Напишите нам

Поиск по сайту

Наш блог

Как я заболел во время локдауна?

Это странная ситуация: вы соблюдали все меры предосторожности COVID-19 (вы почти все время дома), но, тем не менее, вы каким-то образом простудились. Вы можете задаться...

5 причин обратить внимание на средиземноморскую диету

Как диетолог, я вижу, что многие причудливые диеты приходят в нашу жизнь и быстро исчезают из нее. Многие из них это скорее наказание, чем способ питаться правильно и влиять на...

7 Фактов об овсе, которые могут вас удивить

Овес-это натуральное цельное зерно, богатое своего рода растворимой клетчаткой, которая может помочь вывести “плохой” низкий уровень холестерина ЛПНП из вашего организма....

В какое время дня лучше всего принимать витамины?

Если вы принимаете витаминные и минеральные добавки в надежде укрепить свое здоровье, вы можете задаться вопросом: “Есть ли лучшее время дня для приема витаминов?”

Ключ к счастливому партнерству

Ты хочешь жить долго и счастливо. Возможно, ты мечтал об этом с детства. Хотя никакие реальные отношения не могут сравниться со сказочными фильмами, многие люди наслаждаются...

Как получить сильные, подтянутые ноги без приседаний и выпадов

Приседания и выпады-типичные упражнения для укрепления мышц нижней части тела. Хотя они чрезвычайно распространены, они не могут быть безопасным вариантом для всех. Некоторые...

Создана программа предсказывающая смерть человека с точностью 90%Смерть научились предсказывать

Ученые из Стэнфордского университета разработали программу предсказывающую смерть человека с высокой точностью.

Зарплата врачей в 2018 году превысит средний доход россиян в два разаЗП докторов

Глава Минздрава РФ Вероника Скворцова опровергла сообщение о падении доходов медицинских работников в ближайшие годы. Она заявила об этом на встрече с журналистами ведущих...

Местная анестезия развивает кардиотоксичностьАнестетики вызывают остановку сердца

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения озвучила тревожную статистику. Она касаются увеличения риска острой кардиотоксичности и роста сопутствующих осложнений от...

Закон о праве родителей находиться с детьми в реанимации внесен в ГосдумуРебенок в палате

Соответствующий законопроект внесен в палату на рассмотрение. Суть его заключается в нахождении одного из родителей в больничной палате бесплатно, в течении всего срока лечения...

Системы Lutheran и Lewis

Lunull рецессивного типа

Фенотип Lu „, сформировавшийся за счет рецессивного гена, впервые описан Darnborough и соавт. [41] у англичанки, миссис LB. Сыворотка ее крови содержала антитела, реагировавшие с эритроцитами всех обследованных лиц за исключением членов ее семьи (Crawford и соавт. [27]). Титрование сывороток airra-Lub эритроци­тами детей миссис LB показало, что эти эритроциты содержат только 1, а не 2 дозы указанного антигена. Авторы пришли к выводу, что миссис LB гомозиготна по ре­цессивному аморфному гену Lu ", находящемуся под контролем локуса LU.

Позднее 7 индивидов с рецессивным типом Lunull были найдены в одной ка­надской и двух японских семьях (Brown и соавт. [15], Mallinson и соавт. [85], Myhre и соавт. [100]). В этих семьях родители были кровными родственниками. Авторы подтвердили рецессивный характер наследования молчащего гена Lu .

В сыворотках крови 5 лиц Lu ц присутствовали антитела, реагировавшие со всеми образцами эритроцитов, за исключением Lu,.. Антитела получили обо­значение aHTH-Lu3.

В одном случае женщина Lu.. (с предполагаемым генотипом Lu~fLu~\ имевшая анти^иЗ-антитела, состояла в браке с мужчиной Lu(a+b+) (генотип Lua/Lub). Ее дети имели фенотип Lu(a-b+) и Lu(a+b-) (генотип Lu~ILub и Lua/Lu~ соответственно). Таким образом, антигенный статус детей не мог служить источником ее аллоиммуни­зации антигеном Lu3, который представляет собой антиген Lu** а не Lua + Lub.

Обследование 3 упомянутых выше семей показало, что в браках Lunullх не-LunuU не было детей Lu uI1. Это со всей очевидностью указывало на рецессивный характер наследования молчащего аллеля Lu~.

Обнаружение антител анти-ЬиЗ в сыворотке крови одной американской не­гритянки давало основания полагать, что она имела рецессивный тип LunulI, од­нако при обследовании ее семьи это доказать не удалось (Melonas, Note [91]).

Дополнительные сведения в пользу существования молчащего аллеля Lu были получены Brown и соавт. [15]. Авторы нашли семьи, в которых родители Lu(a+b+) х Lu(a-b+) имели детей с фенотипом Lu(a+b-). Вероятно, в этих случаях имела место гетерозиготность родителей Lu(a-b+) по гену Lu'. В браках родителей Lua/Lubх Lub/Lu~ были дети Lua/Lu~9 что фенотипически проявлялось как Lu(a+b-).

На эритроцитах лиц с рецессивным типом Lunull все, без исключения, анти­гены системы Lutheran отсутствуют. Их не удавалось обнаружить методом ад­сорбции - элюции.

В одной японской семье пробанд Lu(a-b-), имевший антитела анти-ЬиЗ, оказался гомозиготным по нонсенс-мутации С 733 А в экзоне 6 гена LU. Последняя преобразует кодон Cys 237 в стоп-кодон (Mallinson и соавт. [85]). Родители пробанда были гетерозиготными по указанной мутации.

Lunull доминантного типа

Обследование трех поколений семьи первого из выявленных пробандов Lunullпоказало, что этот признак находится под контролем гена, имеющего доминантный тип наследования (Crawford и соавт. [27]). Позднее появились другие аналогичные сообщения (Contreras, Tippett [25], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], Stanbury, Francis [133], Taliano и соавт. [134], Wright, Moore [150]).

В отличие от лиц Lu u рецессивного типа, которых выявляли случайно в свя­зи с наличем у них антител, лиц Lu " доминантного типа обнаруживали при плановом фенотипировании доноров сыворотками анти-Lu3 и aHra-Lub.

В обследованных семьях 52 пробанда Lunull имели 63 сибса Lunull и 61 сибса не Lunull (Gibson [57], Race, Sanger [113], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ результатов обследования детей у ро­дителей Lunull х He-Lunull показал, что соотношение частоты фенотипов рав­но 1:1. Таким образом, имелись все основания полагать, что ген Lu „ является кодоминантным.

Taliano и соавт. [134] обозначили супрессорный ген, приводящий к Lunп доминантного типа, буквами In(Lu). Авторы предположили, что должен су­ществовать его аллель in(Lu), не оказывающий супрессорного эффекта на антигены системы Lutheran. Однако последующее открытие супрессорно­го действия In(Lu) на антигены Р1 и i, не входящие в систему Lutheran, по­будило Race и Sanger [113] высказать сомнения относительно концепции Taliano и соавт.

Marsh и соавт. [89] предлагали переименовать In(Lu) в SYN-1 и SYN-1В, нарушающие нормальный биосинтез некоторых групповых антиге­нов, и SYN-1A, в присутствии которого биосинтез происходит нормально.

Эта номенклатура была признана неудовлетворительной, поскольку в ней подразумевалось, что ген In(Lu) модифицирует биосинтез на уровне субстанций-предшественников, в то время как механизм действия этого гена неизвестен (Shaw, Tippett [124]). По этой причине в настоящее время предпочитают использовать обозначения In(Lu) (для гена) и In(Lu) (для фе-нотипических проявлений).

Эритроциты лиц, имеющих ген In(Lu), не обладают истинным феноти­пом Lunull, поскольку способны адсорбировать антитела системы Lutheran (Moulds, Shah и соавт. [97], Stanbury, Francis [133], Telen и соавт. [136], Tippett [139]). Однако отрицательные результаты экспериментов с адсорбцией - элю-цией антител системы Lutheran нельзя расценивать как абсолютное доказа­тельство того, что обследуемый относится к группе Lu п рецессивного типа.

Некоторым исследователям не удавалось элюировать антитела Lutheran с эритроцитов In(Lu) (Crawford и соавт. [27], Wright, Moore [150]).

В то же время адсорбция - элюция антител aHTH-Lua и aHTH-Lub позволяют выявить истинный рецессивный тип Lunull у некоторых лиц In(Lu). Посемейные исследования выявили рекомбинацию генов LU и In(Lu) (Taliano et. al. [134]). На рис. 8.2 представлена родословная семьи, показывающая независимость су­прессорного гена In(Lu) от локуса LU. Исследования в других семьях позволи­ли установить рекомбинации In(Lu) и генов, контролирующих системы АВО, MNS, PI, Rh, Kell, Kidd, Cartrwrigh, Colton, Se и HLA (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]). Статистический анализ подтвердил отсутствие коррелятивной связи гена In(Lu) с перечисленными локусами групп крови.

О выявлении каких-либо антител системы Lutheran в сыворотках крови лиц, имеющих фенотип In(Lu), ни разу не сообщалось. Вероятно, иммунная система таких индивидов не реагирует на антигенные детерминанты указан­ной системы как на чужеродные. Антитела не были найдены в сыворотках крови 12 женщин группы In(Lu), родивших детей с нормально выраженны­ми антигенами Lu (Shaw и соавт. [123], Wright, Moore [150]).

