Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Серология посттрансфузионных осложнений

По мнению Schonewille и соавт. [20, 21], определить точный временной ин­тервал для рутинного исследования сыворотки крови пациентов после транс­фузии эритроцитов или беременности пока не представляется возможным, по­скольку продолжительность периода между трансфузией и появлением антител, вызывающих ОГР, зависит от многих параметров: состояния реципиента, объе­ма перелитых эритроцитов, специфичности антиэритроцитарных антител, ме­дикаментозного лечения основного заболевания и др. Самостоятельный объект исследования представляет собой скрининг антител у родильниц, также имею­щий свои особенности. Потребуются многочисленные кооперированные иссле­дования, включающие дискретный скрининг антител с временными интервала­ми 12-36 ч с использованием чувствительных методов, прежде чем будут разра­ботаны оптимальные схемы детекции упомянутых антител после трансфузии и беременности.

Kretschmer и Karger [10, 11] считают, что выявление антител следует про­водить через 2-3 мес. после трансфузии эритроцитов и в те же сроки после беременности, чтобы установить или исключить иммунизацию антигенами эритроцитов.

Politis и соавт. [10, 11] полагают, что у постоянно получающих транус-фузии пациентов, страдающих талассемическими синдромами, и пациен­тов с серповидно-клеточной анемией целесообразно определять аллоантите-ла каждые 2-3 недели. Подбор доноров по антигенам С, с, Е, е и К (помимо АВО и D) является обязательным, но более эффективная тактика предусма­тривает подбор и по антигенам систем Даффи, Кидд и др., что особенно важ­но при проведении трансфузионной терапии в многорасовых сообществах, а также пациентам с повышенной склонностью к выработке аллоантител. Гематологических и онкологических больных, как полагают указанные авто­ры, целесообразно обследовать в течение 2-4 недель и затем через 3-6 мес. после трансфузии эритроцитов. Такие же сроки обследования рекоменду­ют Aprili и соавт. [10, 11]. Пациенты, прошедшие курс интенсивной хими­отерапии, могут быть обследованы в 6-месячный период. Совместимость по фенотипу следует расширить для резус- и Kell-отрицательных лиц. Переливание тромбоцитов необходимо производить также с учетом одно-группности донора и реципиента как минимум по АВО-системе, антигенам резус и фактору К.

Aprili и соавт. [10, 11] подчеркивают, что рутинный скрининг антител через 2-3 недели, а затем через 3-6 мес. после трансфузии, несомненно, может спо­собствовать снижению риска ОГР, однако при очевидном медицинском эффек­те такая система очень затратна, в особенности для учреждений, в которые па­циенты поступают из дальних областей. После выписки пациентов расходы на их повторное обследование существенно возрастают.

Schonewille и Brand [19] придерживаются того же мнения. Они считают, что необходима более обширная статистика трансфузий и аллоиммуниза-ции, чтобы рассчитать количество исследований, необходимых для предот­вращения одной ОГР. То же самое относится к определению оптимального временного интервала после трансфузии, позволяющего добиться наиболее эффективного выявления антител. В настоящий момент недостаточно данных, чтобы установить наилучшие временные интервалы для посттрансфузионно-го скрининга антител. Следует различать отсроченные гемолитические пост-трансфузионные реакции и отсроченные серологические посттрансфузион-ные реакции. Последние клинически не выражены и протекают бессимптом­но. Для того чтобы получить данные относительно отсроченных серологиче­ских трансфузионных реакций, исследование на антитела должно быть вы­полнено через 7-10 дней после трансфузии. Для выявления вновь образовав­шихся антител, прежде чем они станут неопределяемыми, предпочтительным может быть интервал от 3 до 6 мес. после трансфузии.

Seyfried и соавт. также полагают, что рутинный скрининг после по­следней трансфузии эритроцитов или беременности позволит установить ча­стоту аллоиммунизаций. Скрининг антител, выполненный через несколько дней после трансфузии, даст возможность выявить большинство случаев ОГР,его нужно проводить через 2-7 дней после трансфузии, далее через ф|даей11 затем через 3-6 мес. Для того чтобы выявить аллоиммунизацию по-rjjjtoбеременности, первый скрининг может быть выполнен через 14 дней по­сле родов и затем через 3-6 мес. По мнению указанных авторов, эта процеду­ра, хотя и диагностически ценная, не может быть внедрена в Польше, потому что больницы не смогут оплатить расходы. Скрининг в ранний посттрансфу-зионный период возможен у госпитализированных пациентов. Другие пациен­ты, в том числе покинувшие больницу, не смогут или не согласятся на перио­дическую донацию крови для исследования.

По данным Redman и соавт. [18], антитела появляются в сроки от несколь­ких до 24 дней. Большинство реципиентов, у которых развилась ОГР, не ис­пытывали болезненных ощущений. Из 255 зарегистрированных за 8 лет боль­ных, у которых возникла ОГР, у 28 были тяжелые реакции с поражением по­чек, 8 больных умерли (у 6 трансфузия была безусловной причиной смерти, у 2 - отягчающим обстоятельством). Анализ данных показал, что ОГР могли быть предотвращены при лучшей организации трансфузиологического про­цесса. В ряде этих случаев вызвавшие реакцию антитела были заблаговремен­но идентифицированы, но эта информация отсутствовала на момент, когда ре­ципиенту потребовалась трансфузия.

В противоположность предыдущим авторам Solheim и Flesland [11], а так­же Milkins и соавт. [11], считают, что нет достаточных оснований вводить обя­зательный скрининг антител у реципиентов после трансфузии эритроцитов и у женщин после родов. Достаточно проводить это исследование перед транс­фузией и по показаниям в течение беременности. Приведенное суждение раз­деляют и другие авторы.

