Процесс деструкции р-клеток при сахарном диабете типа I можно разделить иа 5 стадий и представить в виде графика эависимости количества р-клеток от дш тельности заболевания (рис. 2.2). В патогенезе сахарного диабета типа 1 участвуют генетические факторы, иммунная система и факторы внешней среды (например, вирусы). Генетический риск сахарного диабета типа 1 определяется главным образом генами локуса HLA, расположенными на коротком плече 6-й хромосомы. Они кодируют поверхностные антигены ядросо-держащих клеток. Антигены HLA участвуют во многих иммунных реакциях, например в реакции отторжения трансплантата. У разных людей имеются разные антигены HLA и, соответственно, разные гены, которые их кодируют. Девяносто пять процентов белых больных сахарным диабетом типа I несут антигены HLA-DR3 или HLA-DR4, тогда как у здоровых людей эти антигены встречаются лишь в 50% случаев. Это означает, что гены, кодирующие HLA-DR3 и HLA-DR4, также преобладают среди больных сахарным диабетом типа 1. Отсюда следует, что эти гены детерминируют предрасположенность к сахарному диабету типа 1 и могут служить маркерами риска этого заболевания.
Локус HLA у людей — это гомолог главного комплекса гистосовместимости, который имеется у всех животных. Он содержит гены, которые не только отвечают за экспрессию трансплантационных (поверхностных) антигенов, но и оказывают сильное влияние на иммунитет. Есть веские доказательства активации иммунитета на начальной стадии сахарного диабета типа 1. По данным аутопсий, у больных сахарным диабетом типа 1, умерших вскоре после проявления заболевания, в островках Лангерганса наблюдается лимфоци-тарная инфильтрация. На ранних сроках после установления диагноза у 80% больных выявляются аутоантитела к островковым клеткам', со временем титр этих антител снижается. Выявляются и антитела к другим антигенам р-клеток [5], в частности — аутоантитела к инсулину.
Отметим, что антитела к инсулину нередко встречаются у больных, уже леченных инсулином (см. гл. 5), но у больных с впервые выявленным сахарным диабетом типа 1 эти антитела направлены против собственного гормона. В последнее время особое значение придают аутоантителам к глутамат-декарбоксилазе (GAD, glutamic acid decarboxylase; фермент р-клеток с молекулярной массой 65 кДа) и аутоантителам к фосфотирозинфосфатазе (1А-2, islet anti-gen-2; фермент р-клеток с молекулярной массой 40 кДа). Обнаружены и другие виды аутоантител, например, к антигену 1А-2р (белок р-клеток с молекулярной массой 37 кДа, сходный с фосфотирозинфосфата-зой), гликолипидам, карбоксипептида-зе Н. Некоторые аутоантитела присутсвуют в крови задолго до клинического проявления сахарного диабета типа 1. Чем выше титры аутоантител (рис. 2.3) и чем больше их видов одновременно обнаруживается (рис. 2.4), тем больше вероятность болезни и ближе ее клиническое проявление.
В доклиническом периоде сахарного диабета типа 1, даже если титры аутоантител уже сильно повышены, при ПТТГ на всех сроках уровни глюкозы могут оставаться нормальными; уровни инсулина РЩ§ нормальные или слегка снижены. Однако при в/в тесте на толерантность к глюкозе выявляются нарушения секреции инсулина, которые выражены тем сильнее, чем ближе момент проявления болезни. У здоровых людей через 1—3 мин после струйного в/в введения глюкозы происходит резкий выброс инсулина. Эта быстрая фаза секреторной реакции р-клеток на глюкозу нарушается в доклиническом периоде сахарного диабета типа 1: количество инсулина, выброшенного за первые 3 мин после введения глюкозы, обычно бывает ниже 5-го процентиля нормы (даже если результаты ПТТГ нормальные). У людей с нарушенной быстрой фазой секреции сахарный диабет типа 1 может проявиться очень скоро — через несколько месяцев или даже недель. На ранних сроках после клинического проявления болезни остаточная секреция инсулина сохраняется. Об этом свидетельствует присутствие С-пеп-тида, который образуется при процессин-ге проинсулина, хранится в секреторных гранулах р-клеток и выбрасывается в кровь вместе с инсулином в эквимоляр-ном количестве. Через несколько лет секреторная способность р-клеток истощается и С-пептид в крови уже не определяется либо обнаруживается в следовых количествах.
Ведутся споры о том, могут ли воздействия внешней среды служить пусковыми факторами патогенеза сахарного диабета типа 1. Определенную роль могут играть вирусные инфекции, однако доказательства того, что вирусы непосредственно вызывают болезнь, гораздо слабее, чем доказательства существования генетической предрасположенности и участия иммунной системы. С другой стороны, есть основания предполагать, что некоторые эн-теровирусы, чаще всего Коксаки В4, могут провоцировать разрушение р-клеток, которое через месяцы или годы может приводить к проявлению болезни [6]. Патогенный эффект вирусов может быть обусловлен сходством антигенных детерминант вирусов и р-клеток. Действительно, один из фрагментов молекулы глутаматде-карбоксилазы по структуре очень схож с одним из белков вируса Коксаки В4. Однако что бы ни вызывало аутоиммунную реакцию, будь то вирус, токсин или случайный сбой в иммунной системе, она дала случайный сбой в иммунной системе, она чаще всего начинается на фоне генетической предрасположенности.
