История открытия

Открытие антигенов системы резус связано с именем Карла Ландштейнера и двух его учеников, Александра Винера и Филиппа Левина.

В 1940 г. Landsteiner и Wiener [408] обратили внимание на то, что сыворотки морских свинок и кроликов после иммунизации эритроцитами обезьян Macacusrhesusагглютинируют эритроциты не только макак, но и эритроциты людей. Антитела, содержащиеся в этих сыворотках, отличались от анти-М, анти-N и анти-Р, уже открытых к тому времени Ландштейнером совместно с Левиным, и, по всей видимости, выявляли новый антиген.

Анализируя результаты исследований, Landsteiner и Wiener [409] пришли к заключению, что эритроциты человека содержат антиген, аналогичный имею­щемуся в эритроцитах Macacusrhesus. Этот антиген, встречающийся у 85 % ев­ропеоидов, был назван ими резус-фактором. Эритроциты, содержащие резус-фактор, авторы обозначили символом Rh+, не содержащие резус-фактора, -Rh-, а антитела соответственно - анти-Rh, или антирезус.

Вскоре, в 1941 г., Wiener и Peters [711] обнаружили подобные антитела в сыворотке людей, у которых развились тяжелые осложнения после повтор­ного переливания им одногруппной крови. Двое из них умерли. Эритроциты пострадавших не реагировали с сывороткой антирезус, т. е. были резус-отрицательными. Эти наблюдения позволили исследователям сделать вывод о возможной аллоиммунизации резус-отрицательных реципиентов повторными переливаниями резус-положительной крови и о важной роли резус-фактора в развитии посттрансфузионных осложнений.

Годом раньше Levine и Stetson [432] описали случай тяжелого постгрансфу-зионного осложнения у родильницы. Женщина родила ребенка с гемолитиче­ской болезнью новорожденного, и по причине анемии ей была перелита кровь мужа, совместимая по АВО. Авторы обнаружили в сыворотке женщины необыч­ные антиэритроцитарные антитела, которые не были похожи на анти-М, анти-N и анти-Р. Однако причина гемолитической болезни, как и посттрансфузионного осложнения, не была расшифрована. Антитела имели слабую активность, и авто­ры не связали их присутствие с гемолитической реакцией у матери и ребенка.

Впоследствии Левин, Стетсон и другие авторы, ретроспективно проана­лизировавшие этот случай, констатировали, что на момент исследования не существовало еще методов идентификации неполных резус-антител (эти ме­тоды появились в 1945 г.), поэтому они смогли выявить лишь полные антите­ла - IgM. Более агрессивные неполные антитела (IgG), которые, по-видимому, и обусловили симптомокомплекс гемолитического осложнения у женщины и ее ребенка, авторы не обнаружили. Лишь много лет спустя сохранившийся об­разец сыворотки крови этой женщины, по имени Mary Seno, был исследован Rosenfield, который нашел в нем активные анти-Б-антитела IgG.

В 1941 г. Левин с сотрудниками (Levine et al. [430, 433]), проанализировав несколько случаев гемолитических реакций у новорожденных и их матерей, убедительно показали, что в основе гемолитической болезни новорожден­ных лежит иммунологическая несовместимость матери и плода. Основанием для такого вывода послужили результаты экспериментов, свидетельствую­щие о том, что антитела, присутствующие в сыворотке матерей, агглютини­руют эритроциты новорожденных и эритроциты их отцов. Согласно концеп­ции, сформулированной Левиным, антитела матери, подобные тем, что описа­ли Ландштейнер и Винер, образуются в результате иммунизации антигенами плода, унаследованными им от отца. Затем антитела проникают через плацен­ту в организм плода и вызывают повреждение его эритроцитов и, как теперь известно, кроветворных тканей.

Многочисленные последующие исследования, проведенные в этом направ­лении различными авторами, полностью подтвердили правильность выводов Левина и сотрудников.