Согласно наблюдениям Combs и соавт. [9], в клинике Университета Дьюка подавляющее большинство отсроченных посттрансфузионных ре­акций фактически являлись отсроченными серологическими реакциями, т. е. их чаще всего констатировали через 7-14 дней после трансфузии, ког­да в очередной пробе крови обнаруживали новые антитела. Эти реакции, как правило, выпадают из поля зрения клиницистов, поскольку внимание последних сосредоточено исключительно на наблюдении клинических при­знаков гемолиза. Крайне редко клиницисты сообщают в регистрационно-статистическую службу, что у пациента подозрение на отсроченную гемо­литическую трансфузионную реакцию. Из этого авторы делают вывод, что большинство отсроченных трансфузионных реакций не вызывают у паци­ента выраженных нарушений, поэтому рутинный скрининг антител у всех реципиентов после трансфузии не является логически показанным и эко­номически оправданным. Исключение составляют больные серповидно-клеточной анемией. ОГР у этих больных могут быть тяжелыми и опасны Щтштзпи, поэтому у них периодический скрининг антител после трансфузии проводить.

По данным Tissot [И], 213 реципиентов после 37 554 трансфузий эритро­цитов выработали антиэритроцитарные антитела различной специфичности (табл. 35.1), которые вполне могли вызвать ОГР. Однако авторы провели этот анализ ретроспективно и не смогли установить ни сроки появления антител, ни какие-либо другие сопутствующие их появлению особенности. Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, что почти все антитела образова­лись к трансфузионно опасным минорным антигенам: Е, К, с, Lua, Jka и дру­гим. Автор делает вывод, что этих антител могло не быть, если бы приме­нялась тактика переливания эритроцитов, идентичных по Rh- и К-фенотипу. Более 50 % образцов антител анти-Е относилось к категории энзимзависи-мых антител, что указывает на важность того, какие методы скрининга анти­тел применяют.

Таблица 35.1

Антитела, появившиеся после трансфузий

Специфичность антител

Количество образцов, выявленных за год

Всего

2003

2004

2005

Анти-Е

20

31

21

72

Анти-К

10

7

14

31

Анти-с

6

4

5

15

Анти-1л1а

6

4

5

15

Анти-Лса

5

4

6

15

Анти-С

5

6

2

13

Анти-Fy3

4

3

5

12

Анти-Кра

3

3

1

7

Анти-D

2

3

2

7

AHra-Bga(HLA)

4

1

5

Анти-Лсь

3

3

Не установлена

10

5

J

18

Всего:

78*

70**

65***

213

Количество перелитых доз эритроцитов

12 649

12511

12 394

37 554

78 антител выявлено у 66 пациентов, ** 70 антител выявлено у 56 пациентов, 65 антител выявлено у 59 пациентов.

Профилактика ОГР

В Для предупреждения ОГР, по заключению специалистов, требуются следую­щие меры:

  • установление групп крови ABO, Rh(D), Rh- и К-фенотипа для всех ре­ципиентов и трансфузий донорской крови, по возможности идентично­го фенотипа;
  • автоматизированный скрининг антител перед трансфузией с использо­ванием непрямого антиглобулинового теста с раствором низкой ионной силы в микроколонках с панелью из трех образцов стандартных эри­троцитов; скрининг проводят перед каждой трансфузией, и его резуль­таты считают действительными в течение 3 дней;
  • назначение идентичной (по максимальному числу антигенов) крови всем па­циентам с антителами и тем, у кого в прошлом обнаруживались антитела;
  • проба на совместимость с каждым образцом донорских эритроцитов в микроколонках с раствором низкой ионной силы;
  • регистрация носителей антител в автоматизированной информацион­ной системе с уведомлением обо всех положительных результатах и па­циента, и его лечащего врача;
  • скрининг антител у женщин через 4-6 мес. после родов.
  • национальная информационная база данных об антителах, выявленных в разных лабораториях.

Как отмечалось выше (см. Система КеЩ, отсроченные гемолитические ре­акции (ОГР) возникают спустя некоторое время после переливания эритроци­тов. По мнению большинства авторов, они обусловлены аллоиммунизацией |^Цйпиента предшествующими трансфузиями или беременностями [10, 11]. ОбрШЩциеся denovoантитела выделяются в кровяное русло постепенно.

Очередная трансфузия эритроцитов совпала с началом антителообразо-Шшя, появляющиеся антитела могут вступать в реакцию с циркулирующими в кровяном русле реципиента эритроцитами донора. Реакция может начаться через 1-4 недели после гемотрансфузии. Гемолиз перелитых эритроцитов вы­ражен слабо, визуально не диагностируется и может быть заподозрен по сни­жению уровня гемоглобина, отсутствию лечебного эффекта от гемотрансфу­зии, слабоположительной прямой пробе Кумбса, напоминающей химеру, и, наконец, появлению слабых свободно циркулирующих антиэритроцитарных антител.

Антитела, обусловливающие ОГР, имеют характерную особенность, отли­чающую их от классических иммунных антиэритроцитарных аллоантител: они не столь активны. Вскоре после трансфузии, инициировавшей антитело-генез, эти антитела перестают вырабатываться и не выявляются с помощью серологических методов перед очередной трансфузией. Однако вскоре после трансфузии, которая в рассматриваемом случае выполняет роль буста, антите­ла вновь появляются в кровотоке и вызывают ОГР.

На международном форуме по гемовиджиленс - обеспечению безопасно­сти гемотрансфузии (Engelfriet и соавт. [10]) и на международном форуме по диагностике и профилактике ОГР (Fontao-Wendel и соавт. [11]) отмечалось, что ОГР регулярно регистрируются в лечебных учреждениях разных стран, несмотря на то что современная практика гемотрансфузии предусматрива­ет обязательный учет антиэритроцитарных аллоантител в крови реципиента, даже если они ранее выявлялись, но отсутствуют перед очередной трансфузи­ей (Kim и соавт. [14], Knowles и соавт. [15], Zeiler [24]). В связи с этим среди трансфузиологов и иммуносерологов обсуждается вопрос о том, как предот­вратить развитие ОГР. Следует ли проводить 2-3 повторных исследования сы­воротки каждого реципиента или родильницы спустя 2-4 недели и далее через 4-6 мес. после трансфузии или беременности для выявления таких антител? Какова частота антител, вызывающих ОГР, и какой из иммуносерологических методов является оптимальным для прогнозирования ОГР?

