К побочным эффектам инсулинотерапии относят местные кожные реакции, системные аллергические реакции, инсулинорезистентность и постинъекционные липодистрофии (липоатрофию и липоги-пертрофию). Кроме того, инсулин вызывает гипогликемию, прибавку в весе и отеки, однако многие врачи не расценивают эти эффекты как побочные, а считают их проявлениями фармакологического действия инсулина. Гипогликемия может развиться при передозировке инсулина у любого больного сахарным диабетом; способы борьбы с ней детально описаны в гл. 6 и 9. Прибавка в весе наблюдается у больных с декомпенсированным сахарным диабетом после начала инсулинотерапии или перехода на более эффективную схему ин-:улинотерапии и обусловлена в первую зчередь тем, что калории, ранее терявшиеся при глюкозурии (на фоне сильной гипергликемии), под действием инсулина начинают запасаться в тканях в виде жира | гликогена. На долю этих «сбереженных» калорий приходится 70—100% прибавки в весе [22,28]. Еще одна причина прибавки в весе при инсулинотерапии — это задержка жидкости. Изредка она бывает столь значительной, что возникает местный или генерализованный инсулиновый отек [29, 30]. Инсулиновый отек обычно проходит без лечения за несколько недель, иногда за месяц. Чтобы ускорить рассасывание отека, можно назначить небольшие дозы диуретиков, а при стойком отеке — небольшую дозу эфедрина [31]. Считается, что инсулиновый отек обусловлен увеличением реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах под действием избытка инсулина (хотя инсулин и в норме стимулирует реабсорбцию натрия). Инсу-л шюные отеки чаще наблюдаются у больных с декомпенсированным сахарным диабетом.
Чтобы понять природу инсулинорези-стентности и аллергических реакций на инсулин, нужны минимальные знания о структуре и биосинтезе инсулина в р-клет-ках, а также об оценке чистоты препаратов инсулина. Инсулин — это пептидный гормон, состоящий из двух аминокислотных цепей (А и В), соединенных двумя дисуль-фидными связями (рис. 5.5). Еще одна ди-сульфидная связь находится между 6-й и 11-й аминокислотами цепи А. Молекулярная масса человеческого инсулина равна 5734. Биосинтез инсулина включает следующие этапы: 1) синтез препроинсули-на — длинного одноцепочечного пептида; 2) отщепление N-концевого сигнального пептида от препроинсулина и замыкание получившейся цепи с помощью дисуль-фидных связей в проинсулин — трехмерную молекулу с молекулярной массой 9000, состоящую из 86 аминокислот; 3) процес-синг проинсулина — выщепление соединительного пептида (С-пептида), содержащего 31 аминокислоту, и образование собственно инсулина.
Инсулин и С-пептид запасаются в секреторных гранулах (3-клеток и вместе выбрасываются в кровь в эквимолярных количествах. Физиологическая роль С-пептида полностью не выяснена, но известно, что он влияет на функцию эндотелия и почечных канальцев [32, 33]. С-пептид служит важнейшим показателем функции (3-клеток в тех случаях, когда измерение уровня инсулина в крови бессмысленно больных сахарным диабетом на инсулинотерапии) или затруднено (например, при наличии антител к инсулину).
Стандартный способ оценки чистоты препаратов инсулина, независимо от их источника, — это измерение массовой доли проинсулина в препарате инсулина. Массовую долю проинсулина выражают в микрограммах на грамм инсулина. За последние 25 лет технология производства инсулина настолько усовершенствовалась, что доля проинсулина в высокоочищенных препаратах не превышает 10 мкг/г, а в чистых — 1 мкг/г.
У многих больных, леченных инсулином, обнаруживаются антитела к инсулину (IgG и IgE), но лишь в редких случаях эти антитела играют клиническую роль. IgE специфичны именно к инсулину и выявляются в высоком титре при системных аллергических реакциях на инсулин. Природа IgG менее ясна. В свое время предполагали, что IgG образуются в ответ на сам инсулин, затем стали думать, что иммуно-генными свойствами обладают главным образом или даже исключительно примеси в препаратах инсулина (проинсулин и другие высокомолекулярные компоненты препаратов). Однако позднее выяснилось, что IgG появляются и в ответ на введение высокоочищенных и даже чистых препаратов [34]. Таким образом, инсулин в составе препаратов сам по себе обладает им-муногенностью, а примеси могут усиливать выработку IgG.
