Опубликовано: 20 апреля 2014

Обнаружение антител анти-ЬиЗ в сыворотке крови одной американской не­гритянки давало основания полагать, что она имела рецессивный тип Lu_nulI, од­нако при обследовании ее семьи это доказать не удалось (Melonas, Note [91]).

Дополнительные сведения в пользу существования молчащего аллеля Lu были получены Brown и соавт. [15]. Авторы нашли семьи, в которых родители Lu(a+b+) х Lu(a-b+) имели детей с фенотипом Lu(a+b-). Вероятно, в этих случаях имела место гетерозиготность родителей Lu(a-b+) по гену Lu'. В браках родителей Lu^a/Lu^bх Lu^b/Lu~ были дети Lu^a/Lu~₉ что фенотипически проявлялось как Lu(a+b-).

На эритроцитах лиц с рецессивным типом Lu_null все, без исключения, анти­гены системы Lutheran отсутствуют. Их не удавалось обнаружить методом ад­сорбции - элюции.

В одной японской семье пробанд Lu(a-b-), имевший антитела анти-ЬиЗ, оказался гомозиготным по нонсенс-мутации С 733 А в экзоне 6 гена LU. Последняя преобразует кодон Cys 237 в стоп-кодон (Mallinson и соавт. [85]). Родители пробанда были гетерозиготными по указанной мутации.

Lu_null доминантного типа

Обследование трех поколений семьи первого из выявленных пробандов Lu_nullпоказало, что этот признак находится под контролем гена, имеющего доминантный тип наследования (Crawford и соавт. [27]). Позднее появились другие аналогичные сообщения (Contreras, Tippett [25], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], Stanbury, Francis [133], Taliano и соавт. [134], Wright, Moore [150]).

В отличие от лиц Lu _u рецессивного типа, которых выявляли случайно в свя­зи с наличем у них антител, лиц Lu " доминантного типа обнаруживали при плановом фенотипировании доноров сыворотками анти-Lu³ и aHra-Lu^b.

В обследованных семьях 52 пробанда Lu_null имели 63 сибса Lu_null и 61 сибса не Lu_null (Gibson [57], Race, Sanger [113], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ результатов обследования детей у ро­дителей Lu_null х He-Lu_null показал, что соотношение частоты фенотипов рав­но 1:1. Таким образом, имелись все основания полагать, что ген Lu „ является кодоминантным.

Taliano и соавт. [134] обозначили супрессорный ген, приводящий к Lu_nп доминантного типа, буквами In(Lu). Авторы предположили, что должен су­ществовать его аллель in(Lu), не оказывающий супрессорного эффекта на антигены системы Lutheran. Однако последующее открытие супрессорно­го действия In(Lu) на антигены Р1 и i, не входящие в систему Lutheran, по­будило Race и Sanger [113] высказать сомнения относительно концепции Taliano и соавт.

Marsh и соавт. [89] предлагали переименовать In(Lu) в SYN-1 и SYN-1В, нарушающие нормальный биосинтез некоторых групповых антиге­нов, и SYN-1A, в присутствии которого биосинтез происходит нормально.

Эта номенклатура была признана неудовлетворительной, поскольку в ней подразумевалось, что ген In(Lu) модифицирует биосинтез на уровне субстанций-предшественников, в то время как механизм действия этого гена неизвестен (Shaw, Tippett [124]). По этой причине в настоящее время предпочитают использовать обозначения In(Lu) (для гена) и In(Lu) (для фе-нотипических проявлений).

Эритроциты лиц, имеющих ген In(Lu), не обладают истинным феноти­пом Lu_null, поскольку способны адсорбировать антитела системы Lutheran (Moulds, Shah и соавт. [97], Stanbury, Francis [133], Telen и соавт. [136], Tippett [139]). Однако отрицательные результаты экспериментов с адсорбцией - элю-цией антител системы Lutheran нельзя расценивать как абсолютное доказа­тельство того, что обследуемый относится к группе Lu _п рецессивного типа.

Некоторым исследователям не удавалось элюировать антитела Lutheran с эритроцитов In(Lu) (Crawford и соавт. [27], Wright, Moore [150]).

В то же время адсорбция - элюция антител aHTH-Lu^a и aHTH-Lu^b позволяют выявить истинный рецессивный тип Lu_null у некоторых лиц In(Lu). Посемейные исследования выявили рекомбинацию генов LU и In(Lu) (Taliano et. al. [134]). На рис. 8.2 представлена родословная семьи, показывающая независимость су­прессорного гена In(Lu) от локуса LU. Исследования в других семьях позволи­ли установить рекомбинации In(Lu) и генов, контролирующих системы АВО, MNS, PI, Rh, Kell, Kidd, Cartrwrigh, Colton, Se и HLA (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ подтвердил отсутствие коррелятивной связи гена In(Lu) с перечисленными локусами групп крови.

О выявлении каких-либо антител системы Lutheran в сыворотках крови лиц, имеющих фенотип In(Lu), ни разу не сообщалось. Вероятно, иммунная система таких индивидов не реагирует на антигенные детерминанты указан­ной системы как на чужеродные. Антитела не были найдены в сыворотках крови 12 женщин группы In(Lu), родивших детей с нормально выраженны­ми антигенами Lu (Shaw и соавт. [123], Wright, Moore [150]).

Ген In(Lu) подавляет синтез антигенов Lutheran. Кроме того, на эритроцитах лиц In(Lu) снижена экспрессия ряда других антигенов, не относящихся к систе­ме Lutheran. Интересен тот факт, что у индивидов с рецессивным типом Lu_nullэти антигены выражены нормально.