Что касается скрининга антител после каждой гемотрансфузии или бере­менности, мнения специалистов разделились. Одни полагают, что из-за огром­ного количества образцов крови, которые необходимо исследовать, чтобы вы­явить прогностические признаки и предотвратить одну клинически значимую ОГР, встает вопрос об экономической целесообразности затрат на эту работу (Solheim, Flesland [11], Milkins и соавт. [11]). Вместе с тем указанные авторы не отрицают необходимости разработки национальных программ, предполага­ющих систему скрининга аллоантител и учета их носителей, с тем чтобы га­рантировать таким пациентам качественную трансфузиологическую помощь, в какую бы больницу они не попали.

Другие специалисты считают, что необходимы другие меры, в частно-Н фенотипирование реципиентов по максимальному числу трансфузионно опасных антигенов и переливание эритроцитов, идентичных по этим антиге­не Речь в первую очередь идет об антигенах Rh-Hr, Kell, Duffy, Lutheran и КШ (Redman и соавт. [18], Schonewille и Brand [19]). Такая мера позволит су­щественно снизить вероятность аллосенсибилизации реципиентов и предот­вратить трансфузионные реакции, в том числе ОГР. Особенно это важно для больных талассемией, серповидно-клеточной анемией и другими заболевани­ями, при лечение которых требуется регулярное проведение трансфузий эри­троцитов.

Частота ОГР

За 6-летний период (1999-2004 гг.) в Регистре трансфузионного риска Дании (DART) зарегистрировано 19 случаев ОГР (Taaning [10, 11]). Согласно DART, под ОГР понимают гемолитические реакции, развившиеся более чем через 24 ч после трансфузии крови и сопровождающиеся положительной пря­мой пробой Кумбса. Посттрансфузионные реакции, не сопровождающиеся положительной прямой антиглобулиновой пробой, даже если они возникли после 24 ч с момента трансфузии эритроцитов, к категории ОГР не относят.

В Дании ежегодно переливают примерно 340 тыс. доз эритроцитов. Следовательно, частота ОГР в ЛПУ Дании составляет 1 на 18 тыс. перели­ваний эритроцитов. Причиной ОГР в упомянутых выше случаях послужи­ли аллоантитела к антигенам систем Даффи, Келл, Кидд, Лютеран, Резус и S. Один пациент, у которого развилась ОГР под действием антител анти-с, умер. По заключению датских специалистов, реакции часто остаются нерас­познанными, поскольку антитела, вызывающие ОГР, слабые, быстро исчеза­ют и в некоторых случаях выявляются только в результате повторных транс­фузий, проводимых с целью купирования анемии.

По данным Организации Красного Креста Финляндии, регистрирую­щей все случаи трансфузионных осложнений, за 2002-2004 гг. в больни­цах Финляндии (население 5,2 млн человек) отмечено только 9 случаев ОГР (Koski, Matilainen [11]). Подчеркивается, что проявления ОГР часто слабо выражены, поэтому их низкая частота может быть обусловлена тем, что не обо всех случаях сообщают.

Kretschmer и Karger [10, 11] оценивают распространенность ОГР в Германии (по данным Маргбургского университетского госпиталя за 2005 г.) как 1 на 3500 трансфузий эритроцитов, а частоту отсроченных серологиче­ских реакций как 1 на 2500.

В Греции за период с 1997 по 2004 г. частота ОГР составила 1 : 23 000 (Politis и соавт. [11]). ОГР отмечались, в основном, у больных талассемией и серповидно-клеточной анемией. Для лечения этих больных расходуется 18-20 % всех запасов крови Греции.

Н Трансфузиологическом центре Вероны (Италия) за 5 лет на 150 тыс. транс-#зий эритроцитов зафиксировано 10 случаев ОГР (Aprili и соавт. [10, 11]).

Антитела, наиболее часто вызывавшие ОГР, относились к системе Кидд. В 2005 г. зафиксированы 2 случая ОГР: в одом она была обусловлена аллоан-тителами анти-Лсь, обнаруженными через 14 дней после трансфузии у муж­чины, который в прошлом получал множественные трансфузии, в другом случае была вызвана антителами анти-Vel, выявленными через 13 дней по­сле трансфузии у женщины, у которой первое переливание эритроцитов было 4 года назад.

Schonewille и Brand [19] провели обширный ретроспективный анализ ча­стоты аллоиммунизации в лечебных учреждениях Лейдена (Нидерланды). За 4-летний период, в течение которого было произведено около 495 тыс. транс­фузий, частота аллоантител к трансфузионно опасным антигенам (С, с, Е, е, К, Fya, Fyb, Jka, Jkb, S и s) составляла 0,13 %. Фиксировали только ОГР с оче­видными клиническими признаками гемолиза. Вследствие возрастающей ча­стоты аутотрансфузий актуальность ОГР постепенно утрачивается. С тех пор как в 2003 г. в Голландии была усовершенствована система гемовиджиленс, ежегодно сообщается приблизительно об 1 ОГР на 30 тыс. трансфузий эри­троцитов, то есть около 20 ОГР в год.

В Норвегии регистрируемая частота ОГР менее 1 на 100 тыс. переливаний эритроцитов (Solheim и Flesland [10, 11]). Низкую частоту авторы объясняют тем, что лишь немногих пациентов госпитализируют более чем на 5 дней, а большинство реакций настолько слабо выражены, что пациенты после выпи­ски из лечебного учреждения не обращаются с какими-либо жалобами, ука­зывающими на ОГР.

