Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...


Антигены Jka и Jkb появляются на эритроцитах на 8-11нед внутриутробно­го развития, к моменту рождения они хорошо выражены. Распределение их у новорожденных не отличалось от такового среди взрослых (Toivanen, Hirvonen [103], Race, Sanger [82]).

Антиген Jk3 появляется в эритробластах на более поздних этапах эритропоэ­за (Bony и соавт. [6]).

Гликопротеин Jk, помимо эритроцитов, представлен на эндотелии кровенос­ных сосудов прямой кишки и эндотелии мозгового слоя почек, за исключением почечных канальцев (Хи и соавт. [109]).

Для изучения строения гликопротеина Jk использовали кроличьи антитела про­тив N- и С-терминальных участков указанной структуры. Сходный характер рас­пределения гликопротеина Jk в организме подтвержден при исследовании транс­криптов гена Ж методом гибридизации in situ в тканях почек человека (Хи и соавт. [109]). Транскрипты гена Ж присутствовали в клеточных линиях остеобластов, их количество снижалось по мере развития жировой ткани (Prichett и соавт. [81]).

Антигены Kidd не обнаружены на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах и тромбоцитах (Marsh и соавт. [51], Dunstan и соавт. [14,15], Gaidulis и соавт. [20]).

Связь с транспортом мочевины

Быстрый гемолиз эритроцитов Jk(a+b-), Jk(a-b+) и Jk(a+b+) в растворе мо­чевины и высокая устойчивость эритроцитов Jk(a-b-) к лизису в этом раство­ре косвенно указывали на то, что гликопротеин Kidd может иметь отношение к транспорту мочевины в тканях.

В эритроцитах лиц с обычным фенотипом Kidd мочевина быстро проходит сквозь клеточную мембрану, поэтому в 2М растворе мочевины эритроциты бы­стро насыщаются этим веществом, осмотическое давление в них многократ­но возрастает, вследствие чего они лопаются (Moulds [61]). Отсутствие глико­протеина Kidd в мембране эритроцитов Jk(a-b-) существенно замедляет про­никновение мочевины внутрь клетки, обеспечивая тем самым их осморези-стентность.

По данным Frohloch и соавт. [19], наполнение мочевиной эритроцитов, ли­шенных антигенов Kidd, происходит в 1000 раз медленнее, чем клеток, содер­жащих эти антигены.

Обработка обычных эритроцитов хлормеркурибензилсульфоновой кислотой (р-ХМБС), являющейся ингибитором транспорта воды и мочевины, приводила к замедлению лизиса клеток в 2М водном растворе мочевины (Edwards-Moulds, Kasschau [17]). Транспорт мочевины и воды блокировал также флоретин - инги­битор диффузии ионов Na+ и К+ (Olives и соавт. [72]).

Как установили Olives и соавт. [69, 72], гликопротеин Jk имеет высокую сте­пень гомологии с транспортером мочевины - HUT-2, содержащимся в клетках почек человека, а также с транспортером мочевины кролика.

Физиологический уровень концентрации кДНК JK в клеточных линиях спо­собствовал проникновению мочевины через мембрану клетки, но не влиял на ее проницаемость для воды. По мере увеличения количества транспортеров моче­вины возрастала проницаемость мембраны для воды и некоторых растворите­лей (Sidoux-Walter и соавт. [93]).

Известно, что почечные транспортеры мочевины способны проводить это вещество в одном направлении, к мозговому слою почек, где мочевина концен­трируется в процессе образования мочи (Sands и соавт. [89]). Транспортер моче­вины в эритроцитах проводит ее в двух направлениях (Macey, Yousef [49]):

  • быстрый транспорт мочевины внутрь эритроцитов предотвращает их сморщивание при прохождении через ткани с высокой концентрацией мочевины - через почки;
  • быстрый транспорт мочевины из эритроцитов предотвращает их набу­хание и лизис. Мочевина не выносится из почек и тем самым не снижа­ется их концентрационная способность.

Нулевой фенотип Kidd не приводит к какой-либо патологии, хотя описаны 2 индивида Jk(a-b-) со сниженной концентрационной способностью почек (Sands и соавт. [88]).

Функцию транспортера мочевины, отсутствующего в эритроцитах Jk(a-b-), по-видимому, компенсируют плазменные факторы.

Фенотип Jk(a-b-) имеет разное генетическое происхождение. По аналогии с системой Lutheran выделяют рецессивный и доминантный типы.

