Бета-блокаторы

Бета-баокаторы не рекомендуются пожилым больным с артериальной гипертензией: правда или ложь?

В 1988 г. Messerly и соавт. /19/ на основе мета-анализа заключили, что это положение является верным. Однако он включал плохо контролируемое клиническое испытание с участием пожилых больных /20/. В главе 9 приве­дены доказательства того, что это утверждение ложно. Споры о применении (b-блокаторов при гипертензии, включая правильное использование у пожи­лых пациентов, полностью обсуждаются в главах 8 и 9, где также приведены алгоритмы, указывающие, с какого препарата лучше всего начать терапию в зависимости от возраста и этнической принадлежности больного.

Бета-блокаторы вызывают диабет:  правда или ложь?

Рассмотрим небольшой предполагаемый риск увеличения частоты раз­вития сахарного диабета 2-го типа при применении (b-блокаторов у больных с артериальной гипертензией. Возможно, что секреция инсулина является частично опосредованной. Секреция инсулина, стимулированная препа­ратами сульфонилмочевины, частично Ингибируется (b-блокаторами /21/. Однако при комбинировании (3-блокаторов с этими препаратами нет кли­нических признаков значительного нарушения контроля гликемии. Дли­тельное назначение (b-блокаторов может увеличить концентрацию глюкозы в крови приблизительно на 0,2-0,5 ммоль/л (3-9 мг/дл), как было показано в РКИ с наблюдением больных в течение 5 лет.

В исследовании ASCOT-BPLA /16/ исходный уровень глюкозы при применении схем с амлодипином и атенололом составлял 6,24 и 6,4 ммоль/л соответственно. Спустя 5 лет уровень глюкозы для схемы с атенололом был на 0,2 ммоль/л выше, чем в группе амлодипина. Без четкого подтверждения диабетического статуса исследователи заявляли, что b-блокаторы вызывают 30% увеличение риска развития сахарного диабета.

•  Диагноз сахарного диабета не был подтвержден результатами опре­деления уровня глюкозы (2 ч).
• Удивительно, что такой уважаемый журнал, как The Lancet, согла­сился напечатать эти ошибочные выводы.
• Врачей, которые неправильно ставят диагноз сахарного диабета, нельзя считать квалифицированными специалистами.

В самом продолжительном (9 лет) исследовании диабетиков UKPDS /22/ было обследовано 1148 пациентов, имеющих сахарный диабет 2-го типа и артериальную гипертензию, на предмет определения того, имеет ли стро­гий контроль АД b-блокаторами либо ингибиторами АПФ специфические преимущества или недостатки в отношении предотвращения макро- и ми- крососудистых осложнений диабета. Спустя 9 лет снижение АД с помощью каптоприла и атенолола оказалось одинаково эффективным для уменьшения частоты основных осложнений диабета. Содержание гликозилированного ге­моглобина после 4 лет исследования оказалось одинаковым в обеих группах (атенолол — 8,4%, каптоприл — 8,3%; см. главы 9 и 22).

Gress с соавт. провели проспективное исследование 12 550 больных 45-64 лет, не имеющих сахарного диабета /23/. Начальное обследование боль­ных включало оценку применяемых медицинских препаратов. Спустя 3 и 6 лет оценивалась частота возникновения сахарного диабета 2-го типа путем иссле­дования сахара крови натощак. Больные с артериальной гипертензией, полу­чавшие (3-блокаторы, имели риск развития диабета на 28% выше.

• Не уточнена разница между диагнозом сахарного диабета и незна­чительным снижением толерантности к глюкозе. Таким образом, этот анализ является некорректным.

Padwal с коллегами проанализировали взаимосвязь антигипертензивной терапии и частоты сахарного диабета 2-го типа /24/. Данные наиболее серьезных исследований указывают на то, что частота сахарного диабета не изменяется или повышается при использовании (3-блокаторов и тиазидных диуретиков и не изменяется или снижается при использовании ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.

• Авторы заключили, что имеющиеся данные не позволяют сделать окончательные выводы из-за некорректной методологии ряда не­рандомизированных исследований крови 6,4-7,4 моль/л (115-133 мг/дл) без дальнейшего подтверждения диагноза.

• Остается неясным, снижают ли ингибиторы АПФ риск развития са­харного диабета и повышает ли длительное применение b-блокаторов и диуретиков содержание глюкозы в крови на 0,2-0,5 ммоль/л (3-9 мг/дл).
• У некоторых больных с преддиабетом или диабетом 2-го типа в се­мье применение p-блокаторов и диуретиков со временем приводит к развитию сахарного диабета, требующего назначения соответству­ющего лечения. Но это скорее обнадеживает, чем тревожит.
• Необходимо еще раз подчеркнуть, что обнаружение нарушения то­лерантности к глюкозе не является однозначным признаком нали­чия диабетического состояния, b-блокаторы не вызывают сахарного диабета 2-го типа, как заявляют некоторые исследователи и извест­ные клиницисты.
• У больных, не предрасположенных к сахарному диабету, b-блокаторы могут вызвать легкое нарушение толерантности к глюкозе, ко­торое является доброкачественным и обратимым при прекращении приема этих препаратов.

Путем мета-анализа Lindholm и соавт. /1/ заключили, что b-блокаторы не должны являться первым средством выбора для лечения артериальной ги­пертензии. К сожалению, в этот анализ были включены некорректные рандомизированные клинические исследования (РКИ).

• В большинстве РКИ, проанализированных этими исследователями, препаратом сравнения служил атенолол. Во всем мире атенолол яв­ляется наиболее часто назначаемым b-блокатором (> 44 млн назна­чений в год).
• Данный анализ действительно предполагает, что атенолол не дает больным с артериальной гипертензией адекватной защиты от сер­дечно-сосудистых заболеваний. Однако эти исследователи не при­няли во внимание, что (b-блокаторы проявляют как основные, так и второстепенные клинические свойства. Их анализ не показал, что другие p-блокаторы обеспечивают такую же защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, как атенолол.

Во втором издании «Лекарственной терапии в кардиологии» (1988) подчеркивалось, что не все b-блокаторы похожи друг на друга:

• b-блокаторы с ВСА (окспренолол, пиндолол) не являются кардио- протективными: см. обсуждение ВСА в главе 1.
•  Кардиопротективность пропранолола была доказана в исследовани­ях ВНАТ /2/ и терапии начальных стадий гипертонической болез­ни /3/ Medical Research Council (MRC), но только у некурилыци- ков (см. последний раздел главы 1 «Какой бета-блокатор наиболее подходит вашему больному?»).
• Неожиданно оказалось, что буциндолол, новый вазодилатирующий b-блокатор, не имеет ценности при лечении сердечной

Принимать заключения мета-анализа Lindholm и соавт. /1/ не пред­ставляется логичным.

• Настоятельно советуем использовать подходящий (b-блокатор (бисопролол, карведилол или метопролола сукцинат) для начальной терапии ранних стадий гипертонической болезни в зависимости от возраста и этнической принадлежности пациента (см. таблицы и алгоритмы по лечению в главе «Споры о гипертензии»).

Эсмолол

Название препарата: Эсмолол

Торговые наименования: Brevibloc

Доза:Внутривенно со скоростью 50-200 мкг/кг/мин;

Дозирование

Доза составляет 5-40 мг, обычно 3-6 мг внутривенно в течение 1 мин (от 30-300 мкг до максимальной дозы — 500 мкгДкгхмин), затем поддержи­вающая инфузия 1-5 мг/мин (максимум 50 мкгДкгхмин). Если клиническая стабилизация не достигнута и необходимо более быстрое титрование дозы, можно назначить болюсное введение с последующей более высокой поддер­живающей скоростью. При наличии гипотензии поддерживающая доза долж­на быть снижена до 1-3 мг/мин. Гипотензивные эффекты препарата обычно исчезают в течение нескольких минут после прекращения инфузии.

Эсмолол внутривенно в дозе 50-200 мкгДкгхмин) эквивалентен по эф­фективности 3-6 мг пропранолола в/в.

Эффекты

Эсмолол является кардиоселективным p-блокатором ультракороткого действия, быстро расщепляющимся эстеразами эритроцитов до неактивных метаболитов /74/. Препарат имеет короткий период полураспада порядка

9   мин /74/, стабильный у больных с СН, заболеваниями печени и почечной недостаточностью. Действие прекращается через 20-30 мин после введения.

Показания

1. Препарат применяется при СВТ в периоперационном периоде /75/ и при СВТ, не купируемых аденозином, а также у больных, которым проти­вопоказан аденозин и верапамил, особенно во время острого ИМ или других ишемических синдромов.
2. Эсмолол превосходит верапамил в лечении фибрилляции и трепета­ния предсердий небольшого срока давности /76/.

Препарат применяется только при постоянном мониторинге сердечного ритма и артериального давления. Главным побочным эффектом является гипо­тензия. В одном исследовании при использовании эсмолола она возникала чаще, чем при применении пропранолола, однако при осторожном титровании дозы эсмолол превосходит пропранолол, а побочные эффекты быстро исчезают.

меньший бронхоспазм, чем неселективный p-блокатор в эквивалентной дозе. Если все же развивается бронхоспазм, то он легко купируется b2-миметиками, в отличие от вызванного использованием неселективных блокаторов. Кардиоселективность метопролола дает преимущества больным с сахарным диабетом при необходимости назначения р-блокаторов.

Было показано, что метопролол снижает частоту ЖТ при остром ИМ /44/. При исследовании в Гетеборге был зарегистрирован терапевтический эффект метопролола на выживаемость больных в ранний период ИМ (с 1-го по 90-й день). Метопролол давал 36% снижение уровня смертности в течение 90 дней терапии, а эффект длился 1 год.

Метопролол вызывает меньшую седацию и сонливость, чем атенолол. К тому же метопролол жирорастворим и проявляет кардиопротективные свойства в большей степени, чем водорастворимые p-блокаторы, концентра­ция которых в головном мозге низкая.

В исследовании MERIT-HF /56,79/ было установлено, что метопролол показан больным СН I—III класса. Важно начинать терапию с малых доз: ме­топролола сукцинат (CR/XL) 12,5 мг один раз в день и медленно титровать в течение 4-8 недель до целевой дозы 150-200 мг.

Надолол

Название препарата: Надолол

Торговые наименования: Corgard

Форма выпуска: 40,80,120,160 мг

Доза:40-80 мг один раз в день, максимальная — 160 мг;

Дозирование

Производители предлагают для лечения стенокардии максимальную дозу 240 мг, а для артериальной гипертензии - 320 мг. Такие высокие дозы ав­тором не рекомендуются. Поскольку препарат имеет очень длительный пери­од полураспада и экскретируется полностью почками, у больных с почечной патологией, а также у пожилых часто наблюдается кумуляция лекарствен­ного вещества. На практике доза 80 мг эквивалентна приблизительно 160 мг пропранолола. У пожилых и при почечной недостаточности дозу нужно сни­зить, а также необходимо увеличить интервал между приемами — к примеру, при почечной недостаточности достаточно одной таблетки каждые 36-48 ч.

• b-блокаторы оказывают различное действие на приобретенный идиопатический синдром удлиненного интервала QT.

Расслаивающая аневризма b-блокаторы являются препаратами выбора для снижения уровня дав­ления в аорте, которое и вызывает расслоение. Даже при систолическом арте­риальном давлении 100-120 мм рт. ст. необходимо начать введение пропра­нолола или другого внутривенного препарата. Если артериальное давление превышает 130 мм рт. ст., показано осторожное введение нитропруссида или триметофана в сочетании с фуросемидом для поддержания уровня давления в пределах 100-120 мм рт. ст. а- и b-блокирующим действием обладает лабе- талол, поэтому он тоже может применяться.

Обратите внимание: важным эффектом b-блокаторов при лечении рас­слаивающей аневризмы аорты является не снижение АД, а уменьшение силы и скорости сокращения миокарда и, следовательно, остановка прогрессиро­вания расслоения /58/. Эти препараты снижают рефлекторную тахикардию, провоцируемую нитропруссидом. Вышеупомянутые положительные эффек­ты b-блокаторов можно использовать в качестве протективного действия на артерии у больных со средней и тяжелой степенью гипертензии и у больных с аневризмой. Также эти препараты используются во время хирургического клипирования интракраниальных аневризм.

Пролапс митрального клапана Больные с жалобами на сердцебиение хорошо отвечают на b-блокаторы. Эти препараты не должны назначаться всем больным со случайно обна­руженным коротким эпизодом сердцебиения. Бессимптомные предсердные и желудочковые экстрасистолии не требуют лекарственной терапии. Боль за грудиной при синдроме пролапса митрального клапана обычно имеет внекардиальные причины. При этом необходима осторожность, чтобы не перегру­зить больного лекарствами и избежать кардионевроза, поскольку этот синдром обычно имеет доброкачественную природу. Если имеются симптомы, вызыва­ющие беспокойство, можно назначить р-блокатор.

Тетрада Фалло

Пропранолол, вследствие снижения сократимости правого желудочка, имеет ценность для ургентной терапии и профилактики длительных гипо- ксических состояний /59/.

• Внутривенное введение пропранолола применяется только при тя­желых гипоксических состояниях.
• Пероральное применение пропранолола для предотвращения эпизо­дов гипоксии используется в центрах, где недоступна хирургическая коррекция или уровень хирургической смертности более 10% /59/.

Гипертрофическая кардиомиопатия Медицинское лечение остается неразработанным и существенно не меняет уровень смертности. Пропранолол эффективен для уменьшения симптоматики (головокружение, предобморочные состояния, стенокардия и одышка), но для этого необходима высокая доза, порядка 160-480 мг в день, p-блокаторы с ВСА в данной ситуации роли не играют. В качестве аль­тернативы используется верапамил, если (3-блокаторы противопоказаны или не способны купировать симптомы. Отмечено, что у больных гипертрофиче­ской кардиомиопатией возможно использование дизопирамида, но для под­тверждения этого требуется проведение рандомизированных исследований. Для контроля аритмий при данных состояниях применим амиодарон, но он не должен сочетаться с приемом верапамила.

Синдром Марфана Прогрессирующее расширение аорты, приводящее в конце концов к расслоению аорты, является самым грозным осложнением у больных с син­дромом Марфана. Профилактический прием (3-блокаторов снижает риск расслоений и замедляет развитие осложнений со стороны аорты /32/. Было показано, что пропранолол активизирует образование коллагена у животных, которые имеют более высокую частоту развития расслоений аорты /60, 61/.

Субарахноидальное кровоизлияние У больных с субарахноидальными кровоизлияниями были отмече­ны аритмии и другие электрокардиографические аномалии, дисфункция ЛЖ с уменьшением ФВ /62/ и миокардиальные нарушения, включая субэндокардиальный некроз. Предполагается, что эти изменения связаны с симпатической активацией при повреждении ЦНС и местным высвобо­ждением норадреналина из симпатических нервов в сердце, (3-блокаторы показаны отдельным больным с субарахноидальным кровоизлиянием в до­полнение к терапии нимодипином.

Периоперационная смертность Оптимизация применения кардиологических препаратов у кардиоло­гических больных, подвергающихся некардиологическому хирургическо­му вмешательству, требует применения (3-блокаторов. (3-блокада позволяет обезопасить анестезию и предотвращает гипертензивный ответ на интуба­цию трахеи; также эти препараты предотвращают аритмии и показали сниже­ние уровня заболеваемости и смертности. Атенолол в РКИ показал снижение заболеваемости и смертности при применении перед операцией и в течение 1 недели после нее /63/.

Кардионеврогенные обмороки (вазовагальные/вазодепрессорные синкопальные состояния)

Если эпизоды синкопальных состояний доставляют неудобства, ре­комендуется применение (3-блокаторов. Механизмами, лежащими в основе беспричинных обмороков у больных без патологии сердца, являются симпа­тическая гиперстимуляция сердца, сильные сокращения ЛЖ и стимуляция интрамиокардиальных механорецепторов (С-волокна) /64/. Логичным сред­ством терапии является (b-блокатор или дизопирамид, которые оказывают благотворный эффект у больных с обмороками. Для проверки эффективно­сти последующей терапии пероральными (b-блокаторами можно использо­вать внутривенное введение эсмолола. Несмотря на то что в одном небольшом клиническом исследовании отсутствовал эффект некоторых (b-блокаторов, все-таки в РКИ следует протестировать некардиоселективные препараты с большими вазоконстриторными возможностями, например тимолол.

Сахарный диабет Новым направлением в использовании (3-блокаторов является их при­менение у больных с сахарным диабетом.

Результаты исследования UKPDS подтверждают, что при сахарном диабете 2-го типа (3-блокаторы значительно снижают общий уровень смер­тности, риск развития ИМ, инсульта, заболеваний периферических сосудов

Центральная нервная система

Могут наблюдаться депрессия, особенно при приеме пропранолола, а также развиться психоз /66/. Могут встречаться головокружение, сла­бость, недомогание, галлюцинации, бессонница, в редких случаях — вы­падение волос.

Желудочно-кишечный тракт

Возможны тошнота, рвота и боли в эпигастрии.

Дыхательная система

Могут возникать бронхоспазм, ларингоспазм, респираторный дистресс- синдром, остановка дыхания (редко — при передозировках).

Кожа, мочеполовая система

Возможно появление сыпи, а также провокация псориаза /67/, сни­жение либидо и импотенция (сравнительное клиническое исследова­ние пропранолола и диуретиков показало, что импотенция возникает значительно чаще в группе больных, принимающих диуретики /68/). При обследовании 39 745 пациентов у 149 из них (0,4%) диагности­рована импотенция. Реальная частота возникновения половой дисфун­кции находится в пределах 1-5%. По имеющимся сведениям проблемы с эрекцией возникали у 5,5% больных, получавших (b-блокаторы, про­тив 19,6% больных, получавших диуретики /69/.

В очень редких случаях было замечено развитие ретроперитонеального фиброза при использовании окспренолола, атенолола, метопролола, тимолола, пропранолола, соталола, пиндолола и ацебутолола. Слизи­стокожный синдром, отмеченный для практолола, для других (b-блокаторов не характерен. Появление антинуклеарных антител было заме­чено при использовании ацебутолола, пиндолола и лабеталола. Редко при использовании практолола наблюдался волчаночноподобный син­дром, также один случай был зарегистрирован при применении ацебу­толола. Лабеталол способен вызывать волчаночный синдром и некроз печени /70/.

В крупномасштабных клинических исследованиях тимолола и пропра­нолола у постинфарктных больных, наблюдаемых в течение 1-2 лет, было показано, что эти два препарата не вызывают повышение риска развития СН. При тщательном подборе больных |3-блокаторы не про­воцируют СН.

Успешные результаты применения этого препарата в исследованиях CAPRICORN и COPERNICUS можно найти в главе 22 Карведилол явля­ется одним из самых эффективных (3-блокаторов и, по мнению автора, яв­ляется препаратом выбора для назначения при остром ИМ и профилакти­ки постинфарктных осложнений, особенно при наличии дисфункции ЛЖ. Также его рекомендуется назначать при гипертензии, особенно при сопут­ствующем диабете (преддиабете), поскольку он показал способность уве­личивать чувствительность к инсулину по сравнению с метопрололом /72/ (см. главу 2 «Споры о b-блокаторах», а также последний раздел этой главы «Какой (b-блокатор наиболее подходит вашему больному?»).

Дозирование

Доза должна подбираться индивидуальным титрованием. Также она зависит от наличия гипотензии и брадикардии. До начала приема карведи- лола необходимо стабилизировать дозу дигоксина, диуретиков, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (AT II). Начальной дозой служит 3,125 мг два раза в день в течение 2 недель, затем, при хорошей пере­носимости, 6,25 мг два раза в день. Доза может удваиваться каждые 4 недели до наибольшей дозы, переносимой больным. Наблюдайте больного на пред­мет головокружения и гипотензии в течение 1 часа после первого приема ка­ждой новой дозы. Максимальной дозой является 25 мг два раза в день у боль­ных весом менее 85 кг и 50 мг два раза в день у больных весом более 85 кг. Карведилол необходимо принимать вместе с пищей для снижения скорости абсорбции и уменьшения риска ортостатического эффекта. При наличии симптомов вазодилатации (например, головокружение) снизьте дозу диуре­тика, а затем, при необходимости, ингибитора АПФ. Если симптомы не ку­пируются, снизьте дозу карведилола. Симптомы нарастания СН (например, отеки, увеличение веса, одышка) требуют увеличения дозы диуретика. При персистенции симптомов доза карведилола должна быть снижена.

Эффекты

Отношение к (b-блокаде для карведилола равно 1: 10 по сравнению с 1:4 для лабеталола, более сильного b-блокатора, вызывающего более силь­ную вазодилатацию и ортостатическую гипотензию; были отмечены антиоксидантный и антипролиферативный эффекты. Препарат улучшает функцию желудочков без чрезмерной стимуляции b-рецепторов в сердце при СН.