В Польше частота ОГР составила 1 на 188 тыс. реципиентов (Michalewska [16]). Walewska и соавт. [23] сообщили о 8 ОГР, диагностированных у 7 ре­ципиентов. В одном случае был доказан первичный иммунный ответ на ан­тиген Е. Билирубинемия и желтуха развились через 68 дней после трансфу­зии пяти доз эритроцитов, которые пришлось перелить женщине в связи с острым массивным кровотечением во время первых родов. В сыворотке кро­ви женщины присутствовали анти-Е-антитела. Диагноз ОГР был обоснован тем, что имели место первая беременность и первая трансфузия, Rh-фенотип отца ребенка был DCwcee и антиген Е, явившийся причиной образования анти-Е-антител и развития ОГР, был привнесен во время трансфузии с эри­троцитами доноров. У другой пациентки ОГР развилась дважды в течение 2 недель трансфузионного лечения. После рождения седьмого ребенка (пу­тем кесарева сечения) родильнице были перелиты две дозы концентрата эри­троцитов. Через 48 ч началась тяжелая гемолитическая реакция с почечной недостаточностью, вызванная антителами анти-s. Анемию купировали транс­фузиями s-отрицательной крови. Через 10 дней после последней трансфу­зии гематокрит снизился до 20 %, уровень сывороточного билирубина п<шГ силе*.до 5,5 мг/мл, концентрация мочевины возросла до 195 мг/мл. В сыв ИИдкрови родильницы были обнаружены анти-с-антитела, обусловившие фарой эпизод ОГР. У остальных 5 больных клинические и лабораторные признаки ОГР проявились через 3-28 дней после последней трансфузии. Антитела в сыворотке и элюатах имели специфичность анти-Е, анти-С, анти-Кра и анти-Jk8. У пациента, выработавшего анти-Е-антитела, появились еще и анти-К-антитела.

Michlig и соавт. [17], Siegenthaler и соавт. [22] (Лозанна, Швейцария) за 6 лет (до 2006 г.) зарегистрировали лишь несколько ОГР, что, как они полагают, свидетельствует о том, что либо ОГР - редкое явление, либо, что более ве­роятно, существующая система гемовиджиленс не в состоянии выявить это осложнение.

Contreras, Milkins, Knowles, Stainsby и другие специалисты [10, 11] из раз­личных городов Англии (Уотфорда, Саррея, Лондона, Манчестера) полагают, что подлинная частота ОГР в Англии неизвестна, поскольку имеются как не­распознанные, так и незарегистрированные случаи. Однако, согласно имею­щимся данным, частота ОГР соответствует 1 на 82 тыс. доз перелитых эри­троцитов, включая случаи, когда не было клинических симптомов гемолиза, но имелись серологические признаки ОГР: положительный прямой антигло-булиновый тест и идентифицированные специфические антиэритроцитарные антител.

В госпитале Университета Дьюка (г. Дархэм, США) регистрируют при­мерно 16 ОГР в год (Combs и соавт. [8, 9]). При трансфузионнои активности госпиталя около 37 тыс. доз эритроцитов в год частота ОГР составляет 1 на 2300 переливаний эритроцитов.

Блокада антител

Блокада антител наблюдается при переливании большого объема несовме­стимой крови. Чаще она происходит у больных с острой массивной кровопо-терей. Это явление заключается в том, что антитела, циркулирующие в кро­ви реципиента, полностью или почти полностью адсорбируются перелитыми.

Эритроцитами. Серологическое исследование крови больного показывает отсут­ствие антител. Клинические проявления посттрансфузионного осложнения при этом слабо выражены. Снижение уровня гемоглобина, отмечающееся у реципи­ента, ошибочно связывают с основным заболеванием, и для коррекции анемии продолжают проведение трансфузий несовместимой крови.

Блокада антител сохраняется в первые дни после трансфузии и затрудняет не только диагностику трансфузионного осложнения, но иногда и определение групповой принадлежности реципиента.

Блокада может происходить в отношении естественных изогемагтлютининов а и Р, а также аллоиммунных антител анти-D, анти-К, анти-Fy3 и антител дру­гой специфичности.

Клинические примеры

Рассмотрим два наиболее типичных для блокады антител случая.

Больная Б., 31 года, масса тела 47 кг, поступила в реанимационное отделе­ние Гематологического научного центра РАМН 14.10.09 г. с диагнозом: син­дром гиперстимуляции яичников, массивное кровотечение. В Центре экстра­корпорального оплодотворения (ЭКО), откуда была доставлена женщина, ей проводили подготовку к ЭКО гонадотропными гормонами. После пункции яичника у больной возникло сильное кровотечение. Кровопотеря составила 3,5 л. Больной перелито 11 л кровезамещающих жидкостей, в том числе 1,5 л эритроцитов А(П) и 4,2 л свежезамороженной плазмы А(И). Реакций на пере­ливания не было.

При поступлении в ГНЦ первичное определение группы крови, выполнен­ное дежурным реаниматологом, а также контрольное подтверждающее опре­деление группы крови, проведенное перекрестным методом двумя врачами-иммуносерологами в двух разных лабораториях, дали одинаковые результа­ты: группа крови больной А„(И). Эритроциты больной агглютинировались ре­агентом анти-А, реагентом анти-В не агглютинировались, в сыворотке при­сутствовали характерные для группы крови А изогемагглютинины (3, изоге-магглютинины а отсутствовали, кровяная химера отсутствовала. Контрольное исследование выполняли профессиональные иммуносерологи с большим ста­жем работы. Исследованный образец крови не вызвал у них никаких сомне­ний, так как ничем не отличался от типичных образцов группы А„(И).

Поскольку сомнений в групповой принадлежности больной не возникло, индивидуальный подбор донора для больной не проводили. С 14 по 20.10.09 г. ей перелили в 7 приемов 2,4 л эритроцитов А(П), 5,4 л плазмы А(П) и 48 доз тромбоцитов А(П). Трансфузионных реакций не было.

Несмотря на интенсивную гемотрансфузионную терапию анемия, наблю­давшаяся у больной при поступлении, не купировалась.

