Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Система Cartwright и система Xg

АХЭ играет исключительно важную роль в обеспечении работы мышечного аппарата и мозга, поэтому неудивительно, что нулевой фенотип Yt(a-b-), обу­словленный молчащим геном Yt-, и делеций в локусе ACHE чрезвычайно ред­ки. Дефект гена, который может привести к недостатку столь важного для жиз­ни фермента, по-видимому, является летальным.

Rao и соавт. [38] наблюдали больного с транзиторным фенотипом Yt(a-b-). Ему проводили медикаментозную подготовку к операции трансплантации серд­ца. В серологических реакциях его эритроциты тестировались как Yt(a-b-), но при этом они адсорбировали и высвобождали при элюции два из четырех образ­цов анти-У^-антител. Активность АХЭ на эритроцитах составляла 10 % от нор­мы. Сыворотка крови содержала антитела, реагировавшие одинаково интенсивно с эритроцитами Yt(a+b-) и Yt(a~b+). Антитела получили обозначение aHTH-Ytab. Они реагировали со всеми эритроцитами за исключением собственных эритроцо-тов и эритроцитов больных ПНГ (комплементчувствительная фракция). Указанные антитела можно было отнести к трансфузионно опасным, о чем свидетельствова­ли результаты теста с введением эритроцитов, меченных Сг51. В случае возникно­вения показаний к гемотрансфузии больному могли быть перелиты только его соб­ственные эритроциты, которые и были для него заготовлены. Через 4 мес. у боль­ного определялся слабо выраженный антиген Yta, активность АХЭ на эритроци­тах возросла до 60 % и, что интересно, эритроциты стали адсорбировать anra-Ytab-антитела, которые у него ранее образовались, однако не до полного истощения.

Некоторые исследователи обратили внимание на то, что уровень АХЭ на эритроцитах больных диабетом, ниже, чем у здоровых (Testa и соавт., 1988; Suhail, Rabini, 1900). Однако Wittaker и Telen (1994) в значительно более ши­роком исследовании не обнаружили существенного изменения концентрации АХЭ на эритроцитах больных диабетом, а также снижения экспрессии антиге­на Yta на эритроцитах.

Высказано предположение, что дефицит АХЭ при диабете, отмеченный в ран­них исследованиях, не является истинным и может быть обусловлен тем, что кровь для исследования у больных диабетом брали натощак до инъекции инсулина.

Отмечено, что снижение концентрации АХЭ обратно пропорционально по­вышению уровня глюкозы. После инъекции инсулина уровни АХЭ у больных диабетом возвращались к норме.

Антитела анти-Yt* и aHTH-Ytb

Несмотря на небольшое число лиц Yt(a-), способных к сенсибилизации анти­геном Yta, антитела к этому антигену не являются редкостью и многократно опи­саны в литературе [1, 2,4, 5, 8-10,12,13,18,20,24,35]. Стандартизация 79 сыво­роток aHTH-Yta показала, что 57 из них были моноспецифическими, 22 содержали сопутствующие антитела другой специфичности (Eckrich и соавт. [13]).

Антиген Ytb в отличие от антигена Yta является более слабым иммуногеном. Антитела aHTH-Ytb встречаются редко и практически всегда обнаруживаются в сочетании с антителами другой специфичности (Giles и соавт. [16, 17], Ferguson и соавт. [14], Ikin и соавт. [21], Wurzel, Haesler [49], Levy и соавт. [27]). Так, со­гласно сводке Issitt и Anstee [22], в одной из сывороток aHTH-Ytb присутствовали анти-Fyb и анти-Вра (Bishop системы Diego), в другой - анти-С и анти-Hov (DI9 системы Diego), в третьей - анти-е, в четвертой - анти-К, в пятой -анти-Е и анти-Le3.

Следует отметить, что антитела к антигенам Yta и Ytb находили у беременных или реципиентов. Они ни разу не описаны как антитела естественного происхо­ждения. Практически все образцы антител Yt были IgG с оптимумом реагирова­ния при температуре 37 °С в непрямой антиглобулиновой пробе. Большинство образцов относилось к субклассу IgGl, нередко в сочетании с IgG4. Некоторые образцы были представлены только субклассом IgG4. Ни в одном из случаев ан­титела не относились к субклассу IgG3 (Vengelen-Tyler, Morel [48], Pierse и со­авт. [37]). Некоторые образцы антител анти-Yt3 обладали способностью связы­вать комплемент (Bergvalds и соавт. [4]), в то время как у других такая способ­ность отсутствовала (Gobel и соавт. [18], Ballas, Sherwood [2]).