Рецессивный тип

Исследованиями Агсага и соавт. [4] показано, что в некоторых случаях фе­нотип Лс(а-Ь-) является результатом гомозиготности родителей по молчащему гену Jk. Авторы описали семью, в которой родители Jk(a+b-) * Jk(a-b+) име­ли 3 детей Jk(a-b-), 2 детей Jk(a-b+) и Лс(а+Ь-), что противоречило законо­мерности наследования групповых факторов крови. Шестой ребенок имел фе­нотип Лс(а+Ь+). Очевидно, что при таком необычном распределении феноти­пов у детей родители должны были быть гетерозиготными (Jka/Jk х Jkb/Jk) по молчащему рецессивно наследуемому гену Л. Полученные Агсага и соавт. дан­ные были подтверждены многими исследователями (Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [36], Woodfield и соавт. [108], Yokoyama и соавт. [111] и др.).

Доминантный тип

В 1989 г., через 17 лет после обнаружения рецессивного типа наследова­ния фенотипа Jk(a-b-), Okubo и соавт. [67] выявили японку Jk(a+b+), кото­рая имела 2 дочерей Лс(а-Ь-). Возможность передачи по наследству молча­щего аллеля Jk в данном случае исключалась. Доминантный ген, вызывающий подавление синтеза антигенов Kidd, был обозначен символом In(Jk) по анало­гии с In(Lu) в системе Lutheran. Далее выяснилось, что ген In(Jk) независим от локуса JK.

С помощью адсорбции - элюции антител показано, что эритроциты Лс(а-Ь-) при доминантном типе наследования могут связывать некоторое количество ан­тител анти-Лса, анти-1кь и анти-ЛсЗ в отличие от эритроцитов Лс(а-Ь-), сформи­ровавшихся при рецессивном типе наследования. Эти эритроциты антител не связывают.

Эритроциты Лс(а-Ь-) при доминантном типе наследования лизируются рас­творами мочевины менее интенсивно по сравнению с клетками обычных фе­нотипов Kidd, однако их лизис выражен сильнее, чем лизис эритроцитов лиц, получивших фенотип Лс(а-Ь-) в результате рецессивного типа наследования (Okubo и соавт. [67]).

Лица с фенотипом Лс(а-Ь-), сформировавшимся под действием доминант­ного гена In(Jk), не способны выработать антитела анти-ЛсЗ (Reid, Lomas-Francis [83]), что отличает их от лиц, имеющих фенотип Лс(а-Ь-), сформиро­вавшийся под действием рецессивного гена Jk.

По данным Okubo и соавт. [67]), среди японцев встречается в 6 раз чаще ре­цессивный тип наследования группы Лс(а-Ь-), чем доминантный.

Антитела анти-ЛсЗ вырабатываются у лиц Лс(а-Ь-) и представляют собой несепарируемые анти-ЛсаЬ-антитела. Они полностью адсорбируются эритроци­тами как Лс(а+Ь-), так и Jk(a-b+) (Pinkerton и соавт. [77]). Описано много об­разцов антител указанной специфичности (Yokoyama и соавт. [Ill], Агсага и со­авт. [4], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Marshall и соавт. [52], Pierse и соавт. [74], Day и соавт. [11], Smart и соавт. [97], Oliver и соавт. [68]), тем не менее их относят к редко встречающимся.

Сыворотки анти-ЛсЗ наряду с анти-ЛсаЬ-антителами иногда содержат чистую анти-Лса- или анти-Лсь-фракцию (Pinkerton и соавт. [77], Pierse и соавт. [74]).

Анти-ЛсЗ-антитела образуются иногда у лиц Jk(a-b+) (Woodfield и соавт. [108], Okubo и соавт. [67]). В литературе имеется единственное описание ан­тител анти-ЛсЗ естественного происхождения, которые были найдены у мужчи­ны Лс(а-Ь-), не получавшего гемотрансфузии, и относились к IgM. Его сестра, также Jk(a-b-), имела 7 беременностей, однако антител не выработала (Агсага и соавт. [4]).

Анти-ЛсЗ-антитела относятся к IgG (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Heaton, McLoughlin [28]) и вызывают гемолиз эритроцитов in vz-tro, если в пробы добавлена свежая сыворотка крови (Yokoyama и соавт. [111]). Они обусловливают тяжелые гемолитические посттрансфузионные ре­акции немедленного (Issitt и соавт. [39]) и замедленного типа (Woodfield и соавт. [108], Marshall и соавт. [52], Day и соавт. [11]). Однако у большинства новорож­денных, родившихся от матерей, имевших анти-ЛсЗ-антитела, ГБН не развивалась, хотя эритроциты детей давали положительный результат в прямой антиглобули­новой пробе. В отдельных случаях состояние новорожденных корригировали фо­тотерапией (Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [74], Smart и соавт. [97]).