При индивидуальном подборе крови 19.10.09 г. у больной констатирова­на кровяная химера: 80 % эритроцитов агглютинировались реагентом анти-А, 20 % эритроцитов не агглютинировались реагентами анти-А и анти-В. В сы­воротке крови больной присутствовали изогемагглютинины В с титром 1 : 256 и изогемагглютинины а с титром 1 : 16. Возникло подозрение, которое вскоре подтвердилось: больная имеет группу крови О (I), а не АВ(П), как было уста-новлено ранее.

21 по 27.10.09 г. больной перелито в 4 приема 1 л эритроцитной массы 0(1), 0,6 л плазмы А(Н) и 3 л плазмы AB(IV). Кровяная химера 21.10.09 г. со­ставила 70 %, 22.10.09 г. - 10 %, 23.10.09 г. химера выявлялась только при ми­кроскопии. 30.10.09 г. больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Ретроспективное исследование сыворотки крови больной от 14.10.09 г. с помощью непрямой пробы Кумбса позволило выявить микрохимеру. При ми­кроскопии наблюдали мелкие немногочисленные в поле зрения агглютинаты эритроцитов А(И), которые могли быть обусловлены как перелитыми ранее коллоидными средами, так и переливанием иногруппных эритроцитов. Таким образом, уже при индивидуальном подборе должно было появиться сомнение в правильности определения группы крови больной в Центре ЭКО.

Очевидным остается одно: в двух учреждениях в течение 3 недель боль­ной перелито около 4 л иногруппных эритроцитов и около 10 л иногруппной плазмы. На фоне массивной кровопотери переливание такого объема гемо-компонентов вызвало полную блокаду антител и полную кровяную химеру. Определение групповой принадлежности реципиента обычными методами в такой ситуации крайне затруднено. Блокада антител и поступление огром­ной массы антигенного субстрата не позволили развиться типичному для та­ких иногруппных трансфузий посттрансфузионному осложнению. Можно лишь строить предположения относительно того, могли ли трансфузиоло-гии и иммуносерологи указанных учреждений предотвратить иногруппные трансфузии.

Случай переливания большого количества иногруппной эритроцит­ной массы и плазмы с благоприятным исходом описали В.Г. Никогосов и Т.В. Фадеева [5].

Больная О., 35 лет, поступила в Каменскую городскую больницу Ростовской области 18.06.1992 г. с диагнозом: ревматоидный полиартрит. В кардиологическом отделении больницы у больной была определена груп­па крови А(И) Rh+ и в связи с анемией (НЬ 79 г/л, эритроциты 2,37 * 1012/л) с 25.08 по 02.09.92 г. ей перелито 600 мл эритроцитной массы А(Н) Rh+. Осложнений не наблюдали. Больная продолжала получать противоревматиче­ское лечение глюкокортикоидами.

29.09.1992 г. у больной появились боли в животе, по поводу которых 7.10.92 г. ей произведена гастродуоденоскопия, а 14.10.92 г. - лапаротомия с ушиванием прободной язвы двенадцатиперстной кишки.

Перед операцией лечащим врачом реанимационного отделения у больной верепроверена группа крови и определена как В(Ш).

15.10.92 г., после проверки на совместимость (как записано в истории бо­лезни) ей перелили 600 мл эритроцитнои массы группы В(Ш). Лечащий врач констатировал, что осложнений нет. Температура тела 37,8 °С, АД 110/70 мм рт. ст., пульс ПО в 1 мин. В 17.00 того же дня дежурный реанима­толог записал: «Состояние больной тяжелое, обусловлено операционным вме­шательством. Жалуется на боли в области послеоперационной раны. Больной введено 2 мл морфина, в 24.00 - еще 2 мл морфина».

16.10.92 г. Состояние больной тяжелое, беспокоят боли в коленных суста­вах и области послеоперационной раны. АД 110/70 мм рт. ст. За сутки введено 3300 мл жидкости, выделилось 1900 мл. НЬ 52 г/л. В моче: белок 0,485 мг%, лейкоциты 280-290, эритроциты 60-80 в поле зрения. В связи с анемией боль­ной перелили 500 мл эритроцитнои массы группы В(Ш) и 520 мл плазмы группы В(Ш).

17.10.92 г. Состояние остается тяжелым. Температура тела 37,5 °С, пульс ПО в 1 мин., АД 130/70 мм рт. ст. Диурез 2050 мл. Из раны гнойное отделяе­мое. В моче: эритроциты 3-8 в поле зрения. Больной перелили 540 мл эритро­цитнои массы группы В(Ш) и 400 мл плазмы группы В(Ш).

20.10.92 г. Анализ крови: НЬ 30 г/л, эритроцит 1,38><1012/л, билирубин об­щий 194,0, прямой 182,0, непрямой 12,0; белок 59,98 г/л. В моче: эритроциты 3-5 в поле зрения.

21.10.92 г. Отмечена истеричность склер и кожного покрова. Анализ крови: НЬ 48 г/л, эритроциты 1,49><1012/л.

Переливание эритроцитнои массы и плазмы группы В(Ш) продолжали до 25.10.92 г., когда лаборантом больницы вновь была перепроверена группа крови больной и было установлено, что со стандартными сыворотками у нее определяется группа крови AB(IV), а со стандартными эритроцитами - А(П). К этому времени всего было перелито 4740 мл эритроцитов В(Ш) и 1890 мл плазмы В(Ш).

25.10.92 г. При исследовании кровь больной на городской СПК уста­новлено, что в ней присутствуют агглютиногены А и В и агглютинин (3. Гемотрансфузии отменены. По поводу основного заболевания больная про­должала получать глюкокортикоидные препараты (триамцинолон).

29.10.92 г. состояние больной улучшилось. Уровень билирубина снизился до нормы; эритроциты в моче отсутствуют. Больная переведена в терапевти­ческое отделение для продолжения лечения полиартрита и затем в удовлет­ворительном состоянии выписана на амбулаторное лечение.

03.02.92 г. группа крови больной перепроверена на областной СПК. Установлена группа крови А(П) Rh+. Иммунных антител не обнаружено. Естественные |3-антитела в титре 1:8.