Присутствие гена In(Lu) вызывает супрессию антигена Р1, хотя этот эф­фект менее выражен, чем в отношении факторов Lutheran. Crawford и со­авт. [27], Gibson [57], Shaw и соавт. [123] привели данные обследования 236 человек, членов 41 семьи, среди которых были индивиды In(Lu) (табл. 8.5). Распределение антигенов ¥_х и Р₂ среди носителей фенотипа In(Lu) существен­но отличалось от распределения этих антигенов у лиц с фенотипом He-In(Lu). У 36 лиц Lu_null антиген ?_х был выражен нормально, что могло быть обусловле­но присутствием высокоактивного аллеля Р1⁺, или гомозиготностью по нему, или обеими причинами одновременно. У лиц с рецессивным типом Lu л вы­раженность антигена ?_х также не отличалась от нормы. В 3 семьях у родите­лей P₂Lu_null х P₂Lu(a-b+) были дети PjLu(a-b+), что подтверждает ингибиру-ющий эффект гена In(Lu) на ген Р¹

Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р₂ в отсутствие теш1п(Ьи)₉ в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие тев&1п(Ьи).

Ген In(Lu) угнетает также экспрессию антигенов системы Knops: Кп^а, МсС^а, Sl^a и антигенов Yk^a, Cs^a коллекции 205 Cost (Daniels и соавт. [40]). Известно,

что указанные антигенные детерминанты являются рецепторами компонентов СЗ/С4 системы комплемента, CR1 (CD35), однако In(Lu) не влияет на экспрес­сию CR1 (Moulds, Shah [97]).

Ингибирующий эффект In(Lu) установлен также в отношении антигена MER2 системы RAPH (Daniels [36]).

Интересный феномен, связанный с фенотипом по системе Lutheran, обна­ружен в экспериментах с лошадиным антилимфоцитарным иммуноглобули­ном, который применяют в трансплантологии для профилактики кризов от­торжения. Оказалось, что он значительно слабее реагирует с эритроцитами In(Lu) по сравнению с любыми другими, включая Lu_null (Anderson и соавт. [4], Postoway, Garratty [112]).

Слабая агглютинация эритроцитов In(Lu) отмечена также с конканавали-ном А - растительным лектином, агглютинирующим эритроциты человека. Указанный лектин реагирует главным образом с протеином полосы 3 (band 3 protein), транспортером анионов. В связи с этим высказано предположение, что гликозилирование анионных транспортеров на клетках In(Lu) отличается от нормального (Udden и соавт. [145]).

Вместе с тем на эритроцитах имеется уникальная структура - CDw75, вы­раженность которой усиливается в присутствии гена In(Lu). Этот лиганд, по­мимо эритроцитов, содержится в лимфоцитах и распознается моноклональ-ными антителами. Биохимическая природа и физиологические функции эпи-топа CDw75 до конца не выяснены, известно лишь, что для его экспрессии необходимо присутствие N-гликанов с остатками а2,6-сиаловых кислот (Bast и соавт. [8], Guy и соавт. [63, 64]). Эпитоп CDw75 выражен нормально на эритроцитах лиц Lu_null рецессивного типа, но отсутствует у индивидов Lu_nullХ-ассоциированного (Tippett, Guy [141]). На эритроцитах пуповинной крови CDw75 отсутствует.

Лица, имеющие фенотип In(Lu), соматически здоровы и не обнаруживают каких-либо признаков анемии (снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитоз), хотя у членов трех семей, наследовавших In(Lu), имелся акантоцитоз (Ballas и соавт. [6], Udden и соавт. [145]). Выживание аутологичных эритроцитов In(Lu) in vivo было нормальным (Ballas и соавт. [6]), осмотическая резистентность эри­троцитов соответствовала норме. Инкубация эритроцитов In(Lu) в плазме в те­чение 24 ч при 37 °С повышала их осмотическую резистентность. При этом от­мечали утрату значительной части ионов калия и относительное повышение со­держания натрия; в целом концентрация катионов снижалась. Эти изменения позволяют объяснить повышение осмотической резистентности (Udden и соавт. [145]). Выраженный гемолиз эритроцитов In(Lu) наблюдали при хранении их в растворе Алсевера (глюкозидцитратный консервант для эрмассы) при 4 °С, раз­рушение клеток уменьшалось после добавлении глюкозы или АТФ.

По мнению Tippett [140], ингибирующий эффект гена In(Lu)₉ оказываемый одновременно на несколько различных локусов, контролирующих групповые антигены эритроцитов, является уникальным. Моделей, которые могли бы объ­яснить этот феномен, пока не предложено.

Marcus и соавт. [86] высказали предположение, что Lu_null доминантного типа может быть результатом действия гликозилтрансферазы, присоединяющей до­полнительные сахара к структуре-предшественнику.

Udden и соавт. [145] полагают, что частичное редуцирование рецепторов для конканавалина А на эритроцитах In(Lu) обусловлено необычным гликозижровани-ем углеводных последовательностей, общих для гликопротеинов и гликолипидов.

Shaw и Tippett [124] считают, что в присутствии In(Lu) могут возникать кон-формационные изменения некоторых мембранных структур, затрудняющие их связывание с антителами.

По мнению Daniels и соавт. [40], ген In(Lu) кодирует ДНК-связывающий про­теин или какой-либо из факторов транскрипции, ингибирующий функции ге­нов, ответственных за синтез мембранных структур.