Ellisor и соавт. [18], О'Day [66] описали у 2 беременных аутоантитела со специфичностью анти-ЛсЗ. В одном случае (Ellisor и соавт. [18]) наблюдали клинические проявления гемолитической анемии. Сыворотка женщины содер­жала фракцию антител, напоминавших анти-Лсь.

Issitt и соавт. [39] выявили аутоантитела анти-ЛсЗ у 85-летней русской женщи­ны, страдавшей миелофиброзом и вторичной карциномой толстой кишки, ослож­нившейся кровотечениями. У больной имело место преходящее изменение фено­типа Jk(a+b-) на Лс(а-Ь-) в момент, когда были обнаружены антитела. Последние вызвали тяжелую гемолитическую посттрансфузионную реакцию. Элюаты с эри­троцитов больной не содержали антител против антигенов Jka и Jkb. Через 5 не­дель после трансфузионной реакции на эритроцитах больной выявили слабовы-раженный антиген Лса, ее сыворотка содержала антитела анти-Лсь и слабые анти-ЛсЗ. Через год эритроциты больной снова стали Лс(а-Ь-), но антитела анти-ЛсЗ в сыворотке крови отсутствовали. Спустя еще год больная имела нормальный фе­нотип Лс(а+Ь-), антител против антигенов Jkb и ЛсЗ в сыворотке крови не было.

 

Нулевой фенотип Jk(a-b-), описанный в 1959 г. Pinkerton и соавт. [77], был обнаружен у жительницы Филиппин испано-китайского происхождения, имевшей 2 детей. После гемотрансфузии у нее развилась желтуха. Сыворотка ее крови реагировала со всеми образцами эритроцитов, кроме собствен­ных Jk(a-b-). Адсорбция сыворотки эритроцитами Jk(a-b+) полностью устраняла активность антител, а адсорбция эритроцитами Jk(a+b-) - анти-1кь-активность не полностью. Элюаты реагировали с эритроцитами Jk(a+b-) и Jk(a-b+). Анализ результатов исследования позволил сделать вывод, что сыворотка женщины содержала антитела анти-1кь и ранее неизвестные несе-парируемые антитела анти-JkаЬ, или анти-1кЗ.

Фенотип Jk(a-b-) найден у жителей Полинезии (Irshaid и соавт. [36], Yokoyama и соавт. [Ill], Woodfield и соавт. [108], Kuczmarski и соавт. [43],

Heaton, McLoughlin [28], Henry, Woodfield [29], Sidoux-Walter и соавт. [92]),

Филиппин и Индонезии (Tills и соавт. [102], Marshall и соавт. [52], Pierse и со­авт. [74]), китайцев (Lucien и соавт. [48], Day и соавт. [11]), японцев (Okubo и со­авт. [67]), индусов (Tills и соавт. [102], Smart и соавт. [97]), бразильских индей­цев (Tills и соавт. [102], Silber и соавт. [94]), американских негров (Oliver и со­авт. [68]), жителей Туниса (Lucien и соавт. [47]), лиц белой расы, включая фин­нов (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]), Sareneva и соавт. [91]), французов (Habibi и соавт. [24]), швейцарцев и англичан (Irshaid и соавт. [35]).

Многие лица Jk(a-b-) были обнаружены в связи с наличием у них анти­тел анти-ЛсЗ (Yokoyama и соавт. [Ill], Агсага и соавт. [4], Habibi и соавт. [24], Irshaid и соавт. [35], Kuczmarski и соавт. [43], Pierse и соавт. [73], Day и соавт. [11], Sareneva и соавт. [91]).

Чаще всего фенотип Jk(a-b-) выявляли у жителей Полинезии. Из 173 ООО полинезийских доноров 47 (0,27%) имели фенотип Jk:-1,-2,-3 (Henry, Woodfield [29]). Чаще всего указанный фенотип встречался среди племен Ниуэа и Тонга (1,4 и 1,2 % соответственно). Для поиска лиц Jk:-1,-2,-3 в других эт­нических группах использовали скрининговый тест на лизис эритроцитов в растворе мочевины и подтверждающее серологическое исследование. Среди 638 460 японских доноров г. Осака 14 имели фенотип Jk:-l,-2,-3, при этом 12 (0,002 %) относились к рецессивному типу (Okubo и соавт. [67]). Скрининговые исследования среди 13 817 жителей провинции Наталь в ЮАР выявили одно­го индивида Jk:-1,-2,-3 индийского происхождения (Smart и соавт. [97]). Среди 52 908 англичан и 120 тыс. жителей Новой Зеландии, преимуществен­но европейского происхождения, фенотип Jk:-1,-2,-3 не был найден (Heaton, McLoughlin [28], McDougall и соавт. [56]). Данная редкая группа была обнару­жена у 24 (0,03 %) из 79 349 финнов (Sareneva и соавт. [91]).