Антитела системы Yt не описаны ни разу в качестве причины ГБН, хотя в ряде случаев были выявлены у женщин Yt(a-), родивших детей Yt(a+) (Wurzel, Haesler [50], Gobel и соавт. [18], Bergvalds и соавт. [4], Bettigole и соавт. [5], Lavallee и соавт. [24], Davey, Simkins [9]). У одной женщины Yt(b-), имевшей анти-У^-антитела, родился ребенок Yt(b+) без признаков ГБН (Ferguson и со­авт. [14]). Антитела системы Yt считаются клинически значимыми в практике трансфузиологии. Антитела анти-Yt3 вызвали гемолитическую посттрансфузи-онную реакцию с летальным исходом у больного серповидно-клеточной ане­мией (Reed и соавт. [39]). Описаны посттрансфузионные реакции немедлен­ного типа, обусловленные антителами анти-Yt3 (Hadley и соавт. [19]). Вместе с тем у многих реципиентов, имевших анти-У^-антитела и получавших транс­фузии эритроцитов Yt(a+), признаков несовместимости не наблюдалось (Dobbs и соавт. [10], Eckrich и соавт. [13]). В одном случае антитела анти-Yt3 не вызва­ли посттрансфузионной реакции, несмотря на то, что в тестах in vitro проявля­ли гемолитические свойства, свидетельствовавшие об их трансфузионной опас­ности (AuBuchon и соавт. [1]). Из 18 реципиентов, имевших анти-У1а-антитела, только у 3 наблюдалось уменьшение продолжительности жизни перелитых эритроцитов (Eckrich и соавт. [13]). По данным других исследователей, дли­тельность персистенции несовместимых эритроцитов в кровотоке реципиен­тов варьировала в широких пределах (Gobel и соавт. [18], Bettigole и соавт. [5], Dobbs и соавт. [10], Ballas, Sherwood [2], Davey, Simkins [9], Nance и соавт. [35], Kakaiya и соавт. [23]). Лишь в отдельных случаях имелись основания полагать, что перелитые эритроциты будут быстро элиминированы антителами из крово­тока (Gobel и соавт. [18], Bettigole и соавт. [5], Ballas, Sherwood [2]). В иссле­дованиях с использованием клеток, фагоцитирующих эритроциты, сенсибили­зированные антителами, также получены противоречивые данные (Gobel и со­авт. [18], AuBuchon и соавт. [1], Eckrich и соавт. [13], Levy и соавт. [27], Pierse и соавт. [37], Hadley и соавт. [19], Kakaiya и соавт. [23]). В связи с этим пред­ставляется очевидным, что каждый образец антител требует индивидуального исследования, по результатам которого можно прогнозировать степень несовме­стимости перелитых эритроцитов и, соответственно, безопасность и лечебную эффективность планируемой трансфузии.

При отсутствии совместимых эритроцитов Yt(a-) реципиенту, имеющему анти-У1а-антитела, переливают эритроциты Yt(a+). При этом целесообразно отобрать эритроциты, дающие менее сильную реакцию in vitro с сывороткой реципиента.

Описаны анти-У^-антитела у реципиента Yt(a+). Эти антитела реагировали с эритроцитами Yt(a+) неродственных лиц и матери реципиента, но не реагиро­вали с эритроцитами самого реципиента и его Yt(a+) отца (Mazzi и соавт. [31]). Указанное наблюдение нельзя рассматривать как доказательство существования парциальных вариантов антигена Yta, поскольку анти-У1;а-антитела, появившие­ся у реципиента на 9-й день после переливания 5 доз эритроцитов Yt(a+), через несколько месяцев исчезли.

