Связывание лекарственных средств с тканями
К настоящему времени точно установлено, что ряд фармакологических препаратов может существенно влиять на связывание других лекарственных веществ тканями. Например, хинидин способен вытеснять ди-гоксин из мест его связывания в сердечной мышце, следствием чего становится повышение уровня содержания дигоксина в крови. В неврологической практике особенно важным представляется изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при одновре-д5*нном приеме некоторых препаратов. В частности, кофеин и эуфиллин улучшают проникновение пеницил-линовых антибиотиков в цереброспинальную жидкость, что чрезвычайно важно при лечении менингококкового менингита. Такой же эффект отмечается при одновременном применении пробенецида и амоксициллина.
Биотрансформация
Как правило, биотрансформация фармакологических препаратов протекает в два этапа. На первом этапе происходит образование метаболитов, фармакологическая активность которых может быть аналогичной, большей или меньшей по сравнению с активностью исходного вещества. На втором этапе проходит процесс превращения метаболитов в водорастворимые конъюгаты, экскреция которых протекает значительно легче. Активность микросомальных ферментов печени, отвечающих за метаболизм фармакологического препарата, может изменяться под действием других лекарственных веществ, многие из которых могут ускорять синтез и повышать активность ферментов. Механизм воздействия препаратов на ферментативную активность обусловлен, в частности, их способностью связываться с определенным ферментом (в качестве примера можно привести цитохром Р450). Индукция ферментов приводит к значительному сокращению периода полувыведения лекарственного средства. Стимуляция метаболизма является обратимым процессом, и после прекращения приема человеком препарата-индуктора период полувыведения вновь возрастает, вследствие чего уровень препарата в крови возвра-. щается к первоначальному уровню, а нередко даже превышает его.
Достаточно хорошо известно индуцирующее действие таких препаратов, как фенобарбитал, рифампицин и фенитоин, назначение которых нередко может вызывать снижение фармакологической активности ряда одновременно применяемых препаратов. В частности, фенобарбитал уменьшает антикоагулянтное действие варфарина, что обуславливает необходимость увеличения дозировки данного антикоагулянта. После прекращения приема фенобарбитала, биотрансформация варфарина возвращается к прежнему уровню.
Следует учитывать, что если после отмены фенобарбитала дозу антикоагулянта своевременно не снизить, то это может привести к развитию кровотечений. По статистике, в 14% случаев, именно индукция ферментов другими лекарственными средствами становится причиной кровотечений на фоне применения антикоагулянтов. Также, индукцию ферментов вызывают такие препараты, как дихлоралфеназон, глютетимн^ фенитоин, гризеофульвин, клофибрат. Индукторы ферментов микросомального окисления, такие как тот же фенобарбитал, могут в значительной мере ускорять процесс биотрансформации ряда эндогенных веществ, таких как билирубин и витамины К и D. Понижение уровня кальциферола витамина D нередко становится причиной серьезного нарушения обмена кальция в организме, что впоследствии приводит к спонтанным переломам костей (особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, которые в течении долгого времени принимали снотворные препараты). Препарат фенитоин ускоряет процесс биотрансформации гормонов глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина.
Ряд лекарственных средств обладает способностью подавлять процесс синтеза, а также активность ферментов, которые принимают участие в биотрансформации других фармакологических препаратов. Антикоагулянты непрямого действия, такие как изониазид, фенйлбу-тазон, метилфенидат, дисульфирам и сульфафеназол, подавляют процесс метаболизма противосудорожного препарата фенитоина, что зачастую приводит к проявлению его токсического действия. При параллельном введении в организм толбутамида и фенилбутазона, антикоагулянтов непрямого действия или хлорамфени-кола, первый становится причиной развития у пациента гипогликемии, даже если обычные терапевтические дозировки не превышаются. Одновременное применение азатиоприна или 6-меркаптопурина (эти препараты метаболизируются ксантиноксидазой) и аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, может стать причиной летального исхода, и такие случаи, к сожалению, известны.
Способность некоторых фармакологических препаратов нарушать биотрансформацию других веществ нередко находит свое применение в медицинской практике. Ярким примером может служить использование для лечения людей с алкогольной зависимостью препарата дисульфирама, который способен блокировать
разрушение уксусного альдегида. Данный метаболит образуется в организме после приема^ этилового спирта, и его накопление в крови вызывает у человека крайне неприятные ощущения. Аналогичным образом действуют и препараты, производные сульфанилмочевины, а также метронидазол.