Необычное наследование генов Jka и Jkb, свидетельствующее о существова­нии молчащего аллеля Jk, наблюдали в семье американцев, в которой был най­ден фенотип Lunull (Crawford и соавт. [8]), а также в афроамериканской семье (Behzad и соавт. [5]).

Установлено, что к возникновению фенотипа Jk:-1,-2,-3 может приводить гомозиготность по 5 различным мутациям (табл. 11.3):

  • у жителей Полинезии идентифицирована мутация G —> А в инвари­антном 3'-акцепторном участке сплайсинга в интроне 5 аллеля Jka. Последняя приводила к утрате экзона 6 в иРНК-транскриптах (Lucien и соавт. [48], Irshaid и соавт. [36]). Из 46 жителей Полинезии 8 были гете­розиготными по данной мутации. Аналогичная мутация выявлена так­же у китайцев, австралийцев, американцев и европейцев, имевших фе­нотип Jk(a-b-) (Sidoux-Walter и соавт. [92]);
  • точковая мутация найдена у финнов: перемещение Т 871 С в аллеле Jkbприводило к аминокислотной замене Ser 291 Pro (Irshaid и соавт. [36], Sidoux-Walter и соавт. [92]);
  • I у француза, имевшего фенотип Jk(a-b-), генная конверсия G > Т на участке сплайсинга в интроне 7 аллеля Jka способствовала исчезнове­нию иРНК-транскрипта экзона 7 (Lucien и соавт. [48]);
  • у 2 сестер англичанок и 1 тунисца, имевших фенотип Jk(a-b-), обнару­жена делеция размером 1,6 кб в экзонах 4 и 5 аллеля ./fea(Irshaid и соавт, [35], Lucien и соавт. [47]);
  • у 3 сестер из швейцарской семьи выявлена нонсенс-мутация в экзоне 7 аллеля Jka, трансформирующая кодон для тирозина в позиции 194 в стоп-кодон. Данная мутация приводила к синтезу укороченного поли­пептида, состоящего из 193 аминокислот (Irshaid и соавт. [35]).

Все перечисленные выше мутации выявлены с помощью ПЦР с соответству­ющими праймерами.

Ранее для выявления эритроцитов Jk(a-b-) использовали пробу Heaton и McLoughlin [28], предложенную ими в 1982 г. Метод основан на определении устойчивости эритроцитов к лизису в растворе мочевины.

Интересна история создания этого метода. У жителя Самоа, больного апла-стической анемией, автоматический счетчик клеток зарегистрировал повышен­ное содержание тромбоцитов. В счетчике с целью удаления эритроцитов, мешаю­щих подсчету, использовали 2М раствор мочевины, в котором эритроциты обыч­но лизируются. Ошибочное завышение количества тромбоцитов произошло из-за высокой осмоустойчивости эритроцитов больного, оказавшегося Jk(a-b-), к мо­чевине. Не подвергшиеся лизису эритроциты и были приняты автоматическим счетчиком за тромбоциты. Эритроциты лиц, имеющих другие фенотипы Kidd, подвергаются лизису в 2М растворе мочевины в течение 1 мин, в то время как для лизиса эритроцитов Jk(a-b-) требуется не менее 30 мин. Проба на лизис с мочевиной оказалась весьма полезной для поиска эритроцитов редкого феноти­па Jk(a-b-) (Woodfield и соавт. [108], Henry, Woodfield [29], Okubo и соавт. [67], Smart и соавт. [97], Sareneva и соавт. [91], McDougall, McGregor [56]).


Эритроциты лиц, гетерозиготных по молчащему аллелю Jk, показали про­межуточное время лизиса в растворе мочевины - между временем лизиса эри­троцитов обычных фенотипов Kidd и временем лизиса эритроцитов Jk(a-b-) (Edwards-Moulds, Kasschau [16]).