Приведенный случай массивной трансфузии иногруппных эритроци­тов и плазмы с благополучным исходом еще раз убеждает в том, что толь­ко благодаря случайному стечению обстоятельств не произошло тяжелое посттрансфузионное осложнение, которое могло оказаться летальным. Каковы эти обстоятельства?

  • У больной О., имевшей группу крови А(И), относительно невысокий титр (3-изогемагглютининов -1:8. Следует отметить, что титрование произ­ водили более чем через 3 мес. после осложнения. Титр р-антител до трансфу­зии иногруппных эритроцитов мог быть более низким, однако на тот момент исследования не проводили.
  • На фоне низкого титра антител переливание огромной массы антигена: 4740 мл осадка эритроцитов В(Ш) (почти в 2 раза болше массы собственных эритроцитов) и 1890 мл плазмы В(Ш), способствовало тому, что перелитые эритроциты оказались недостаточно нагружены антителами для того, чтобы начался их быстрый внутрисосудистый гемолиз и далее возникла острая по­чечная недостаточность. Произошла блокада изогемагглютининов.
  • Водорастворимые группоспецифические субстанции В, присутствовав­шие в перелитой плазме В(Ш), также нейтрализовали р-изогемагглютинины реципиента, сведя их титр до неактивного уровня. Уместно упомянуть, что в серологических реакциях invitroв подавляющем большинстве случа­ев (3-антитела менее активны, чем а-антитела. Эти различия, по-видимому, проявляются также invivo, смягчая выраженность посттрансфузионных ре­акций.
  • До первого переливания иногруппной крови больная принимала гормо­нальные препараты по поводу ревматоидного артрита. Известно, что стероид­ные гормоны ингибируют иммунологические реакции: связывание антитела с антигеном, фиксацию комплемента и др., что также могло предотвратить раз­витие иммунологической несовместимости.

Иммунный статус больных ревматоидным артритом, красной волчанкой, склеродермией и другими заболеваниями, в генезе которых присутствует ау­тоиммунный компонент, необычен и до сих пор представляет загадку. Не ис­ключено, что это обстоятельство могло привести к парадоксальному эффекту, способствовавшему угнетению аллогенной иммунной реакции.

Тем не менее посттрансфузионное осложнение у больной О. возникло, хотя специального лечения не потребовалось вследствие блокады антител. Об этом свидетельствовали симптомы очевидного внесосудистого разрушения эритро­цитов: эритропения, падение уровня гемоглобина, высокий билирубин, жел-тушность склер и кожного покрова [1].

Наиболее частой причиной несовместимости переливаемой крови является антиген D, так как именно он наиболее иммуногенен по сравнению с другими антигенами системы Rh. Аллоиммунизация антигенами резус может происхо­дить во время беременности, чаще во время родов, а также при трансфузии кро­ви. Особенно часто аллоиммунизация развивается в тех случаях, когда эти два вида антигенной стимуляции сочетаются.

В литературе обсуждаются и другие причины появления антиэритроцитар-ных антител: трансплацентарный перенос антителопродуцирующих клеток, нейтранатальная микротрансплантация гемопоэтических клеток (СИ. Донсков I соавт.  [2,  3],  И.С^Липатова  [4]).  Однако не выяснено, являются лиони вследствие этих причин, транс-
фузионно опасными.

Кроме антигена D, причиной сенсибилизации могут быть факторы с, I С* и е, а также групповые антигены других систем, в первую очередь Kell и Duffy. Однако, как уже упоминалось, антигенная активность перечисленных факторов значительно ниже, чем активность антигена D, поэтому сенсибилизация к ним встречается реже.

Серологические изменения после переливания крови, несовместимой по ан­тигенам резус, имеют особенности. Последние обусловлены как характером по­ступления антигена в организм, так и иммунным статусом сенсибилизируемо­го. Важно, каким образом чужеродный антиген поступил в организм: во время беременности или, кроме беременности, были переливания крови, или антиген поступил в организм только с переливаемой кровью.

М.А. Умнова [7] выделила три типа серологических изменений после пере­ливания Rh-несовместимой крови, каждый из которых проявлялся в соответ­ствующей группе реципиентов.

Первая группа реципиентов включала женщин, которые до трансфузии крови были сенсибилизированы вследствие повторных беременностей. Все они были резус-отрицательными и имели какую-либо патологию беременности: выкиды­ши, преждевременные роды, многоводие, рождение детей с ГБН. Переливание крови ранее им не производилось.

Серологические изменения у реципиентов этой группы были однотипными. До трансфузии и в первые дни после нее присутствовали анти-О-антитела не­полной формы с титром 1 : 64 или ниже. К 15-20-му дню титр антител воз­растал, достигая в отдельных случаях 1 : 2000. Далее активность антител посте­пенно снижалась. Иногда выявлялись полные антитела той же специфичности, которые появлялись на 4-7-й день после трансфузии. К 15-20-му дню титр их возрастал, достигая 1 : 128.

К 7-му дню нередко появлялись неполные антитела анти-С, на 7-10-й день анти-С-антитела выявлялись в полной форме. Активность анти-С-антител, как и анти-О-антител, возрастала к 15-20-му дню, их титр достигал 1 : 32 для не­полных и 1 :4 для полных.

С 20-25-го дня титр всех антител постепенно снижался. К 60-му дню сохра­нялись только антитела анти-D, именно те, которые послужили причиной ослож­нения. Титр их еще долгое время превышал исходный на 2-3 ступени. Эти анти­тела наблюдались через 2-3 года, и титр их иногда был выше исходного.

Антитела иной специфичности обычно не возникают у женщин-реципиентов, сенсибилизация которых была связана только с беременностями, если первичная стимуляция была обусловлена антигеном D, а не другими анти­генами.

Вторую группу реципиентов составили женщины, сенсибилизация которая обусловлена не только беременностями, но и трансфузиями крови.

У них, как и у женщин из первой группы, имели место патология беременно­сти и, помимо этого, сопутствующие заболевания, которые чаще всего и яв­лялись показанием к гемотрансфузии. Если при этом ошибочно переливали резус-положительную кровь, то с увеличением числа трансфузий сначала от­мечались посттрансфузионные реакции, а затем возникало гемотрансфузион-ное осложнение.

Серологические изменения при таких осложнениях были характерны для всех больных с данным видом сенсибилизации. В первые дни после перелива­ния несовместимой крови у реципиентов имелись как анти-D-, так и анти-С-антитела в полной и неполной форме. Осложнения у таких больных протека­ли тяжелее.

Исходный титр анти-О-антител был выше, чем у больных из первой груп­пы, сенсибилизированных только в результате беременности и не получавших гемотрансфузии. Неполные анти-О-антитела чаще всего имели титр 1 : 256, неполные анти-С-антитела - 1 : 16, полные анти-D -1:4, полные анти-С -1:2. Приблизительно на 7-ой день нередко появлялись антитела анти-Е не­полной, а затем полной формы.

В дальнейшем динамика титра повторяла картину, характерную для реци­пиентов первой группы, т. е. титр всех антител достигал максимума к 15-20-му дню, а затем снижался. Антитела, появившиеся после трансфузии несовме­стимой крови, постепенно исчезали в порядке, обратном сроку их появле­ния: те, что появились позже, исчезали раньше, и наоборот, те антитела, ко­торые появились раньше, циркулировали более длительное время. Антитела, послужившие причиной сенсибилизации и посттрансфузионного осложне­ния, сохранялись более длительное время. Однако при сходности динамики серологических изменений в рассмотренных группах, титры антител у реци­пиентов второй группы имели более высокие значения. Максимальный титр антител анти-D неполных составлял 1 : 4000-8000, полных - 1 : 128, анти-С неполных - 1 : 512, полных -1:4, анти-Е неполных -1:8, полных -1:2. Антитела анти-D и анти-С в неполной форме многие месяцы сохранялись на высоком уровне.

Очевидны как сходство, так и характерные различия антителообразования в зависимости от того, возникло осложнение на фоне только беременностей или беременностей и трансфузий крови. В первой группе вырабатывались только анти-О-антитела, во второй - антитела анти-DC; титр антител в первой группе был ниже, чем во второй; во второй группе появлялись дополнительно антитела другой специфичности.

Пока не найден ответ на вопрос, почему в тех случаях, когда беременности сочетаются с трансфузиями крови, образование антител вызывают оба антиге­на резус - D и С, а при беременности - только D? Как полагает М.А. Умнова {7], решающую роль играет характер поступления антигена. При беремен­ности имм^иизация матери происходит за счет более сильного антигена D, а фактор С как менее антигенный не оказывает иммунизирующего действия. При поступлении же фактора С не только от плода, но и с переливаемой кро­вью, этот фактор наряду с антигеном D, также дает сильный стимулирующий эффект. К этому можно добавить, что при беременности и в процессе родов в кровяное русло попадает несоизмеримо меньшее количество иммунизирую­щего субстрата, чем при гемотрансфузии. Может иметь значение и тот факт, что антигенная стимуляция при беременности исходит от одного индивида, в то время как при сочетаннии беременности и гемотрансфузии стимулирую­щий антиген поступает от разных индивидов.

Третью группу реципиентов составили лица с повышенной склонностью к аллоиммунизации. К ним относятся больные пароксизмальной ночной ге-моглобинурией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, язвен­ной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Риск посттрансфузион-ных осложнений у этой категории реципиентов выше еще и потому, что им чаще приходится переливать кровь по клиническим показаниям. Осложнение у таких больных обусловлено, как правило, антителами одной специфично­сти, исходный титр которых невысок. Однако после иногруппной трансфузии титр антител повышается очень резко, достигая исключительно высоких цифр (по данным М.А. Умновой [6], 1 : 1 000 000). Снижается он столь же резко. Иногда наблюдается кратковременное появление других антител. Динамика серологических изменений отличается от таковой у больных двух предыду­щих групп резким скачком титра антител.

Таким образом, у всех больных, перенесших переливание несовмести­мой крови, наряду с общими проявлениями наблюдаются частные особенно­сти, обусловленные иммунным статусом, характером поступления антигена и характером заболевания. Отмечается вариабельность динамики антител, их специфичности и формы. Разнообразие серологических проявлений само по себе не является клинически значимым, и не требует дифференциального ле­чебного подхода, оно свидетельствуют об имевшем место переливании ино­группной крови, в связи с чем необходимо проведение незамедлительных ле­чебных мероприятий.

Следует особо подчеркнуть, что сыворотка почти всех реципиентов на пике реакции на несовместимые эритроциты наряду с повышением титра ан­тител, вызвавших осложнение, приобретает способность склеивать эритро­циты почти всех доноров. Эта неспецифическая агглютинация эритроцитов чрезвычайно осложняет подбор крови таким больным.

Понятие «несовместимая кровь» в ряде случаев трактуют неверно. Некоторые трансфузиологи называют донорскую кровь несовместимой, если она содержит антигены, отсутствующие у реципиента. Это положение верно только для тех случаев, когда донор и реципиент имеют разную группу крови, например: донор А(П) - реципиент В(Ш) или донор AB(IV) - реципиент 0(1). На другие антигенные системы это положение не распространяется. Отсутствие антигенов резус, Kell и др. у реципиента и наличие их у донора не следует рас­ценивать как несовместимость. Это всего лишь несоответствие. О несовме­стимости можно говорить только в том случае, если сыворотка реципиента со­держит антитела к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов донора. Подчеркиваем, не вообще антитела, а именно трансфузионно опасные (АВО, резус, Kell), поскольку ряд антител (холодовые, Lewis и др.) трансфузионной опасности не представляют.

Наиболее частой причиной гемотрансфузионных осложнений является несо­вместимость реципиента и донора по антигенам А, В, D, К, с и Е, реже по анти­генам Cw, e, Fya и др.

Диагностика АВО-несовместимости

Диагностика иногруппной по АВО-системе гемотрансфузии, как прави­ло, не вызывает затруднений. Она основывается на сведениях, предоставляе­мых медицинским персоналом, и результатах лабораторного сравнения груп­пы крови донора и реципиента. Вместе с тем сведения о крови, которая была перелита, не всегда могут быть достоверными. Отдельные, нередко наиболее существенные детали иногда утаиваются персоналом, допустившим трансфу­зию иногруппной крови, однако серологическое исследование позволяет ее выявить во всех случаях.

Если у реципиента наблюдаются клинические проявления посттрансфузи-онного осложнения (шок, гемолиз, почечная недостаточность и др.), первое, что должен сделать иммуносеролог, - исследовать кровь реципиента на нали­чие кровяной химеры, которую можно наблюдать в первые часы и даже через сутки после трансфузии. Присутствие иногруппных эритроцитов в крови ре­ципиента устанавливают при определении группы крови с помощью реагентов анта-А, анти-В и анти-АВ. Если реципиенту 0(1) перелиты эритроциты А(И), int' последние будут агглютинироваться реагентом анти-А и анти-АВ и на интенсивно-красном фоне неагглютинированных эритроцитов 0(1) будут хо­рошо видны четкие мелкие агглютинаты эритроцитов А(И) (картина рубино­вых зерен). С реагентом анти-В эффекта рубиновых зерен не будет. Результат учитывают визуально, для дополнительного контроля используют микроскоп. Аналогичную картину кровяного химеризма с образованием рубиновых зе­рен в соответствующих реагентах можно наблюдать при любом варианте ино-группной трансфузии.

Наличие кровяной химеры и ее исчезновение через 2-3 дня дает основание для заключения об имевшей место трансфузии иногруппной крови.

Независимо от того, обнаружена у реципиента кровяная химера или нет, проводят иммуносерологический мониторинг, заключающийся в периодиче­ском исследовании титра изогемагглютининов и иммунных антител к антиге­нам АВО и другим трансфузионно опасным антигенам.

Для дифференцировки естественных и иммунных а- и (3-антител иссле­дуемую сыворотку прогревают при 70 °С в течение 10 мин. Естественные (термолабильные) изогемагглютинины аир разрушаются, иммунные а- и |3-антитела (термостабильные) сохраняют активность. Изогемагглютинины исследуют методом солевой агглютинации на плоскости или в маленьких про­бирках (либо планшетах для иммунологических реакций), неполные антитела исследуют с помощью непрямой реакции Кумбса и других методов, детекти­рующих IgG.

Допустим, химеру проследить не удалось и аллоиммунные а- и (3-антитела не выявлены. В этом случае исследуют сыворотку реципиента на наличие других антиэритроцитарных антител. Отсутствие у реципиента аллоиммун-ных антител анти-D, анти-с, анти-Е, анти-К, анти-Fy, анти-Lu и др. указыва­ет на то, что посттрансфузионное осложнение, скорее всего, обусловлено не­совместимостью по системе АВО. Следует также помнить, что посттрансфу­зионное осложнение, подобное осложнению после переливания иногруппной крови, может возникнуть после переливания гемолизированной (случайно за­мороженной и размороженной) или бактериально контаминированной крови.

Общая закономерность серологических сдвигов после трансфузии ино-группных эритроцитов сводится к следующему. Титр изогемагглютининов а и р повышается, появляются иммунные а- и [3-антитела, затем уровень изоге­магглютининов постепенно снижается до исходного, титр иммунных антител также снижается или они исчезают.

В первые дни после трансфузии титр изогемагглютининов не отличается от среднестатистического или даже может быть несколько ниже вследствие адсорбции изогемагглютининов перелитыми эритроцитами и плазмой. В ред­ких случаях титр резко повышается уже в первые часы после переливания: создается впечатление, что изогемагглютинины выбрасываются в огромном щяичеств&из имеющегося депо.

$Ф -10-го по 20-й день после трансфузии титр изогемагглютининов возрас­тет на 3^1 ступени. Через 2-3 недели появляются неполные (реже полные) им­мунные антитела а и (3. Титр их невысок: неполных до 1 : 32, полных до 1 : 8. Лишь в отдельных случаях титр иммунных антител достигает 1 : 256, но все же остается значительно ниже титра естественных изогемагглютининов, кото­рый может достигать 1 :32 000. Титр а-изогемагглютининов обычно выше -1 :256-4000, титр Р-изогемагглютининов ниже - 1 : 128-2000. Высокий титр иммунных антител держится недолго и через 1,5-2 мес. может снизиться до 0. В эти же сроки снижается титр изогемагглютининов, однако еще долго держит­ся на уровне, превышающем исходные показатели.

Если посттрансфузионное осложнение развивается на фоне уже имеющей­ся сенсибилизации реципиента к групповым антигенам АВО, например в ре­зультате разногруппной беременности, то картина серологических сдвигов бу­дет иной. В таких случаях исследование, проведенное не следующий день по­сле переливания, позволяет выявить высокие титры изогемагглютининов, а в некоторых случаях - присутствие иммунных антител. Далее титр всех антител возрастает и, достигнув к 10-20-му дню максимальных значений, постепенно снижается.

Следует иметь в виду, что однократное или двукратное исследование, про­веденное тотчас после осложнения и в первые дни после него, не всегда позво­ляет дать экспертное заключение об имевшей место иногрушшой гемотранс-фузии. Повышенный титр а- и Р-изогемагглютининов и наличие иммунных ан­тител может быть следствием не данной трансфузии, а предшествующей им­мунизации, и само осложнение может иметь другие причины. Только результа­ты динамического исследования крови реципиента позволяют ответить на этот вопрос определенно. Наличие даже одного из упомянутых показателей: химе-ризм, характерная динамика титра термолабильных а- и Р-агглютининов, появ­ление термостабильных а- и р-антител и их убывание - позволяет с уверенно­стью сделать вывод о том, что имела место гемотрансфузия, несовместимая по АВО-системе.

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры