Патогенез сахарного диабета

7. Патогенез сахарного диабета 1 типа.

На первом этапе развития сахарного диабета 1 типа важнейшую роль играет ак­тивация Т-лимфоцитов, взаимодействующих со специфическими антигенами бета-клеток больного. Активированные Т-клетки стимулируют Т- и В-лимфоциты и ма­крофаги, а также продукцию цитокинов, приводящих к медленной деструкции бета-клеток. При морфологическом исследовании поджелудочной железы детей, умер-ших на ранних стадиях сахарного диабета, в панкреатических островках обнаружи­вается воспалительный инфильтрат, состоящий из мононуклеарных клеток (инсу-лит). Через несколько лет это заканчивается полной деструкцией бета-клеток. По­вышенный титр антител к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA) в сы­воротке ребенка указывает на высокую вероятность развития у него сахарного диа­бета 1 типа.

Мишенью аутоиммунной атаки служат различные антигены бета-клеток. К ним относятся инсулин и белок с молекулярной массой 64 кДа (глутаматдекарбоксила-за, GAD). Что запускает реакцию Т-клеток против этих аутоантигенов, неизвестно, но, возможно, важную роль играет попадание в организм каких-то факторов внеш­ней среды, сходных по антигенной структуре с аутоантигенами. Т-клетки, активи­рованные этими факторами, могут перекрестно реагировать с поверхностными ан­тигенами бета-клеток. Это называется молекулярной мимикрией. Возможными средовыми индукторами сахарного диабета 1 типа являются вирусы, токсины и продукты питания. Например, потребление коровьего молока в течение первых б недель жизни способствует развитию этого заболевания у генетически предраспо­ложенных детей. Вирусы могут инициировать диабет 1 типа за счет молекулярной мимикрии, изменения экспрессии аутоантигенов бета-клеток или прямой деструк­ции этих клеток.

8. Патогенез сахарного диабета 2 типа.

Если сахарный диабет 1 типа характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, то для сахарного диабета 2 типа характерно нарушение действия инсули­на (инсулинорезистентность) и относительная его недостаточность. Согласно боль­шинству наблюдений, инсулинорезистентность развивается на несколько лет или десятилетий раньше, чем недостаточность инсулина, хотя, как недавно показано, в основе обоих нарушений может лежать первичный дефект бета-клеток. Признаком инсулинорезистентности является повышенный уровень инсулина натощак или после нагрузки глюкозой. Чувствительность к инсулину можно количественно оце­нивать различными методами, например, по зависимости между уровнями инсули­на и глюкозы натощак (гомеостатическая модель, НОМА), путем частого отбора проб крови в ходе внутривенного плюкозотолерантного теста и с помощью инсули-нового клэмпа. Самый простой и доступный в клинике способ приблизительной оценки чувствительности к инсулину - измерение окружности живота.

Инсулинорезистентность не всегда прогрессирует до явного сахарного диабета, поскольку нормальные бета-клетки способны компенсировать повышенную потреб­ность периферических тканей в инсулине. Нарушение толерантности к глюкозе про­является лишь после развития недостаточности бета-клеток. Вначале регистрирует­ся выпадение первой фазы секреции инсулина в ответ на прием глюкозы. Затем воз­растает уровень глюкозы после еды. В конце концов, гибель бета-клеток ускоряется, и уровень глюкозы повышается уже натощак. Ко времени диагностики сахарного диабета количество бета-клеток оказывается меньше исходного почти на 50%.

9. Опишите метаболический синдром.

Метаболический синдром называют также синдромом инсулинрезистентности или синдромом X. Он включает ожирение, артериальную гипертонию, гипертригли-церидемию, сниженный уровень холестерина ЛПВП и нарушение толерантности к глюкозе. Метаболический синдром диагностируют при наличии у больного трех из следующих пяти признаков:

• уровень триглицеридов плазмы £ 150 мг%.
• увеличенная окружность талии (> 101 см у мужчин; > 89 см у женщин).
• холестерин ЛПВП плазмы < 40 мг% у мужчин, < 50 мг% у женщин.
• артериальное давление > 130/85 мм.рт.ст.
• глюкоза плазмы натощак (ГПН) > 100 мг%.

Диагностическим критериям метаболического синдрома соответствуют пример­но 55 млн жителей США, и их следует регулярно обследовать на сахарный диабет.

10. Каковы причины недостаточности бета-клеток при сахарном диабете 2 типа?

Сахарный диабет 2 типа сопровождается постепенным уменьшением массы бе­та-клеток. К моменту установления диагноза этого заболевания теряется почти 50% клеток, продуцирующих инсулин. Систему програмированной гибели (апоптоза) бета-клеток могут включать различные факторы; в настоящее время хорошо охарак­теризованы два из них. Гены «смерти» (кодирующие каспазы) в бета-клетках акти­вируются повышенным уровнем глюкозы и свободных жирных кислот (гликолипо-токсичность), а также хроническим повышением уровня некоторых цитокинов, осо­бенно фактора некроза опухоли- альфа (ФНО-а) и интерлейкина 1-бета (ИЛ-1р). У лиц с предиабетом или явным диабетом наблюдается и то, и другое, что, очевидно, играет роль в патогенезе заболевания, приводя к снижению количества функциони­рующих бета-клеток. Отсюда вытекает возможность защиты бета-клеток и профи­лактики сахарного диабета 2 типа. Имеются данные, что тиазолидиндионы и глюка-гоноподобный пептид (ГПП-1) способны прямо или косвенно повышать выживае­мость бета-клеток.

11. Как влияет ГПП-1 на функцию бета-клеток?

ГПП-1 вырабатывается L-клетками дистального отдела тонкой кишки, и его се­креция находится под нервным контролем. Хотя он кодируется геном проглюкагона и получил название «кишечного глюкагона», его роль в гомеостазе глюкозы совер­шенно отличается от роли истинного глюкагона. Эффекты ГПП-1 вне бета-клеток включают подавление секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и усиление чувства сытости (за счет прямого влияния на ЦНС). Прямое действие ГПП-1 и его аналогов на бета-клетки позволяет предполагать возможность его ис­пользования в лечении сахарного диабета. ГПП-1 усиливает глюкозозависимую се­крецию инсулина, т.е. восстанавливает чувствительность островков к стимулирую­щему действию глюкозы, не вызывая гипогликемии. Кроме того, ГПП-1 является единственным соединением, способным стимулировать экспрессию гена инсулина Вероятно, наиболее важная сторона его действия заключается в способности инду­цировать дифференцировку клеток панкреатических протоков в бета-клетки и за­щищать последние от апоптоза.

К сожалению, чрезвычайно короткий период полужизни ГПП-1 (1-3 минуты) ограничивает возможность его терапевтического применения. Однако ведется рабо­та по получению аналогов ГПП-1, устойчивых к расщеплению дипептидилпептида-зой IV (ДППIV), а также ингибиторов ДППIV. Весьма перспективным представля­ется и новый класс соединений - агонисты рецептора ГПП-1. Наиболее изученный представитель данного класса - выделенный из слюны ядозуба экзендин-4 - уже до­казал свою эффективность в клинических испытаниях.

15. Опишите принципы лечения больных с лабильной гликемией.

Для оптимизации лечения сахарного диабета необходимо с помощью тщатель­ного сбора анамнеза выяснить причины колебаний гликемии. Развитию гиперглике­мии нередко способствуют гипогликемические реакции, купируемые избыточным потреблением углеводов. Кроме того, гипогликемия может ослаблять компенсатор­ные реакции на последующие ее приступы в течение суток. Обычная стратегия оп­тимизации лечения сахарного диабета состоит в следующем:

• выявление и устранение причин гипогликемии
• оптимизация гликемии натощак
• тщательная коррекция схемы терапии с целью оптимизации уровней глюкозы до и после приема пищи.

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА

1.Хотя снижения риска перехода предиабета в явный диабет можно добиться с помощью не-которых фармакологических средств, современные рекомендации ставят во главу угла изменение образа жизни, предполагающее снижение веса и повышение физической активности.

2. Основой лечения сахарного диабета являются комплаентностъ больного, его обучение, диетотерапия, необходимый уровень физической активности, фармакотерапия и устранение факторов риска сердечно-сосудистой патологии (контроль артериального давления, лечение дислипопротеинемии и отказ от курения).

3. Больным сахарным диабетом 1 типа всегда назначают инсулин.

4. Больным сахарным диабетом 2 типа назначают препараты, ослабляющие инсулинорезис-тентность и повышающие уровень инсулина. 5. Целью печение является достижение научно обоснованных стандартов: уровень гликогемо-глобин Aic < 7%, содержание ЛПНП < 100 мг%, артериальное давление < 130/60 мм. рт.

Добавить комментарий