Молекулярная основа нулевых фенотипов Kidd

Мутация

Народы

15 — 1 g > а; пропуск экзона 6

Французы

17 + 1 g > t; пропуск экзона 6

Полинезийцы и китайцы

Т 871 С в экзоне 9; Ser 293 Pro

Финны

С 582 G в экзоне 7; Туг 194 Stop, делеция экзонов 4 и 5

Швейцарцы

Делеция экзонов 4 и 5 в геномной ДНК, экзонов 3-5 в кДНК

Англичане

 

Антитела анти-Jk* и анти-1кь

Вслед за первым описанием антител, найденных Allen и соавт. [3] в сыворот­ке крови мисс Kidd, появились другие сообщения о выявлении антител анти-Лса (М.А. Умнова и Т.М. Пискунова [1], Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Hunter и соавт. [34], Milne и соавт. [58], van der Hart, van Loghem [102], Greenwalt и со­авт. [23]). Аналогично: после открытия Plaut и соавт. [78] антигена Jkb вскоре после­довали другие публикации с описанием антител анти-1кь (Rosenfield и соавт. [84], Sanger и соавт. [90], van Loghem и соавт. [105], Geczy, Leslie [22]). Несмотря на то что в последующие десятилетия было найдено много других образцов сывороток с антителами системы Kidd, ни анти-1ка, ни тем более анти-Лсь не относят к ши­роко распространенным антителам. Они часто сочетаются с антителами к другим групповым факторам эритроцитов, что свидетельствует о сравнительно невысо­ких иммуногенных свойствах антигенов системы Kidd. В литературе имеется един­ственное описание анти-Лса-антител естественного происхождения, обнаруженных у 9-месячных близнецов (Rumsey и соавт. [86]). В остальных случаях антитела си­стемы Kidd находили у лиц, имевших переливания крови и беременности. В одном из наблюдений антитела анти-Лса появились во время первой беременности у жен­щины, не получавшей гемотрансфузии (Hunter и соавт. [34]). Описан случай обра­зования анти-Лса после внутриматочной гемотрансфузии (Harrison, Popper [25]).

Антитела системы Kidd относятся к трудно выявляемым. Некоторые из них непосредственно агглютинируют нативные эритроциты, однако реакции слабо выражены (Allen и соавт. [3], Lindervall [46], Hunter и соавт. [34], Geczy, Leslie [22], Simmons и соавт. [95], Morgan и соавт. [60], Kronenberg и соавт. [42]). Для выявления антител системы Kidd наиболее подходящим является непрямой ан-тиглобулиновый метод Кумбса. Для обнаружения слабых антител эритроциты предварительно энзимируют.

Maynard и соавт. [55] описали антитела, выявляемые только в полибреновом тесте, которые вызвали гемолитическую посттрансфузионную реакцию.

Многие образцы анти-Лса-антител реагируют сильнее с эритроцитами Jk(a+b-), чем Jk(a+b+) (Race, Sanger [82], Crawford и соавт. [8]). При использо­вании эритроцитов Jk(a+b+), несущих только 1 дозу антигена Jka, слабые анти­тела указанной специфичности могут остаться не выявленными, что сопряже­но с угрозой гемолитических посттрансфузионных реакций. В связи с этим па­нели для скрининга антиэритроцитарных антител комплектуют эритроцитами Jk(a+b-) и Лс(аЧ)+), но не Jk(a+b+), поскольку эффект дозы свойственен также и анти-Лсь-антителам.

Антитела системы Kidd представлены IgG или смесью IgG и IgM. Сыворотки, содержащие только IgM-антитела, встречаются редко (Polley и соавт. [80], Szymanski и соавт. [100]). В большинстве случаев антитела анти-Лса относятся к IgG3-cy6miaccy или являются смесью IgG3 и IgGl, иногда присутствуют толь­ко IgGl (Hardman, Beck [26]) или IgG2 (Szymanski и соавт. [100]). Из 6 образцов анти-Лсь-антител 4 относились к субклассу IgGl, 1 был представлен смесью IgGl и IgG3, 1 - IgGl и IgG4 (Hardman, Beck [26]). Примерно 40 % образцов антител Kidd обладает способностью связывать комплемент. Некоторые антитела могут быть выявлены лишь при условии, что антиглобулиновые реагенты содержат, по­мимо антиглобулиновых антител, преципитирующие антикомплементарные ан­титела (Mollison и соавт. [59], Yates и соавт. [ПО]). Способностью связывать ком­племент обладали сыворотки, содержащие IgM компонент, IgG-антитела системы Kidd комплемент не связывают (Yates и соавт. [110]).

Некоторые антитела ингибировались ионами кальция (O'Brien и соавт. [65]).

Антитела анти-Jk3 вызывали тяжелые постгрансфузионные гемолитические реак­ции немедленного типа, в том числе с летальным исходом (Lindervall [46], Kronenberg и соавт. [42], Maynard и соавт. [55], Degnan, Rosenfield [12], Polesky, Bove [79]).