Из 1568 доноров, обследованных Eaton и соавт. [12], Giles и соавт. [17] в Оксфорде, только 5 имели фенотип Yt(a-), остальные - Yt(a+). Таким об­разом, частота антигена Yta составила 99,8 %, гена Yta - 0,9559 (табл. 13.2). Установлено, что 8 % лиц белой расы имели фенотип Yt(b+). По результатам изучения частоты антигенов YtaH Ytb рассчитана частота генотипов: Yta/Yta(0,8966), Yta/Ytb (0,1006) и Ytb/Ytb (0,0028). Расчеты показали, что существова­ние третьего аллеля в системе Cartwright вряд ли возможно

Распределение антигенов Yta и Ytbу различных народов

Популяция

п

Частота фенотипа, %

Частота гена

Источник

Yt(a+)

Yt(b+)

Yta

 

Англичане

2 568

99,8

0,9559

0,0441

[12,17]

Валлийцы (уэльсцы)

29 802

99,9

0,9761

0,0239

[15]

Европейцы

1399

8,1

0,9587

0,0413

[17]

Французы

7 510

99,7

8,1

0,958

0,042

[42]

Канадцы (белые)

659

100,0

10,6

0,9469

0,0531

[28]

Американские негры

714

8,4

0,9571

0,0429

[50]

Евреи (израильские)

2 549

98,6

21,3

0,8845

0,1154

[25]

Арабы (израильские)

85

97,6

23,5

0,8706

0,1294

[25]

Друзы (израильские)

77

97,4

26,0

0,8571

0,1429

[25]

Японцы

5 000

100,0

1,0000

0,0000

[34]

Примечание: « - » - нет данных.

Обследование лиц различной национальности показало, что среди ев­реев, арабов и друзов Израиля антиген Ytb встречается относительно ча­сто (табл. 13.2). В то же время этот фактор не был выявлен у японцев, жите­лей Таиланда, а также у инков и других коренных жителей Южной Америки (Nakajima и соавт. [34], Mourant и соавт. [33]).

Giles и соавт. [17] установили среди 1399 обследованных 113 (8,1 %) лиц Yt(b+). Salmon и соавт. [42] выявили 608 человек Yt(b+) среди 7510 французов (8,1 %). Lewis и соавт. [28] обследовали 659 канадцев, из них 589 были Yt(a+b~), 70 Yt(a+b+), не было ни одного Yt(a-b+). Wurzel и Haesler [50] протестировали эритроциты 714 аме­риканских негров и обнаружили, что 60 из них (8,4 %) были Yt(b+). Эти данные по­казывают, что частота Yt* и Ytb одинакова у негроидов и европеоидов.

Обращают на себя внимание две популяции, в которых частота антигенов Yta и Ytb отличается от таковой в других сравниваемых группах. Так, Nakajima и соавт. [34] протестировали 5 тыс. японских доноров, из них 70 были протестированы анти-У^-сывороткой. Все японцы были Yt(a+), ни одного индивида Yt(b+) не об­наружено. Возможно, для японцев характерен исключительно фенотип Yt(a+b-).

Отмечена более высокая, чем ожидалась, частота анти-У1:а-антител у израиль­тян. Когда появились тестовые анти-У1ь-реактивы, было установлено, что часто­та этого антигена у жителей Израиля существенно выше, чем в других геогра­фических зонах. Повышенная частота антигена Ytb в этом регионе привела к не­которому увеличению частоты фенотипа Yt(a-b+), что могло повлиять на часто­ту аллоиммунизации лиц Yt(a-b+). Из 1683 целенаправленно протестированных израильских евреев, арабов и друзов 26 имели фенотип Yt(a-b+). Иными слова­ми, среди этих народов лиц Yt(a-b+) обнаруживают с частотой 1 на 65. Частота встречаемости этого фенотипа среди англичан, французов и негров составляет примерно 1 на 500, то есть почти в 10 раз меньше.

Результаты двух посемейных исследований свидетельствовали о кодоминантном наследовании генов Ytan Ytb в соответствии с законом Менделя. Данных о суще­ствовании молчащего аллеля не получено (Giles и соавт. [17], Lewis и соавт. [28]).

С антигенными различиями Yta/Ytb ассоциированы две нуклеотидные заме­ны внутри гена ACHE. Одна из них, С 1057 А в экзоне 2, кодирует замену гисти-дина на аспарагин в положении 353. Другая мутация, С 1432 Т в экзоне 3, фе-нотипически не проявляется. Третья замена нуклеотидов, в экзоне 5, также не проявляла себя в зрелом протеине (Battels и соавт. [3]).

Исследование АХЭ электрического ската Torpedo californica, наиболее изучен­ной формы этого фермента, показало, что лишь аминокислотная замена в пози­ции 353 приводит к формированию иммуногенного участка, способного стимули­ровать синтез специфических антител. Различия в антигенной структуре. АХЭ не влияют на ее активность (Masson и соавт. [30]).

Антиген Yta устойчив к действию трипсина, а-химотрипсин его разруша­ет. Обработка эритроцитов фицином и папаином дала разноречивые результа­ты, которые зависели от того, какими образцами анти-У^-антител проводили тестирование энзимированных эритроцитов (Eaton и соавт. [12], Vengelen-Tyler, Morel [48], Morton [32], Rouger и соавт. [41], Daniels [7]). В некоторых случаях об­работка указанными протеолитическими ферментами усиливала реакцию. К дей­ствию сиалидазы антиген Yta не чувствителен (Rouger и соавт. [41], Daniels [7]).

Антигены Yta и Ytb разрушаются под воздействием дитиотрейтола, 2-ами-ноэтилизотиоурониумбромида (АЕТ), 2-меркаптоэтанола (Branch и соавт. [6], Levene, Harel [26], Shulman и соавт. [43]). Денатурация зависела от концентра­ции дитиотрейтола при обработке эритроцитов. Когда применяли 200 мМ пре­парата, как Yta, так и Ytb денатурировались. При использовании 50 и 100 мМ растворов дитиотрейтола активность антигена Yta снижалась пропорционально повышению концентрации раствора ДТТ, но не подавлялась полностью.

Shulman и соавт. [43] показали, что антиген Ytb денатурируется, когда эри-троцты обрабатывают 500 мМ раствором 2-меркаптоэтанола.

Уместно упомянуть, что применение АЕТ для создания искусственных эри­троцитов Kellnull подверглось критике, поскольку этот препарат разрушает и другие, не относящиеся к системе Kell, антигены. Однако, когда Levene и Harel [26] обработали АЕТ эритроциты Yt(a+), денатурация антигена Yta не была та­кой полной, как денатурация антигенов системы Kell. Девять из 15 сывороток aHTH-Yta не реагировали с эритроцитами, обработанными АЕТ, другие 6 все же реагировали, хотя не так сильно, как с необработанными эритроцитами.

Антигены Yta и Ytb определяются на эритроцитах новорожденных: Ytb выра­жен слабо, в то время как экспрессия Yta не отличается от таковой у взрослых. Giles и соавт. [17] установили, что экспрессия антигена Ytb у новорожденных не изменена. Слабую экспрессию антигена Yta наблюдали у недоношенных (Eaton и соавт. [12], Ferguson и соавт. [14]); 8 из 10 образцов эритроцитов не реагирова­ли с анти-У1ь-сывороткой, остальные 2 реагировали слабо (Gobel и соавт. [18]).

АХЭ присутствует в нервной и мышечной тканях и на эритроцитах (Taylor [46]). Данных о распределении этого фермента в других тканях мало. Антиген Yta не был выявлен на лимфоцитах, гранулоцитах и моноцитах при исследова­нии методом проточной цитофлюориметрии (Dunstan [11]).

Telen и соавт. [47] показали, что большинство образцов анти-У^-антител не реагирует с фракцией комплементчувствительных эритроцитов больных парок-сизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), однако взаимодействует с фракци­ей эритроцитов, не чувствительных к комплементу. Установлено, что упомянутые комплементчувствительные эритроциты в значительной степени лишены глико-зилфосфатидилинозитола (ГФИ). У двух больных ПНГ комплементчувствитель­ные эритроциты были Yt(b+). Эти результаты интерпретированы авторами как указание на то, что эпитопы YtaH Ytb несет ГФИ-ассоциированный гликопротеин.

