инсульта) чаще наблюдались при приеме пролонгированного верапамила (п = 118), чем атенолола/гидро- хлортиазида (п = 79; HR = 1,54; 95%, 1,16-2,04; р = 0,003).

Механизм действия Высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток увеличивается в следующих условиях:

• Снижение почечного кровотока при СН, кровопотере, гипотензии и ишемии.
• Натрийурез.
• p-адренергическая стимуляция.

Ренин превращает ангиотензиноген печени в ангиотензин Ь Ангиотен­зин II и адренокортикотропный гормон стимулируют продукцию альдосте­рона в надпочечниках.

Антагонисты альдостерона являются очень слабыми диуретиками. Аль- достерон обеспечивает фильтрацию приблизительно 2% натрия в дисталь- аых канальцах, следовательно достигается только небольшой диуретический

эффект. Диуретики, блокирующие альдостерон или воздействующие на тот же участок дистальнее плотного пятна, вызывают экскрецию небольшого количе­ства Na⁺ и препятствуют секреции К . Антагонистами альдостерона являются только спиронолактон и калия канреноат. Спиронолактон влияет на способ­ность альдостерона увеличивать скорость Na⁺, К -обмена на базолатеральной мембране /6/. Амилорид и триамтерен взаимодействуют с Мембранными тран­спортировщиками, предотвращая вход натрия в цитоплазму /6/. Они являют­ся прямыми ингибиторами секреции калия.

Калийсберегающие диуретики играют жизненно важную роль в поддер­жании уровня калия и магния у больных, принимающих тиазиды или петлевые диуретики. Добавление калийсберегающего препарата к терапии небольшими дозами тиазидов приводит к уменьшению риска остановки сердца /7/.

Доступны четыре калийсберегающих диуретика: амилорид (Midamor), спиронолактон (Aldactone), триамтерен (Dyrenium, Dytac) и канреноат ка­лия (Spiroctan-M). Эти слабые диуретики приобретают большое значение в следующих ситуациях:

1. Спиронолактон в дозе 25 мг в сочетании с ингибитором АПФ у боль­ных с СН дает более полный блок продукции альдостерона, чем при ис­пользовании только ингибитора АПФ, и снижает уровень заболеваемости и смертности у таких больных. Терапевтические эффекты связаны не только с выведением Na⁺, но и с уменьшением кардиофиброза, замедлением раз­вития эндотелиальной дисфункции и повышением выработки оксида азота, вызванным ингибированием альдостерона. Альдостерон имеет фиброгенный и другие вредные эффекты. Метаболизм тканевого коллагена и фиброз явля­ются важными аспектами развития СН, а спиронолактон способен останав­ливать такую структурную перестройку /8/.
2. В сочетании с тиазидами и петлевыми диуретиками происходит значительное усиление диуреза. Калий сыворотки крови при этом остается в пределах нормы.
3. Клинические ситуации с развитием вторичного альдостеронизма, когда антагонисты альдостерона являются диуретиками первой линии:

• Цирроз печени с асцитом.
• Нефротический синдром.
• Хроническая застойная СН (могут быть чрезвычайно эффективны в комбинации с петлевыми или тиазидными диуретиками и ингиби­торами АПФ).

Aldactide: таблетки, содержащие 25 мг спиронолактона и 25 мг гидрофлуме- тиазида; таблетки, содержащие 50 мг спиронолактона и 50 мг гидрофлу- метиазида.

Moduretic (Moduret): таблетки, содержащие 50 мг гипотиазида и 5 мг ами- лорида гидрохлорида; Moduret 25 или незапатентованный в Великоб­ритании ко-амилозид содержит 25 мг гидрохлортиазида и 2,5 мг ами- лорида. Дозировка: 1 таблетка утром; прием более 1 таблетки в день не рекомендуется.

Maxzide: таблетки, содержащие 75 мг триамтерена и 50 мг гидрохлортиазида. Дозирование: половина или целая таблетка один раз в день утром.

Frumil (Lasoride): таблетки, содержащие 40 мг фуросемида и 5 мг амилорида, 1-2 таблетки в день.

Frusene: таблетки, содержащие 40 мг фуросемида и 50 мг триамтерена.

Меры предосторожности

• Калийсберегающие диуретики нельзя назначать параллельно с пре­паратами калия и ингибиторами АПФ при отсутствии тщательного постоянного наблюдения; результатом может стать тяжелая гипер- калиемия.
• У пожилых больных может развиваться Гипоренинемический ги- поальдостеронизм, вследствие этого может происходить задержка калия, несмотря на нормальный уровень креатинина.
• Если в процессе терапии спиронолактоном у больного развивается гинекомастия, то препарат можно заменить триамтереном или ами- лоридом, которые гинекомастии не вызывают. Они лишены гор­мональных эффектов, которыми обладает спиронолактон. Однако триамтерен довольно плохо растворим и может провоцировать об­разование почечных конкрементов.
• Калийсберегающие диуретики в редких случаях могут вызывать легкий метаболический ацидоз.