Описаны посттрансфузионные реакции замедленного типа. Они были тяже­лыми, сопровождались олигурией, почечной недостаточностью со смертельным исходом (Mollison и соавт. [59], Pineda и соавт. [75], Ness и соавт. [64]).

Антитела анти-Лсь также вызывали тяжелые посттрансфузионные реакции (Morgan и соавт. [60], Holland, Wallerstein [31]).

Одной из особенностей посттрансфузионных реакций, вызванных Kidd-антителами, является быстрое снижение активности антител, в силу чего они мо­гут быть не выявлены в последующих тестах на индивидуальную совместимость (Rosenfield и соавт. [85], Lindervall [46], Morgan и соавт. [60], Matson и соавт. [54]).

Pineda и соавт. [75, 76] подсчитали, что каждая третья замедленная пост-трансфузионная реакция обусловлена анти-Лса-антителами. По данным Чинь Суан Киэм и соавт. [2], проанализировавших в одном из вьетнамских госпи­талей 63 случая гемолитических посттрансфузионных реакций замедленного типа, в 9 случаях выявлены антитела системы Kidd (5 анти-Jk3, 4 анти-Лсь).

Элиминация несовместимых эритроцитов в организме реципиента, содер­жащего антитела системы Kidd, происходит быстро (Maynard и соавт. [55], Cutbush, Mollison [9], Howard и соавт. [33]).

В реакции с монослоем моноцитов активность антител анти-Jk3 и анти-1кь уси­ливалась в присутствии комплемента (Nance и соавт. [63], Zupanska и соавт. [112]).

В 1 случае антитела анти-Jk3 вызвали гемолиз и снижение уровня гемоглоби­на у реципиента Jk(a+) после трансплантации костного мозга от сестры Jk(a-). В данном случае имела место реакция трансплантат против хозяина: антитела против эритроцитов реципиента вырабатывали пересаженные иммунокомпе-тентные клетки донора-сестры, которая, по-видимому, ранее была сенсибилизи­рована антигеном Jka. Лечение циклоспорином и метотрексатом устранило вын работку антител (Leo и соавт. [45]).

Антитела Kidd не вызывают клинически выраженной ГБН (Dorner и соавт. [13]). Описан всего один случай тяжелой ГБН, обусловленной антителами анти-Jk3 и сопровождающейся ядерной желтухой (Matson и соавт. [54]). Причины от­сутствия ГБН, даже при высоких титрах антител Kidd, не выяснены.

Помимо аллоиммунных, найдены аутоиммунные антитела Kidd (van Loghem, van der Hart [106], Patten и соавт. [73], Strikas и соавт. [99], Sosler и со­авт. [98], Sander и соавт. [87], Gandy и соавт. [21]), которые в ряде случаев вызы­вали аутоиммунную гемолитическую анемию. Один из больных, у которого, по­мимо аутоиммунной гемолитической анемии, развилась идиопатическая тром-боцитопеническая пурпура, был фенотипирован сначала как Jk(a-b+), однако позднее оказалось, что он относится к группе Jk(a+b+), что было подтверждено исследованием членов его семьи (Gandy и соавт. [21]).

Patten и соавт. [73] описали больного аутоиммунной гемолитической анеми­ей, развившейся вследствие лечения альдометом. Больной имел фенотип Jk(a+), аутоантитела анти-Jk3 присутствовали как в сыворотке его крови, так и в элю-атах с эритроцитов. Прекращение приема лекарства привело к постепенному исчезновению аутоантител, клинические проявления гемолитической анемии также постепенно исчезали.

Аналогичный случай, сопровождавшийся острым гемолизом, описан у жен­щины Jk(a+b+), принимавшей хлорпропамид с целью лечения сахарного ди­абета (Sosler и соавт. [98]). В сыворотке ее крови имелись антитела анти-Jk3, которые реагировали с эритроцитами Jk(a+b+) в присутствии хлорпропамида или его аналогов. Гемолиз прекратился после отмены хлорпропамида. Не ис­ключено, что субстанция Kidd, являясь транспортером азотистых шлаков, мо­жет иметь сродство к хлопропамиду, структура которого напоминает мочевину.

Аутоантитела анти-Jk3 находили у здоровых лиц (Holmes и соавт. [32], Issitt и соавт. [40]). Четыре образца таких антител реагировали с эритроцитами в присутствии парабенов (бутилового, этилового, метилового и пропилового эфиров /нгидроксилбензоата) и других ароматических соединений (Judd и соавт. [41], Halima и соавт. 