В 1991 г. Spring и соавт. [45] показали, что антигены Cartwright на эритро­цитах несет ГФИ-ассоциированный гликопротеин АХЭ (см. рис. 13.1). Путем иммунопреципитации антителами aHTH-Yta и анти-Yt15 выделен субстрат с мол. массой 72 кДа. По электрофоретической подвижности он был идентичен веще­ству, выделенному с помощью моноклональных антител к АХЭ эритроцитов. Субстрат обладал ацетилхолинэстеразной активностью, о чем свидетельство­вали результаты экспериментов Petty [36] с иммобилизацией моно- и поликло-нальных антител анти-Yt3 и анти-Yt15.

АХЭ эритроцитов подвергается TV-гликозилированию. Как установили Spring и соавт. [45], обработка субстрата, выделенного посредством иммунопреципи­тации, N-гликаназой приводила к уменьшению его мол. массы с 72 до 63 кДа. С помощью МКА к АХЭ установлено, что один эритроцит несет 3-5 тыс. АХЭ-участков. При использовании для аналогичных исследований Fab-фрагментов указанных антител выявлено 7-10 тыс. участков связывания. Это дало основа­ния Spring и соавт. [45] полагать, что АХЭ присутствует в мембране эритроци­тов в форме димера.

Как указывалось выше, АХЭ играет важную роль в передаче нервных им­пульсов в исполнительные органы и ткани. Ацетилхолин обеспечивает переда­чу электроимпульсных сигналов от терминальных участков нервов в мышечные клетки. Затем ацетилхолин быстро разрушается АХЭ путем гидролиза для пре­кращения последующей передачи нейроимпульсов.

АХЭ присутствует в различных тканях в разных изоформах, обусловлен­ных альтернативным сплайсингом гена ACHE (Taylor [46], Li и соавт. [29]). Фрагменты кДНК гена ACHE обнаружены в библиотеке генов из клеток фе­тальной мышечной ткани и нервной ткани взрослых лиц (Soreg и соавт. [44]). Полная кодирующая последовательность гена установлена Li и соавт. [29] при анализе космидной библиотеки генома человека.

Три экзона кодируют сигнальный пептид и N-терминальный участок, состоя­щий из 535 аминокислот (рис. 13.3). За счет альтернативного сплайсинга следу­ющего экзона возникают структурные изменения в С-терминальном домене, по­зволяющие ГФИ присоединяться к эритроидным клеткам.

. Аминокислотная последовательность протеина АХЭ

Аминокислотная последовательность протеина АХЭ

 

Антигены Yta и Ytb

Система Cartwright представлена двумя антигенами: Yta и У1ь(табл. 13.1). Антитела анти-Yt8, открывающие часто встречающийся антиген Yta, обнаруже­ны в 1956 г. Eaton и соавт. [12] при проведении пробы на индивидуальную со­вместимость. Через 8 лет Giles и Metaxas [16] описали антитетичный антиген Ytb, встречающийся относительно редко (с частотой Щ 8 %).

Таблица 13.1

Антигены системы Yt

Обозначение

Характеристика

традиционное

ISBT

Частота, %

Молекулярная основа

Yta [Yt(a+b-)]

YT1

91,8

His353

Ytab [Yt(a+b+)]

нет

7,8

 

Ytb [Yt(a-b+)]

YT2

0,3

Asn353

Yt(a-b-)

нет

 

Нулевой фенотип Yt(a-b-), как и молчащий ген, передаваемый по наслед­ству, в системе Yt неизвестен.

Антигенные различия Yta/Ytb обусловлены заменой гастидина на аспарагин в по­зиции 353 (рис. 13.1). Локусы УТиАСНЕ (рис. 13.2) не зависят от генов других групп крови. Они расположены на хромосоме 7 в позиции 7q22.1 (Reid, Lomas-Francis [40]). В 1989-1991 гг. группа исследователей (Coghlan и соавт., Zelinski и соавт.) опублико­вала данные о возможной сцепленности локусов YT и KEL. Последний, как вскоре выяснилось, так же как и УГ, расположен на хромосоме 7. Однако последующие ис­следования не подтвердили существование указанной сцепленности.

Строение гликопро¬теина, несущего антигены Yt.

Строение гликопро­теина, несущего антигены Yt.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры