• b-блокирующий эффект проявляется в виде купирования та­хикардии, вызванной физической нагрузкой или применением изопротеренола. Терапевтический ответ на применение (З-бло- каторов не коррелирует в линейном виде с дозой препарата или его плазменной концентрацией. Различия в степени абсорбции и вариации метаболизма в печени приводят к непредсказуемости уровня препарата в плазме, при этом одинаковая концентрация в плазме может давать различный кардиальный эффект у боль­ных в зависимости от индивидуального тонуса симпатической нервной системы и блуждающего нерва, а также количества b-рецепторов.

• Доза b-блокатора титруется для достижения контроля над стено­кардией, гипертензией или аритмией. Доза обычно подбирается до достижения частоты сердечных сокращений 50-60 в 1 мин в покое и < 110 в 1 мин при физической нагрузке. Дозировка пропранолола значительно варьирует (120-480 мг в день) ввиду его выраженного, но вариабельного метаболизма в печени. Отмечаются 20-кратные вариации плазменной концентрации препарата, принятого в одной и той же дозе. Рекомендованная кардиопротективная доза может отличаться от дозы, необходимой для достижения контроля над стенокардией или гипертензией. Эффективная кардиопротектив­ная доза (т. е. доза, предотвращающая смертность у больных после ИМ) для тимолола равна 10-20 мг в день /16/, а для пропраноло­ла - в пределах 160-240 мг в день. По возможности доза b-блокато­ра должна находиться в пределах кардиопротективной дозы /17/.
• Увеличение дозы выше кардиопротективной (например, для тимо­лола более 30 мг, а для пропранолола - более 240 мг в день) для лучшего контроля над стенокардией, гипертензией или аритмией может приводить к неблагоприятным последствиям в виде усиле­ния побочных эффектов, особенно одышки, СН и утомляемости.
• На основе изучения литературы можно выявить, что слишком большая доза b-блокаторов может являться не только не протек- тивной, но и опасной, что подтверждается в опытах на животных /18/. У некоторых больных следует удовлетвориться 75% контр­олем над симптомами и, при необходимости, добавить еще один препарат. Больной не боится боли за грудиной или высокого арте­риального давления — больной боится смерти. b-блокаторы пре­дотвращают смертность от кардиологических причин, но только в определенных дозах. Кроме того, не все b-блокаторы одинаковые; даже мелкие различия могут иметь значение. В РКИ было пока­зано, что только бисопролол, карведилол, метопролол, пропрано­лол и тимолол способны увеличивать продолжительность жизни (см. табл. 1.2).
• Разным больным могут потребоваться разные концентрации препаратов для достижения b-блокады ввиду различного тонуса

Выбор препарата для начальной терапии у больных без сопутствующей патологии должен основываться:

•  на возрасте — моложе или старше 60 лет;
•  этнической принадлежности /57/ — негроидная или европеоидная раса.

Четко установлено, что более 60% больным с артериальной гипертен­зией для достижения целевого АД требуется назначение более одного пре­парата. Однако и монотерапия заслуживает внимания, поскольку если при гипертонической болезни I—II стадии врач учитывает возраст и этническую принадлежность, то с помощью монотерапии удается достигнуть целевого ар­териального давления (АД) приблизительно у 50% больных.

Объединенный национальный комитет США по борьбе с артериальной гипертензией (JNC VII) дает следующие рекомендации по стартовой тера­пии у больных без сопутствующих заболеваний:

• Тиазидные диуретики в виде монотерапии.
• Ингибитор АПФ или блокатор АТ, b-блокатор или их комбинация
• Для большинства больных логично терапию начинать с диуретика, что обосновано на основании множества РКИ, включая показатель­ное ALLHAT.
• У больных с сахарным диабетом дополнительное ренопротективное действие этих препаратов, не связанное со снижением артериально­го давления, остается недоказанным. Нет уверенности относитель­но большей ренопротективности при недиабетическом поражении почек /64/.

Британские руководства учитывают возраст больных (старше или мо­ложе 55 лет) /35/. Это позволяет сделать обоснованное назначение с учетом рениновой гипотезы. Однако их рекомендации об использовании антагони­стов кальция у пожилых больных должны быть пересмотрены, потому что эти препараты увеличивают риск СН, особенно у негроидов.

Ниже приводятся советы по выбору препаратов на основании возраста и этнической принадлежности больного:

• В показательном рандомизированном исследовании с параллель­ными группами, проведенном Materson с соавт. с участием 1292 пациентов, сравнивались группы молодых пациентов негроидной и европеоидной расы и такие же группы среди пожилых больных, получавших терапию диуретиками, (3-блокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция. Исследование показало, что у мо­лодых европеоидов (3-блокаторы и ингибиторы АПФ дают эквива­лентный гипотензивный эффект и имеют преимущества перед диу­ретиками и антагонистами кальция /59/ (см. рис. 8.2).
• Deary с соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение пяти антигипертензивных препаратов (амлодипин, док- сазозин, лизиноприл, бисопролол и бендрофлуазид) и плацебо у 34 больных, не относящихся к негроидной расе, с артериальной гипертензией и показали, что наименее эффективным препаратом был бендрофлуазид (р = 0,0016), а наиболее — (b-блокатор бисопро­лол (р = 0,004) /60/.
• Dickerson с соавт. провели изучение действия сочетаний четырех ос­новных классов антигипертензивных препаратов при их систематиче­ском чередовании у 40 нелеченых больных европеоидной расы с ар­териальной гипертензией в возрасте младше 55 лет с целью оценки ответа на монотерапию /61/; 36 больных прошли все четыре цикла. Был достигнут успех монотерапии (р = 0,0001). У половины боль­ных АД при наиболее удачной терапии составляло =г 135/85 мм рт. ст.

Сравнение будет проводиться между (3-блокаторами, антагонистами кальция, блокаторами АТ, ингибиторами АПФ и антагонистами альдостероновых рецепторов /70/.

• Обнадеживает, что ученые NHLBI соглашаются с тем, что значи­тельная разница в исходах может быть вызвана применением раз­личных типов (b-блокаторов и режимом дозирования. Будет учтено, отсутствием у профессорско-преподавательского состава и администраторов клиник понимания того, что эта важнейшая область медицины не может быть изучена интуитивно, как, предпо­ложим, 20 лет назад, а требует вдумчивого формального обучения.

• Примечательно, что такая уважаемая организация, как Объединен­ный национальный комитет по профилактике, диагностике и ле­чению гипертонии (JNC), советовала не использовать (b-блокаторы у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом или дислипидемией /2/. По-видимому, эти взгляды схо­жи с мнением большинства терапевтов и семейных врачей.
• В течение многих лет (1989-2002) JNC рекомендовал врачам ис­пользовать а-блокаторы для лечения гипертонии у больных с дислипидемией, поскольку эти препараты не вызывают неблаго­приятных изменений уровня липидов /2/. Только в 2002 г., после того как было показано, что а-блокатор доксазозин значительно увеличивает вероятность развития СН у получающих терапию больных, JNC отказался от этой рекомендации. Во втором издании настоящей книги (1988) уже имелось предупреждение о необходи­мости осторожного использования а-блокаторов.

Статьи, учебники, руководства Всемирной организации здравоохране­ния (ВОЗ) и JNC, терапевты рекомендуют при дислипидемии препараты, не относящиеся к b-блокаторам, но при этом (3-блокаторы не противопоказаны при дислипидемии.

Опасения, что (3-блокаторы неблагоприятно влияют на уровень липидов, являются необоснованными. Они не изменяют уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), могут вызывать небольшой рост уровня триглицеридов и менее чем у 10% больных способны приводить к 1-6% снижению содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) /3/. Влияние на уровень ХС-ЛПВП имеет минимальные клинические проявления, поскольку этот эффект совершенно незначителен, если вообще имеет место /4/. Эти не­большие изменения уровня липидов вряд ли имеют какую-то клиническую важ­ность и не должны затмевать увеличение продолжительности жизни и другие терапевтические преимущества, получаемые с помощью [3-блокаторов (рис. 1.1).

Со времен их открытия Джеймсом Блэком в Imperial Chemical Industries в Великобритании /5/ и начала применения первого представителя — про­пранолола — для лечения гипертонической болезни в 1964 г. Цричардом и Джиллемом /3/ стало доступно более 12 b-блокаторов.

настойчиво рекомендует использовать в таких случаях (3-блокаторы, за исклю­чением больных диабетом, склонных к гипогликемии. Эта рекомендация со­ответствует мнению большинства кардиологов и отличается от позиции JNC. Больные диабетом должны получать кардиоселективный (3-блокатор /4/ или ингибитор АПФ.

Эта глава предоставляет информацию:

• о предпосылках проведения и результатах РКИ, доказывающих те­рапевтический эффект (b-блокаторов при многих кардиологических патологиях (табл. 1.1-1.3);
• о корректных показаниях к их применению, подтвержденных фак­тически всеми кардиологами.

Широкий спектр кардиологических показаний позволяет считать (b-блокаторы краеугольным камнем лекарственной терапии в карди­ологии. Внедрение класса (3-блокаторов — один из пяти самых больших про­рывов в фармакотерапии за все время ее существования /4/. Фактически все кардиологи в настоящее время соглашаются с изложенными здесь взглядами на терапевтический потенциал (b-блокаторов конкурентными ингибиторами, и их действие зависит от отношения концен­трации b-блокатора к концентрации катехоламинов в участках (3-адреноре- цепторов.

Снижение b-блокаторами частоты сердечных сокращений удлиняет вре­мя диастолического наполнения и поэтому улучшает коронарную перфузию.

1. Часто утверждается, что (3-блокаторы могут снижать коронарный кровоток, но этот эффект является вторичным по отношению к снижению работы миокарда; на практике это не представляет опасности. Снижения кро­вотока не происходит при наличии ишемии, и поэтому это не играет роли при окклюзионной коронарной патологии. Если организму нужно меньше кислорода, ему нужен меньший кровоток; этот факт часто ложно интерпре­тируется. ДП в покое и при максимальных физических нагрузках снижается при приеме (3-блокаторов, но не при приеме антагонистов кальция или пер- оральных нитратов.

1. Доказано, что и b-блокаторы; и антагонисты кальция являются бо­лее эффективными, чем нитраты, при использовании в качестве монотерапии стенокардии.
2. У животных при использовании (3-блокаторов улучшается кровоток в субэндокардиальных участках ишемизированного миокарда дистальнее ор­ганической обструкции, а при применении антагонистов кальция он может ухудшаться /40/. b-блокаторы отклоняют кровоток от эпикарда в сторону ишемизированного субэндокарда с помощью активации ауторегуляторных механизмов. Антагонисты кальция могут иметь обратный эффект и вызывать ухудшение состояния больных с критической степенью стеноза коронарных артерий /41/. К сожалению, антагонисты кальция при использовании без b-блокаторов у больных с нестабильной стенокардией могут усиливать загру- динные боли и повышать частоту инфарктов. У больных с нестабильной сте­нокардией они, кроме того, увеличивают уровень смертности. Пероральные нитраты оказывают действие, схожее с антагонистами кальция.
3. b-блокаторы способны предотвратить ФЖ у животных и человека /42-44/, тогда как антагонисты кальция не изменяют значительно порог ФЖ.
4. В двухлетнем клиническом исследовании было показано, что (3-блока­торы предотвращают риск кардиальной смерти у больных после ИМ /16,31, 39/. По-видимому, такой же благоприятный эффект имеет место у больных стенокардией или гипертонией, получающих правильно подобранный b-блокатор в кардиопротективной дозе (метопролол, тимолол или для некуриль- щиков — пропранолол). В противоположность этому антагонисты кальция имеют только симптоматическое действие. Исходя из этого существуют все предпосылки для использования (3-блокаторов в качестве препаратов первой линии при лечении стенокардии, и этому правилу стоит следовать до тех пор, пока для какого-либо другого способа терапии окончательно не будет дока­зана способность предотвращать смерть от кардиологических причин. Существующие доказательства четко указывают на то, что антагонисты кальция до применения бретилия назначают внутривенное введение (3-бло- каторов.

В одном из проспективных исследований была продемонстрирова­на важность использования b-блокаторов для лечения больных по­стоянной формой ЖТ.

Молодые пациенты, b-блокаторы являются средством выбора при лечении больных молодого и старшего возраста при наличии и отсут­ствии сопутствующих заболеваний, в особенности ИБС, ИМ, диабета и гиперлипидемии. Хорошо известно, что (3-блокаторы эффективны при назначении людям европеоидной расы моложе 65 лет. В исследо­вании Маттерсона и коллег /48/ с участием афроамериканцев моложе 60 лет атенолол неожиданно оказался вторым по эффективности пре­паратом после дилтиазема и более эффективным, чем гидрохлортиазид (см. алгоритмы лечения в главе 9 «Споры о гипертензии»). Пожилые больные. Вопреки всеобщему мнению (3-блокаторы обла­дают доказанной эффективностью при лечении пожилых больных /48/. Утверждение, что b-блокаторы не рекомендуются пожилым больным с гипертензией, приводящееся в учебниках, статьях, обзо­рах /1/ и руководствах JNC и ВОЗ, является ложным, поскольку основано на результатах исследования MRC (Medical Research Council) в группе пожилых людей /49/ (см. главы 8 и 9). К сожа­лению, из 4396 пожилых больных 25% практически не участвовали в исследовании, а 63% либо преждевременно вышли из него, либо си­стематически не наблюдались. Более половины больных не получали назначенной им терапии к концу исследования. В обзоре Cruickshank приводится эта уместная статистика, а потом все же утверждается: «конечно, b-блокаторы не должны являться терапией первой линии у пожилых больных с гипертензией». Вводящее в заблуждение иссле­дование MRC устанавливает следующее положение: пожилые боль­ные с гипертензией лучше отвечают на терапию диуретиками, чем b-блокаторами в отношении возможности возникновения сердечных приступов. Если бы это плохо контролированное исследование MRC внушало доверие, то диуретики должны были использоваться вместо b-блокаторов с целью предотвращения сердечных приступов у всех.