Judd и соавт. [41] высказали предположение, что парабены способны вызвать обратимые структурные изменения антигена Jka, инициирующие образование аутоантител. Бензойные кольца парабенов взаимодействуют с аминокислотами гликопротеина Jk, при этом вовлеченными оказываются участки, формирующие эпитопы Jka.

Описан больной Jk(a-b+), перенесший нефрэктомию, с наличием хронической инфекции, вызванной протеем. У него имелся гемолиз, сыворотка содержала ауто­антитела aHra-Jkb. Эритроциты Jk(b-), инкубированные с Proteus mirabilis, приоб­ретали способность реагировать с антителами airra-Jkb (McGinnis и соавт. [57]).

В последние годы получены моноклональные антитела анти-Jk3 и анти-.Лсь класса IgM иммортализацией иммунных лимфоцитов с вирусом Эпштейна- Барр или гибридизацией их с клетками мышиной миеломы (Lecointre-Coatmelec и со­авт. [44], Thompson и соавт. [101]). Полученные таким образом гетерогибридо-мы продуцировали агглютинирующие антитела анти-Jk3 и анти-Jk.

Антигены Jka и Jkb

Антиген Jka, обнаружений в 1951 г. Allen и соавт. [3], назван по инициалам 6-го ребенка американской белой женщины, миссис Kidd, родившегося с про­явлениями гемолитической болезни. Антитела анти-Лса реагировали с эритро­цитами 77 % жителей г. Бостона (США).

Двумя годами позже (в Англии) Plaut и соавт. [78] нашли антитетичный ан­тиген - Jkb.

Среди европеоидов 76,4 % содержали антиген Jka, 23,6 % - не содержали (Race, Sanger [82]). Эти данные позволили рассчитать частоту генов Jka и Jkb(0,5142 и 0,4858), а также частоту генотипов Jka/Jka, Jka/Jkbn Jkb/Jkb (0,2644; 0,4996 и 0,2360 соответственно). Указанные расчетные данные практически не отличались от фактических, полученных при обследовании 1051 канадской семьи сыворотками анти-Лса и анти-Лсь: ген Jka имел частоту 0,5162; Jkb -0,4838 (Chown и соавт. [7], Race и Sanger [82]).

По результатам ДНК-типирования 106 шведов, частота генов Jka и Jkbсо­ставила 0,53 и 0,47 соответственно (Irshaid и соавт. [35]).

Mourant и соавт. [62], Tills и соавт. [102] суммировали результаты популя-ционных исследований, выполненных различными авторами.

Ген Jka имеет частоту около 50 % среди жителей Европы, его частота выше (около 75 %) среди населения некоторых областей Африки и существенно ниже (20-30 %) в Азии (китайцы, японцы).

Гены Jka и Jkb передаются по наследству кодоминантно. При обследова­нии более чем 2000 семей европеоидов установлено, что ожидаемая и факти­ческая частота фенотипов совпадает (Race и Sanger [82]). Существование ред­кого молчащего аллеля Jk не оказывало влияния на результаты исследования.

Таблица 11.2

Распределение фенотипов по системе Kidd у представителей разных рас

Фенотип

Частота фенотипа (%) среди

европеоидов

негроидов

монголоидов

Jk(a+b-)

26,3

51,1

23,2

Jk(a-b+)

23,4

26,8

Jk(a+b+)

50,3

40,8

49,1

Jk(a-b-)

< 0,001

< 0,001

0,9 (жители Полинезии)

Различие генов Jka и Jkb обусловлено перемещением G 838 А, ведущим к аминокислотной замене Asp 280 Asn на четвертой экстрацеллюлярной петле Jk-гликопротеина (Olives и соавт. [71], Reid, Lomas-Francis [83], Westhoff, Reid [107]).

Нуклеотидная замена G 838 А в аллеле Jka расположена перед сайтом рестрик­ции МпП., ее идентифицируют при генотипировании (Sidoux-Walter и соавт. [93]).

Для определения генотипа системы Kidd используют ПЦР с аллельспецифи-ческими праймерами (Irshaid и соавт. [37], Hessner и соавт. [30]). В одной из мо­дификаций применена одноэтапная ПЦР с использованием прямого Jka- и об­ратного ^-специфических праймеров. Продукты ПЦР (Jka и Jkb) четко отлича­лись друг от друга (Irshaid и соавт. [37]).

Обработка эритроцитов папаином, фицином, трипсином, химотрипсином и проназой усиливает реакции антител анти-1ка, анти-Лсь и анти-ЛсЗ. При феноти-пировании лиц по системе Kidd нередко прибегают к предварительной обработ­ке эритроцитов бромелином (Issitt, Anstee [38]). Антигены Jka, Jkb и Jk3 не раз­рушаются сиалидазой и сульфгидрильными редуцентами (Daniels [10]).