Ген In(Lu) подавляет синтез антигенов Lutheran. Кроме того, на эритроцитах лиц In(Lu) снижена экспрессия ряда других антигенов, не относящихся к систе­ме Lutheran. Интересен тот факт, что у индивидов с рецессивным типом Lunullэти антигены выражены нормально.

Присутствие гена In(Lu) вызывает супрессию антигена Р1, хотя этот эф­фект менее выражен, чем в отношении факторов Lutheran. Crawford и со­авт. [27], Gibson [57], Shaw и соавт. [123] привели данные обследования 236 человек, членов 41 семьи, среди которых были индивиды In(Lu) (табл. 8.5). Распределение антигенов ¥х и Р2 среди носителей фенотипа In(Lu) существен­но отличалось от распределения этих антигенов у лиц с фенотипом He-In(Lu). У 36 лиц Lunull антиген ?х был выражен нормально, что могло быть обусловле­но присутствием высокоактивного аллеля Р1+, или гомозиготностью по нему, или обеими причинами одновременно. У лиц с рецессивным типом Lu л вы­раженность антигена ?х также не отличалась от нормы. В 3 семьях у родите­лей P2Lunull х P2Lu(a-b+) были дети PjLu(a-b+), что подтверждает ингибиру-ющий эффект гена In(Lu) на ген Р1

Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие

Наследование фенотипа In(Lu) в семье жителей о. Сардиния. Италия. Ген In(Lu) (черные фигуры) и фенотипы членов семьи по системе Р1 [25]. Члены семьи II-1 и Ш-4 имеют фенотип Р2 в отсутствие теш1п(Ьи)9 в то время как 1-2 имеет фенотип Pj и обладает геном In(Lu), 1-2, вероятно, гомозиготна по гену Р1 • поэтому экспрессирует Р1 в присутствие тев&1п(Ьи).

К антигенам, экспрессия которых снижена в присутствии гена In(Lu), отно­сят фактор i. Антиген i хорошо выражен на эритроцитах новорожденных, одна­ко его экспрессия резко снижена у детей In(Lu) (Crawford и соавт. [29]).

У взрослых людей, имевших фенотип LunuI1, антиген I был выражен нормаль­но: какого-либо супрессорного влияния на ген / ген In(Lu) не оказывал.

На эритроцитах In(Lu) слабо экспрессированы антигенные детерминан-ы CD44. Этот кластер дифференцировки несет антигены 1па и Inb системы Indian, которые, помимо эритроцитов, экспрессированы на других клетках, нтигенные детерминанты Inb у лиц In(Lu) ослаблены. У лиц с рецессивным тспом Lunull антигенные детерминанты CD44, в том числе антиген Inb, выраже-ы нормально (Spring и соавт. [132], Telen, Green [137]).

По данным Poole, Giles [109], Marsh и соавт. [88], со структурой CD44 ассоци­ирован часто встречающийся антиген AnWj (Anton). Он слабо выражен на эри-юцитах In(Lu)9 в связи с чем сначала был причислен к системе Lutheran и по-ш обозначение Lul5. Однако далее выяснилось, что антиген AnWj нормаль­но выражен на эритроцитах лиц с рецессивным типом Lu ... По этой причине ан­тиген AnWj был исключен из описываемой системы, а обозначение Lul5 - из но­менклатуры групп крови и его более не используют (Poole и соавт. [110]).

Ген In(Lu) угнетает также экспрессию антигенов системы Knops: Кпа, МсСа, Sla и антигенов Yka, Csa коллекции 205 Cost (Daniels и соавт. [40]). Известно,

что указанные антигенные детерминанты являются рецепторами компонентов СЗ/С4 системы комплемента, CR1 (CD35), однако In(Lu) не влияет на экспрес­сию CR1 (Moulds, Shah [97]).

Ингибирующий эффект In(Lu) установлен также в отношении антигена MER2 системы RAPH (Daniels [36]).

Интересный феномен, связанный с фенотипом по системе Lutheran, обна­ружен в экспериментах с лошадиным антилимфоцитарным иммуноглобули­ном, который применяют в трансплантологии для профилактики кризов от­торжения. Оказалось, что он значительно слабее реагирует с эритроцитами In(Lu) по сравнению с любыми другими, включая Lunull (Anderson и соавт. [4], Postoway, Garratty [112]).

Слабая агглютинация эритроцитов In(Lu) отмечена также с конканавали-ном А - растительным лектином, агглютинирующим эритроциты человека. Указанный лектин реагирует главным образом с протеином полосы 3 (band 3 protein), транспортером анионов. В связи с этим высказано предположение, что гликозилирование анионных транспортеров на клетках In(Lu) отличается от нормального (Udden и соавт. [145]).

Вместе с тем на эритроцитах имеется уникальная структура - CDw75, вы­раженность которой усиливается в присутствии гена In(Lu). Этот лиганд, по­мимо эритроцитов, содержится в лимфоцитах и распознается моноклональ-ными антителами. Биохимическая природа и физиологические функции эпи-топа CDw75 до конца не выяснены, известно лишь, что для его экспрессии необходимо присутствие N-гликанов с остатками а2,6-сиаловых кислот (Bast и соавт. [8], Guy и соавт. [63, 64]). Эпитоп CDw75 выражен нормально на эритроцитах лиц Lunull рецессивного типа, но отсутствует у индивидов LunullХ-ассоциированного (Tippett, Guy [141]). На эритроцитах пуповинной крови CDw75 отсутствует.

Лица, имеющие фенотип In(Lu), соматически здоровы и не обнаруживают каких-либо признаков анемии (снижение уровня гемоглобина, ретикулоцитоз), хотя у членов трех семей, наследовавших In(Lu), имелся акантоцитоз (Ballas и соавт. [6], Udden и соавт. [145]). Выживание аутологичных эритроцитов In(Lu) in vivo было нормальным (Ballas и соавт. [6]), осмотическая резистентность эри­троцитов соответствовала норме. Инкубация эритроцитов In(Lu) в плазме в те­чение 24 ч при 37 °С повышала их осмотическую резистентность. При этом от­мечали утрату значительной части ионов калия и относительное повышение со­держания натрия; в целом концентрация катионов снижалась. Эти изменения позволяют объяснить повышение осмотической резистентности (Udden и соавт. [145]). Выраженный гемолиз эритроцитов In(Lu) наблюдали при хранении их в растворе Алсевера (глюкозидцитратный консервант для эрмассы) при 4 °С, раз­рушение клеток уменьшалось после добавлении глюкозы или АТФ.

По мнению Tippett [140], ингибирующий эффект гена In(Lu)9 оказываемый одновременно на несколько различных локусов, контролирующих групповые антигены эритроцитов, является уникальным. Моделей, которые могли бы объ­яснить этот феномен, пока не предложено.

Marcus и соавт. [86] высказали предположение, что Lunull доминантного типа может быть результатом действия гликозилтрансферазы, присоединяющей до­полнительные сахара к структуре-предшественнику.

Udden и соавт. [145] полагают, что частичное редуцирование рецепторов для конканавалина А на эритроцитах In(Lu) обусловлено необычным гликозижровани-ем углеводных последовательностей, общих для гликопротеинов и гликолипидов.

Shaw и Tippett [124] считают, что в присутствии In(Lu) могут возникать кон-формационные изменения некоторых мембранных структур, затрудняющие их связывание с антителами.

По мнению Daniels и соавт. [40], ген In(Lu) кодирует ДНК-связывающий про­теин или какой-либо из факторов транскрипции, ингибирующий функции ге­нов, ответственных за синтез мембранных структур.

Клиническое значение

Антитела системы Lutheran не считаются клинически значимыми. По дан­ным ряда авторов, ГБН, обусловленная антителами анти-Lu3 и анти-Lu15, про­текала в легкой форме и не требовала лечения, не считая фототерапии. В то же время прямая антиглобулиновая проба с эритроцитами новорожденных была положительной, содержание билирубина повышено (Boulton [11], Dube, Zoes [43], Francis, Hatcher [53], Inderbitzen, Windle [70], Kissmeyer-Nilssen [77], Molthan, Crawford [95], Scheffer, Tamaki [122]). Одной из возможных причин легкого течения ГБН при несовместимости по факторам LU является их сла­бая выраженность на эритроцитах новорожденных. Существует и другое объ­яснение: значительная часть материнских антител адсорбируется на клетках плаценты, которые содержат гликопротеины Lutheran, что в значительной мере смягчает воздействие антител на организм плода.

Антитела системы Lutheran не вызывали гемолитических посттрансфу­зионных реакций. Castillo, Leveque [20], Greenwalt, Sasaki [61], Mollison и со­авт. [94], Molthan, Crawford [95] описали единичные случаи замедленных пост­трансфузионных реакций с легким течением и умеренно выраженной желтухой. Эритроциты Lu(a+) с радиоактивной меткой, будучи введенными больным, имеющим анти^иа-антитела, имели нормальную продолжительность жизни (Greendyke, Chorpenning [60]). Аналогичные исследования в отношении анти-Lub-affnrren подтвердили, что лишь часть меченых эритроцитов выводится из сосудистого русла (Boulton [11], Cutbush, Mollison [32], Tilley и соавт. [138])

Фенотип Lu null

Как и другие групповые системы эритроцитов, система Lutheran может быть представлена нулевым фенотипом. Фенотип Lunull, впервые описанный Crawford и соавт. [27] в 1961 г. как Lu(a-b-), возникает вследствие трех причин:

  •  гомозиготность по рецессивному аллелю LU-;
  •  наличие доминантного супрессорного гена In(Lu) независимого от LU;
  •  гомозиготность по Х-сцепленному супрессорному гену.

Истинным нулевым фенотипом является первый из указанных в табл. 8.3, поскольку только в этом случае отсутствие антигенов LU обусловлено соб­ственно геном LU9 в 2 других случаях следовые количества вещества Lutheran на эритроцитах удается выявить специальными методами исследования.

Таблица 8.3

Характеристика фенотипа Lunull

Тип наследования

Вовлеченный ген

Вещество LU

Антиген AnWj (Anton)

Антигены PI, i, CD44

Рецессивный

Lu

Отсутствует

Присутствует

Нормальные

Доминантный

In(Lu)

Ослаблено

Отсутствует

Ослаблены

Х-сцепленный

XS2

Ослаблено

Присутствует

Нормальные

Фенотип Lunull преимущественно обусловлен доминирующим геном In(Lu). Так, при исследовании 50 семей, среди членов которых имелись лица Lunull, доминантный тип наследования супрессорного гена был доказан в 41 случае. В 9 других случаях причину фенотипа Lunull точно установить не удалось, хотя серологические данные (наличие следовых количеств групповых субстанций Lutheran) также указывали на наследование супрессорного гена (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]).

Несколько обширных исследований, проведенных в Англии Darnborough и со­авт. [41], Gibson [57], Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123], позволили устано­вить частоту фенотипа Lunull - 0,005-0,012 % (табл. 8.4). Среди негров Детройта (США) этот показатель соответствовал 0,027 % (Winkler, Hamilton [149]), у до­норов Хьюстона (США) - 0,02 % (Udden и соавт. [145]); у жителей Портленда частота фенотипа LunuI1 - 0,12 % (Lukasavage [82]). В последнем случае данные могут быть не совсем точными, поскольку автор использовал сыворотку, содер­жащую антитела анти-AnWj к часто встречающемуся антигену Anton (Lul5), ко­торый на протяжении ряда лет считали частью системы Lutheran. Broadberry и соавт. [14] нашли фенотип Lu   у китайцев.

Таблица 8.4

Частота фенотипа Lu    в некоторых популяциях

Жители городов

Количество обследованных

Выявлено лиц Lu п

null

Частота

Шт %

Источник

Лондон, Англия

250 ООО

79

0,03

[123]

Шеффилд, Англия

18 069

1

0,01

[41]

Кембридж, Англия

3 197

1

0,03

[57]

Южный Уэльс, Англия

75 614

15

0,02

[118]

Хьюстон, США

42 ООО

8

0,02

[145]

Портленд, США

2 400

3

0,12

|     [82]

Детройт, США, негры

7 314

2

0,03

[149]

Тайвань, китайцы

1 922

1

0,05

[14, 152]

Lua и Lub

В 1945 г. Callender и соавт. [17] обнаружили у женщины, страдавшей системной красной волчанкой, антитела, которые образовались у нее после трансфузии крови донора по фамилии Lutheran. Таким образом, первый антиген системы Lutheran - Lua, открытый авторами, и сама система своим названием обязаны указанному донору.

Десятью годами позднее Cutbush и Chanarin [31] описали антитела, откры­вавшие антиген, антитетичный фактору Lua, который обозначили Lub.

Частота антигена Lua около 8 % среди европеоидов и негроидов. Он встре­чается очень редко или отсутствует у монголоидов (Bertinshaw и соавт. [9], Callender, Race [16], Chown и соавт. [23, 24], Dublin и соавт. [44], Hartmann и соавт. [66], Mainwaring, Pickles [84], Mourant и соавт. [99], Yung и соавт. [152]).

Последующие популяционные исследования с использованием двух сыво­роток, aHTH-Lua и aHTH-Lub, выявили лиц редкого нулевого фенотипа Lu(a-b-) (Rowe и соавт. [118], Shaw и соавт. [123]).

Посемейными исследованиями показано кодоминантное наследование генов Luaи Lub (Chown и соавт. [23,24], Lawler [79], Race, Sanger [113]).

Молекулярно-генетическими исследованиями последнего десятилетия уста­новлено, что специфичность антигенов Lua и Lub обусловлена мутацией в эк­зоне 3 гена LU, приводящей к замене гистидина на аргинин в положении 77 (Е1 Nemer и соавт. [51], Parsons и соавт. [104]).

Серологические исследования выявили вариабельность экспрессии антиге­нов Lutheran у разных лиц. Однако у членов одной и той же семьи выражен­ность антигенов примерно одинакова (Race, Sanger [113]). Другой особенно­стью антигенов Lutheran является выраженный эффект дозы (Cutbush, Chanarin [31], Greenwalt и соавт. [61,62], Kissmeyer-Nilssen [77], Metaxas и соавт. [93]).

Реагирование антигенов и антител системы LU имеет свои особенности. Так, антиген Lub на эритроцитах лиц Lu(a+b+) в отдельных случаях выявляют только с помощью метода адсорбции - элюции. Агглютинация, вызываемая ан­тителами системы Lutheran, нередко имеет смешанный характер: наряду с аг-глютинатами присутствует значительное количество свободных эритроцитов (Callender, Race [16], Cutbush, Chanarin [31], Daniels [34], Issitt, Anstee [72]).

оличество антигенных участков Lub на эритроцитах невелико: при фенотипе Lu(a-b+) на 1 эритроците размещено 1640-4070 антигенных участков; при фено­типе Lu(a+b+) - 850-1820 (Merry и соавт. [92]). Антигены LU выражены слабее у детей, чем у взрослых. Антиген Lua обнаруживали у 12-недельных плодов, Lub -у 10-недельных (Race, Sanger [113], Toivanen, Hirvonen [142]). К 15 годам экспрес­сия антигенов LU достигает уровня взрослых (Greenwalt и соавт. [62]).

Анти-Lu*

Как отмечено выше, первый образец антител анти-Lu3 был получен от жен­щины, имевшей гемотрансфузии. В ее сыворотке, помимо анти-Lu3, содержа­лись антитела анти-с, анти-С^, анти-Крс и анти-N. Через некоторое время после гемотрансфузии активность антител анти-Lu3 постепенно снизилась. Попытки повысить их титр инъекциями небольших доз крови донора Lutheran не дали желаемого результата (Callender, Race [16]).

О выявлении антител анти-Lu3 во время беременности или после гемотранс­фузии сообщили Francis, Hatcher [53], Greendyke, Chorpenning [60], Greenwalt и соавт. [61, 62], Inderbitzen, Windle [70]. Их часто обнаруживали одновременно с другими антителами, особенно с анти-Bg (HLA-антитела, реагирующие с эри­троцитами) (Crawford [26]).

Gonzenbach и соавт. [58], Shaw и соавт. [125] описали анти-Еи3-антитела есте­ственного происхождения у лиц, не имевших беременностей и гемотрансфузии.

Антитела анти-Lu3 в основном IgM, при этом в сыворотке могут присут­ствовать фракции IgG и IgA (Gonzenbach и соавт. [58], Issitt, Anstee [72], Reid, Lomas-Francis [117], Shaw и соавт. [125]). Активные анти-Еи3-сыворотки, при­годные для фенотипирования, встречаются редко.

Анти^и3-антитела вызывают прямую агглютинацию эритроцитов Lu(a+) при комнатной температуре (20-22 °С). Некоторые сыворотки реагируют так­же при 37 °С в антиглобулиновой пробе, и лишь отдельные, содержащие только IgG, проявляют себя исключительно в непрямой пробе Кумбса (Francis, Hatcher [53], Issitt, Anstee [72], Mollison и соавт. [94]).

Анти-Ьиь

Антитела aHra-Lub встречаются реже, чем aHra-Lub, однако многократно описа­ны в литературе и детально изучены (Boulton [11], Chattoraj и соавт. [22], Croucher и соавт. [30], Dube, Zoes [43], Greenwalt и соавт. [61, 62], Kissmeyer-Nilssen [77], Metaxas и соавт. [93], Molthan, Crawford [95], Parsons и соавт. [106], Peters и соавт. [108], SchefTer, Tamaki [122]). Чаще всего они моноспецифические. В большин­стве случаев причиной их образования были беременности или гемотрансфузии. Антитела airra-Lub естественного происхождения не описаны. Оптимальным ме­тодом их выявления является непрямая антиглобулиновая проба, хотя и описа­ны образцы, агглютинирующие эритроциты в прямой реакции при температуре 20-22 °С (Cutbush, Chanarin [31], Greenwalt и соавт. [62], Kissmeyer-Nilssen [77],

axas и соавт. [93]). В большинстве случаев антитела анти-Ьиь являлись сме­сью IgM и IgG, некоторые сыворотки содержали также фракцию IgA (Adkins [3], Dube, Zoes [43], Mollison и соавт. [94], Peters и соавт. [108]). Анти-Ьиь чаще были представлены субклассом IgGl, однако встречались также IgG2 и IgG4 (Hardman, Beck [65], Herron и соавт. [69], Novotny и соавт. [102]).

Описаны 2 образца мышиных моноклональных антител анти-Ьиь, которые не были идентичны аллогенным. В тестах адсорбции - элюции они частично реагировали с эритроцитами Lu(a+b-) и Lunull (Daniels [35], Inglis и соавт. [71], Judson и соавт. [75], Telen [135]).

Анти-ЬиЗ

Всех индивидов с рецессивным типом Lu удалось выявить по наличию в их крови антител к антигену с очень высокой частотой встречаемости. Эти антитела первоначально были обозначены как анти-ЬиаЬ и позднее - анти-ЬиЗ (Bove и соавт. [12], Melonas, Noto [91]). Указанные антитела не являются про­стой смесью анти-Ьиа и анти-Ьиь и реагируют одинаково интенсивно с эритро­цитами Lu(a-b+) и Lu(a+b-) и могут быть адсорбированы клетками любого из указанных фенотипов. Адсорбция антител эритроцитами Lu(a-b+) полно­стью устраняла их способность агглютинировать эритртроциты Lu(a+b-), а адсорбция эритроцитами Lu(a+b-) устраняла их способность агглютиниро­вать эритроциты Lu(a-b+) (Darnborough и соавт. [41], Myhre и соавт. [100]). Антиген Lu3 всегда присутствует на эритроцитах, если они экспрессируют какой-либо из антигенов системы Lutheran. Эритроциты лиц с другими ти­пами Lunull (доминантным и Х-связанным) не агглютинируются антителами анти-ЬиЗ, однако способны их адсорбировать, что было показано с помощью адсорбции - элюции.

Имеются сообщения о получении мышиных моноклональных антител, спец­ифичность которых близка к анти-ЬиЗ. Указанные антитела реагировали со все­ми образцами эритроцитов, за исключением Lunull (Parsons и соавт. [105], Telen [135], Zelinski и соавт. [154]).

Изомеры гликопротеина удалось выделить из мембраны эритроцитов по­средством иммунопреципитации моноклональными антителами анти-Ьиь, а также анти-ЬиЗ, -Lu4, -Lu6, -Lu8, -Lul2, -Aua, -Aub (Daniels и соавт. [33, 38], Parsons и соавт.[106]). Указанные компоненты отсутствовали в цитоскелете эри­троцитов LunuU.

Отмечено некоторое снижение мол. массы гликопротеинов после обработ­ки сиалидазой (Daniels и соавт. [38]). Гликопротеины разрушались сульфидре-дуцентами, что указывало на наличие в их структуре дисульфидных связей. Обработка мембран эритроцитов эндогликозилазой-F приводила к появлению 2 компонентов с мол. массой 73 и 66 кДа, что было связано с утратой части jV-связанных олигосахаридных цепей (Parsons и соавт. [106]).

Parsons и соавт. [105], изучив аминокислотную последовательность полипеп­тида LU, создали олигонуклеотидные праймеры и с помощью ПЦР выделили клон ДНК (2417 пн) из библиотеки ДНК плаценты человека. Кодируемый про­теин с мол. массой 85 кДа состоял из 597 аминокислот; 518 из них составляли экстрацеллюлярные домены, 19 - трансмембранный домен, 59 - цитоплазмати­ческий. Цитоплазматический участок протеина непосредственно связан с цито-скелетом (Gane и соавт. [55]).

Изомер с мол. массой 78 кДа лишен части цитоплазматического домена (Parsons и соавт. [105]). Позднее было показано, что антиген эпителиального рака (В-САМ) также представляет собой изоформу гликопептида с мол. массой 78 кДа (Campbell и соавт. [18], Rahuel и соавт. [115]).

Гликопротеины LU отсутствуют на лейкоцитах, но в то же время имеются на многих других клетках в виде нескольких повторяющихся экстрацеллюляр-ных доменов, имеющих высокую гомологию с иммуноглобулинами. Подобно последним они имеют вариабельные (V) и константные (С1 и С2) домены.

Каждый из доменов состоит приблизительно из 100 аминокислот и структури­рован в виде двух р-цепей, связанных между собой дисульфидными мостиками. Считается, что эти гликопротеины выполняют функцию молекул межклеточной адгезии и участвуют в передаче межклеточных сигналов (Barclay и соавт.[7], Williams, Barclay [147]). Экстрацеллюлярный домен гликопротеинов LU состо­ит из двух вариабельных и трех константных доменов (см. рис. 8.1). Имеется 5 потенциальных участков JV-гликозилирования: один - в домене 3, остальные - в домене 4. Рядом с веществом LU на мембране эритроцитов присутствуют дру­гие гликопротеины, также являющиеся рецепторами межклеточной адгезии: LW, CD147 (групповая система Ok), CD47 и CD58 (LFA-3).

Parsons и соавт. [104] сконструировали кДНК с делениями, при которых глико­протеин LU синтезировался без одного, двух, трех или четырех доменов. Образцы таких дефицитных гликопротеинов авторы исследовали в проточной цитофлюо-рометрии с антителами анти-LU разной специфичности, что позволило устано­вить локализацию антигенных эпитопов на том или ином домене (см. рис. 8.1).

Таблица 8.2

Организация гена LU

Экзон

Кодируемый домен

Число кодонов

Размер интрона, кб

1

5'UT + лидер-пептид

105

2,0

2

1IgSF(V)

122

0,7

3

1 IgSF(V)

229

0,09

4

2IgSF(V)

71

0,5

5

2IgSF(V)

95

0,09

6

2IgSF(V)

185

0,53

7

3 IgSF(C2)

137

0,31

8

3IgSF(C2)

157

3,5

9

4 IgSF(C2)

116

0,1

10

4 IgSF(C2)

142

0,17

11

5 IgSF(C2)

137

0,15

12

5 IgSF(C2)

145

0,09

13

Трансмембранный и 19 позиций цитоплазматического

145

0,97

14

Цитоплазматический

118

0,09

15

Один аминокислотный остаток в цитоплазматическом (для изоформы 85 кДа)

498

 

Ген LU состоит из 15 экзонов размером 12,5 кб (см. рис. 8.1, табл. 8.2). Экзон 1 кодирует сигнальный пептид, экзоны 2-12 кодируют 5 доменов; вариабельный ^Н^Е кодируется экзонами 4, 5 и 6. Экзон 13 кодирует трансмембранный домен.


обеих изоформ гликопротеина LU; экзоны 14 и 15 - терминальный участок, со­стоящий из 40 аминокислот (см. табл. 8.2). Терминальный участок присутствует только в изоформе с мол. массой 85 кДа (El Nemer и соавт. [51], Parsons и соавт. [104]). Выделены два транскрипта гена LU. Один из них, величиной 2,5 кб, коди­ровал гликопротеин с мол. массой 85 кДа, другой гликопротеин, величиной 4,0 кб, кодировал гликопротеин 78 кДа (Rahuel и соавт. [115]). Транскрипты отличались альтернативным сплайсингом интрона 13. В транскрипте 2,5 кб интрон 13 отсут­ствовал, экзоны 14 и 15 кодировали С-терминальный участок из 40 аминокислот.

В систему Lutheran (Лютеран) включено 19 антигенов (табл. 8.1). Некоторые из них образуют антитетичные пары: Lua и Lub, Lu6 и Lu9, Lu8 и Lul4, Aua и Aub. Известен нулевой фенотип - Lunull, или Lu(a-b-), при котором все антиге­ны LU отсутствуют.

Таблица 8.1

Антигены системы Lutheran

Обозначение антигенов

Год открытия

Частота, %

авторское

традиционное

ISBT

Lua

Lua

LU1

1945

7,7

Lub

Lub

LU2

1956

99,9

Luab; LuaLub

Lu3

LU3

1963

>99,9

Barnes (Ba)

Lu4

LU4

1971

>99,9

Beal, Fox

Lu5

LU5

1972

>99,9

Jankowski (Jan)

Lu6

LU6

1972

>99,9

Gary (Ga)

Lu7

LU7

1972

>99,9

Taylor, M.T.

Lu8

LU8

1972

>99,9

Mull

Lu9

LU9

1973

1,7

Reynolds (Re)

Lull

LU11

1974

>99,9

Muchowski (Much)

Lul2

LU12

1973

>99,9

Hughes

Lul3

LU13

1983

>99,9

Hofanesian (Hof)

Lul4

LU14

1977

1,5-2,4

 

Lul6

LU16

1980

>99,9

Delcol, Pataracchia

Lul7

LU17

1979

>99,9

Auberger

Aua,Lul8

LU18

1961

82

 

Aub, Lul9

LU19

1989

51

 

Lu20

LU20

1992

>99,9

 

Lu21

LU21

2002

>99,9

Антигены системы Lutheran располагаются на 2 гликопротеинах с мол. мас­сой 78 кДа (CD239) и 85 кДа, выполняющих роль рецепторов межклеточной ад­гезии (рис. 8.1).

Локус LU картирован на хромосоме 19; показана его взаимосвязь с генами других групповых систем, расположенных на этой хромосоме: LE, Н, LW, а так­же с локусом Se, контролирующим выделительство.

Ген LU и домены гликопротеина Lutheran

Ген LU и домены гликопротеина Lutheran

 

Новости медицины

Рассматривая статины?

Много миллионов человек в мире принимают статины, но исследования показывают, что только 55% из тех, кому рекомендуется принимать статины, принимают их. Это большая проблема, потому что исследования также показывают, что те из группы...

Высокое АД во время беременности может повлиять на сердце женщины в долгосрочной перспективе

Связанное с беременностью высокое кровяное давление может привести к долгосрочным сердечным рискам, показывают новые исследования.

Отмена приема опиоидов по рецепту имеет болезненные последствия для пациентов

Кэролин Консия, столкнулась с более серьезными последствиями репрессий против назначения опиоидов, когда узнала, почему сын ее подруги покончил с собой в 2017 году.

Психическое заболевание не является причиной массовых расстрелов

Новое исследование показывает, что психические заболевания не являются фактором большинства массовых расстрелов или других видов массовых убийств.




Тесты для врачей

Наши партнеры