Открытие резус-фактора и его роли в этиологии и патогенезе гемолитиче­ской болезни новорожденных явилось крупным достижением иммуносероло-гической школы Карла Ландштейнера, сопоставимым по значению для меди­цины и биологии с открытием групп крови АВО. Клиническая практика обо­гатилась новыми методами диагностики, профилактики и лечения синдромов, обусловленных групповыми факторами крови. Существенный стимул для раз­вития получили трансфузиология, акушерство, судебная медицина, генетика, антропология.

Вслед за Винером исследователи в других странах, повторив его экспери­менты с иммунизацией различных животных, получили сыворотки антирезус и использовали их для прикладных и исследовательских целей. В нашей стра­не P.M. Уринсон [120] приготовила оригинальные сыворотки, которые некото­рое время успешно применяли для определения резус-принадлежности доноров и больных. Оригинальность этих реактивов заключалась в том, что они были получены из крови морских свинок, иммунизированных эритроцитами павиа­нов гамадрил. После адсорбции эритроцитами человека А(П) Rh- и В(Ш) Rh^_ сыворотки имели титр aHTH-Rh_o 1 : 10-1 : 80 и были вполне пригодны для ис­пользования. Решение практической задачи - получение диагностических сы­вороток - позволило сделать важный для антропологии вывод о том, что гама­дрилы, как и макаки, содержат антиген, аналогичный таковому у человека.

Антирезус-антитела получила М.А. Умнова с сотрудниками [ИЗ, 114], им­мунизируя морских свинок нативными эритроцитами и стромой эритроцитов обезьян Macacusrhesusи человека. Куры и кролики оказались не способными вырабатывать резус-антитела в ответ на инъекции эритроцитов.

По мере накопления данных выяснилось, что сыворотки антирезус, полу­ченные от иммунизированных животных и аллоиммунизированных людей, раз­личаются по своей специфической направленности и открывают, хотя и близ­кие по частоте встречаемости, но разные антигены. Так, Fisk и Foord [285] нашли, что сыворотки животного происхождения агглютинировали резус-отрицательные эритроциты новорожденных. В то же время антитела антире­зус человека не реагировали с эритроцитами обезьян Macacusrhesus. Murray и Clark [500] получили антитела со специфичностью антирезус, вводя животным резус-отрицательные эритроциты. Имелись и другие указания на то, что анти­тела животных и человека не идентичны. Как впоследствии выяснилось, млеко­питающие других видов не способны продуцировать антитела к антигенам ре­зус. В итоге проверочных исследований было установлено, что сыворотки жи­вотных выявляют не резус-антиген, а другой антиген, который по предложению Левина был назван LW (аббревиатура от Landsteiner, Wiener). Таким образом, сыворотки человеческого происхождения не являются антирезусными в абсо­лютном смысле этого определения, поскольку не направлены к антигену, име­ющемуся в эритроцитах макак. Однако в литературе к тому времени было опу­бликовано много работ, посвященных резус-фактору, и первоначальное назва­ние этого антигена было сохранено.

Вопрос о том, кто открыл резус-фактор, поднимался неоднократно. Как признает большинство авторов (Race и Sanger [544], Mollison и соавт. [476], П.Н. Косяков [69, 70]), это открытие явилось результатом совокупного труда нескольких групп исследователей, среди которых в первую очередь выделяют имена Винера и Левина.

Целенаправленное изучение сывороток крови больных, перенесших пост-трансфузионные осложнения, и женщин, родивших детей с гемолитической бо­лезнью новорожденных, позволило в короткий срок открыть основные антите­ла, относящиеся к системе резус.

Wiener [708] выявил у одного такого больного антитела, реагирующие с эри­троцитами примерно 70 % людей, в то время как известные резус-антитела да­вали положительные реакции в 85 % случаев. Прослеживалась определенная связь нового фактора с уже известным антигеном, позволившая Винеру отнести его к системе резус. Так был открыт антиген rh' (С).

Levine в 1942 г. [424] описал сыворотку, реагирующую со всеми образца­ми резус-отрицательных эритроцитов. Сыворотка была получена от резус-положительной женщины, родившей резус-отрицательного ребенка с гемолити­ческой анемией, что доказывало возможность возникновения резус-конфликта не только в случаях, когда мать Rh-, а плод Rh+, но и, наоборот, когда мать Rh+, а плод Rh-. Обнаруженные антитела получили наименование анти-hr' (с), так как они вы­являли фактор, противоположный (реципрокный) уже известному фактору rh* (С).

В 1943 г. Wiener и Sonn [712] обнаружили антитела, реагирующие примерно с 30 % резус-положительных эритроцитов, но не реагирующие, за редким ис­ключением, с резус-отрицательными эритроцитами. Антиген, выявляемый эти­ми антителами, назван rh" (E).

Пятое антитело, анти-hr" (е), определяющее антиген, антитетичный фактору fh" (E), было обнаружено в 1945 г. Mourant [494].

И наконец, шестое антитело (анти-С^ш) обнаружили Callender и Race [189] у пациентки, имевшей поливалентные антитела, среди которых оказались не со­всем обычные антитела, выявляющие антиген, обозначенный авторами C^w. Пациентка, миссис Willis, имела фенотип CCDee, но ее сыворотка агглютиниро­вала все, за редким исключением, образцы эритроцитов, содержащие антиген С. С резус-отрицательными эритроцитами [rr (cde)] антитела не взаимодействова­ли. В течение многих лет полагали, что антиген C^w является разновидностью ан­тигена С, однако молекулярно-генетические исследования последних лет показа­ли, что гены С и C^wне являются аллелями.

Хронология открытия антигенов резус сама по себе характеризует степень их иммуногенности. Более иммуногенные факторы чаще проявляют себя в кли­нической практике, поэтому были выявлены раньше. Менее иммуногенные факторы, реже вызывающие аллоиммунизацию, обратили на себя внимание позже. Некоторые из них (FPTT, STEM, LOCR и др.) - открыты спустя 50 лет и более после обнаружения антигена D. Последовательность открытия антиге­нов эритроцитов удивительно совпадает со шкалой приоритета трансфузионно опасных антигенов эритроцитов D>K>c>E>e>C^w>C.

Дальнейшее более детальное изучение серологических свойств резус-антигена показало, что он полиморфен. В настоящее время известно более 50 его разновидностей (табл. 4.1), которые выявляют с помощью соответствую­щих специфических для каждого варианта антисывороток. Шесть разновид­ностей [Rh_o (D), rh' (С), rh" (E), hr' (с), hr" (e) и rh^wl (С^w)] имеют наибольшее значение в медицинской практике, другие варианты резус-антигена - меньшее значение, поскольку обладают не столь выраженными иммуногенными свой­ствами. Некоторые из них встречаются у большинства людей (RH29, RH34, RH39) или, наоборот, встречаются очень редко (RH9, RH11, RH20 и др.), что также сказывается на относительно низкой частоте аллоиммунизации этими антигенами. Антиген d, антитетичный партнер антигена D, не найден.

В столбце 1 приведены синонимы антигенов разных номенклатур: Фишера -Рейса и в скобках номенклатура Винера или оригинальные названия.

Антигены Rh^A(RH13), Rh^B (RH14), Rh^c(RH15), Rh^D(RH16), описанные Unger и Wiener совместно с другими исследователями [668, 669, 671, 709], в 1994 г. исключены из системы резус, поскольку исчерпался запас соответ­ствующих идентифицирующих сывороток и дальнейшее изучение антигенов стало невозможным. Антиген LW (RH25) переведен в систему LW; к другой системе причислен антиген Ducios (ранее ему был присвоен номер RH38); ис­ключены антигены E^T(RH24) и 1114 (RH35). Порядковые номера исключен­ных антигенов, согласно правилам номенклатурного комитета ISBT, впредь не присваиваются антигенам системы резус, даже если вновь будут найдены сы­воротки, подобные утраченным.

Таблица 4.1

Антигены Rh-Hr*