Задолго до выделения гликопротеина Kidd, картирования и клонирования гена Ж было известно, что эритроциты, лишенные антигенов Kidd [Jk(a-b-)], не лизируются в 2М растворе мочевины, а эритроциты, содержащие антигены Kidd, лизируются указанным раствором. Уже тогда возникло предположение, что антигены Kidd участвуют в транспорте мочевины.

Используя нейлоновые мембраны с фиксированными к ним аффинно-очищенными IgG-антителами анти-Лса, анти-Лсь и анти-ЛсЗ, Sinor и соавт. [96] выделили из оболочки эритроцитов субстрат с мол. массой 45 кДа, несущий Jk-антигенную активность. Иммунопреципитат, выделенный с помощью анти­тел анти-ЛсЗ из эритроцитов всех фенотипов Kidd, за исключением Jk(a-b-), представлял собой гликопротеин с мол. массой 46-60 кДа. После удаления N-гликана из гликопептида обработкой его N-гликаназой мол. масса уменьши­лась до 36 кДа (Olives и соавт. [70]).

Электронная микроскопия эритроцитов, обработанных антителами IgG анти-Jkb, меченными ферритином, позволила установить, что эритроциты Jk(a-b+) не­сут около 14 тыс. антигенных участков Jkb на 1 клетку (Masouredis и соавт. [53]).

Maraiuzzu и соавт. [50] с помощью гидрофобных соединений ртути ингибировали транспорт мочевины и нашли, что количество участков, транспортирующих мочеви­ну, т. е. участков, несущих антигены Jk, составляет около 32 тыс. на 1 эритроцит.

Olives и соавт. [72] исследовали кДНК эритробластов человека с помощью ПЦР с праймерами, сконструированными по аминокислотной последователь­ности кроличьего транспортера мочевины. Иммунопреципитацией антителами анти-Л<3 авторы выделили полипептид с мол. массой 36 кДа.

Методом иммуноблоттинга с кроличьими антителами был получен полипеп­тид с мол. массой 46-60 кДа, который присутствовал в эритроцитах всех фено­типов Kidd, кроме Jk(a-b-) (Olives и соавт. [70]). Позднее было установлено, что ген HUT11 представляет собой аберрантный транскрипт или является арте­фактом клонирования (Sidoux- Walter и соавт. [93]). Другой ген - HUTU А, коди­рующий ппотаминовую кислоту вместо лизина в положении 44 и 2 дипептида -валин и глицин - вместо 3 после позиции 227, производит гликопротеин Kidd и транспортер мочевины эритроцитов (Sidoux-Walter и соавт. [93], Irshaid и соавт. [37]). Продукт этого гена имеет мол. массу 43 кДа, содержит 389 аминокислот и на 63 % идентичен кроличьему транспортеру мочевины. Протеин содержит 10 трансмембранных доменов. Один из двух N-гликозилированных участков (Asn 211) расположен на третьем экстрацеллюлярном домене.

Ген Ж (SLC14A1) имеет величину 30 кб и состоит из 11 экзонов (Lucien и соавт. [48], Irshaid и соавт. [36]). Экзоны 1-3 и часть четвертого (табл. 11.1) представляют нетранслируемый У регион, экзоны 4-11 кодируют протеин.

Участок, инициирующий трансляцию, расположен на 335 пар выше стартового транслируемого кодона в экзоне 4. Область между нуклеотидами -837 и -336 содержит эритроидоспецифические участки транскрипции GATA-1 и SP1, а также ТАТА-бокс и инвертированный СААТ-бокс (Lucien и соавт. [48]).
Идентифицированы 2 эритроидных транскрипта величиной 4,4 и 2 кб. Последний (меньший из них) образуется за счет пропуска в считывании экзона 3 (Lucien и соавт [48]).Таблица 11.1

Организация гена JK

Экзон

Количество пар оснований

Позиция кодируемых аминокислот

Размер интрона, кб

*

**

1

93

 

0,7

 

2

64

 

2,4

 

3

157

 

3,1

 

4

172

1-50

0,6

0,543

5

190

51-113

3,55

3,0

6

129

114-156

1,9

2,0

jjj 7

193

157-221

2,5

2,5

8

148

222-270

0,27

0,217

9

135

271-315

8,6

9,0

10

50

316-332

1,4

1,4

11

551

333-389

 

 

По Lucien и соавт. [48], **по Irshaid и соавт. [36].

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры