Иммуносупрессивные препараты
В настоящее время при лечении тяжелого активного РА такие препараты, как азатиоприн, циклофосфамид и циклоспорин, все чаще заменяются на препараты последних поколений, включая антагонисты фактора некроза опухоли — анти-ФНО препараты (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб) и антагонисты интерликиновых рецепторов (анакинра). В целом ограничение применения азатиоприна, циклофосфамида и циклоспорина связывают преимущественно с их выраженным токсическим действием. Циклоспорин часто вызывает гипертензию и нарушение функции почек, которое осложняет применение этого препарата в комбинации с метотрексатом при РА. Циклофосфамид — алкилирующее средство с выраженной токсичностью. Геморрагический цистит, угнетение функции костного мозга и риск развития лимфомы — наиболее серьезные осложнения, которые могут возникать в процессе терапии препаратом. Азатиоприн — наиболее часто применяемый препарат этой группы — нередко назначается в комбинации с метотрексатом. Угнетение функции костного мозга и риск, связанный с возможным онкогенным действием, — основные проблемы, ограничивающие применение этого препарата.
Антицитокиновая терапия
Действие препаратов последнего поколения для лечения РА направлено на противовоспалительные цитокины, играющие центральную роль в патогенезе заболевания. Антицитокино-вую терапию иногда называют «биологической терапией», а применяемые препараты — «биологическими» препаратами или «препаратами, изменяющими биологический ответ». В настоящее время эта группа включает три препарата, действующие на фактор некроза опухоли-ос (ФНОа), и один препарат — антагонист интерлейкина-lb. ФНОа и интерлейкин-1Ь секретируются макрофагами в синовиальных оболочках и лимфоцитами (Т-хелперами) и играют важную роль в формировании паннуса и деструкции сустава. Они стимулируют пролиферацию синовиальных клеток и продукцию коллагеназы, которая вызывает деградацию хрящевой ткани, внося вклад в развитие эрозивного повреждения сустава.
ФНОа также способствует активации других клеток воспаления и повышению секреции интерлейкинов, участвующих в воспалительном процессе. Вмешиваясь в этот каскад воспалительных реакций, биологические препараты обеспечивают достижение быстрого и выраженного клинического эффекта у пациентов с РА. Стоимость антицитокиновой терапии достаточно высока и достигает 12 000 долларов в год. Стоимость препарата играет важную роль в выборе инициальной терапии у многих пациентов.
1. Этанерцепт, Этанерцепт состоит из природного растворимого рецептора ФНОа, конъюгированного с белком. Препарат взаимодействует с ФНОа и уменьшает способность ФНОа связываться со своими рецепторами на поверхности клеток и оказывать провос-палительные эффекты. Этанерцепт вызывает сравнимое с метотрексатом (в дозе 20 мг в неделю) клиническое улучшение у пациентов с РА, однако терапевтическое действие препарата развивается значительно быстрее, часто в течение двух недель после приема первой дозы. Клинические исследования также свидетельствуют о схожей эффективности этих препаратов в отношении рентгенологических признаков повреждения суставов. Комбинированная терапия, включающая этанерцепт и метотрексат, более эффективна, чем монотерапия каждым из препаратов. Анализ текущих данных длительного (более чем б лет) применения комбинированной терапии этанерцеп-том и метотрексатом предполагает сохранение их эффективности и безопасности.
Этанерцепт вводится в виде подкожных инъекций в дозе 50 мг в неделю однократно или в дозе 25 мг 2 раза в неделю (оба режима приема препарата обеспечивают схожую эффективность). Приблизительно у 1/3 пациентов возникают легкие местные постинъекционные реакции, особенно на ранних этапах лечения. Оппортунистические инфекции, которые могут представлять угрозу для жизни, в редких случаях развиваются у пациентов, получающих этанерцепт.
Серьезную проблему на фоне терапии представляет возможность реактивации туберкулеза, поэтому перед началом терапии у всех пациентов необходимо проводить скрининго-вое обследование на туберкулез, включающее подробный сбор анамнеза и проведение кожной туберкулиновой пробы. В редких случаях сообщалось о развитии демиелинизирующих заболеваний и неходжкинской лимфомы на фоне терапии этанерцептом. Частота развития неходжкинской лимфомы у пациентов, получающих этанерцепт, сравнима с частотой в общей популяции пациентов с РА. В редких случаях была зарегистрирована цитопения.
2. Инфликсимаб. Инфликсимаб — химерный (мышиный/человеческий) белковый препарат моноклональных антител (иммуноглобулинов G) к ФНОа. В комбинации с метотрексатом эффективность инфликсимаба сравнима с эффективностью этанерцепта в лечении РА. Препарат вводится в виде внутривенных инфузий в дозе 3-5 мг/кг с интервалами в 4-8 недель. Клинически значимый терапевтический ответ развивается быстро. Антитела к препарату появляются примерно у 40% пациентов, однако, по-видимому, не влияют на его эффективность и переносимость.
В некоторых случаях возникают постинъекционные реакции, характеризующиеся появлением головной боли, сыпи, тошноты или гипотензии, которые обычно легко выражены. Как и на фоне приема этанерцепта, в процессе терапии инфликсимабом было зарегистрировано развитие тяжелых инфекционных заболеваний, особенно туберкулеза. В большинстве этих случаев имела место реакцивация инфекции, находящейся в латентном состоянии, которая наблюдалась в течение 6 месяцев после начала терапии инфликсимабом. Часто в этих случаях выявлялись внелегочные очаги инфекции. В связи с этим, как и при терапии этанерцептом, перед назначением препарата инфликсимаб необходимо скрининговое исследование пациентов (для исключения туберкулеза). При развитии тяжелых инфекционных заболеваний антицитокиновую терапию прекращают. В процессе лечения всеми ингибиторами ФНО противопоказаны вакцинации живыми вакцинами. Высокие дозы инфликсимаба (10 мг/кг) у пациентов с сердечной недостаточностью вызывали усугубление проявлений сердечной недостаточности. Как и терапия этанерцептом, введение инфликсимаба ассоциировалось с появлением аутоантител, включая антитела к двухцепочной ДНК. В редких случаях на фоне лечения этанерцептом или инфликсимабом регистрировалось развитие волчаночно-побочного синдрома. Так как все пациенты, получающие инфликсимаб, также принимают метотрексат в процессе терапии необходим мониторинг побочных эффектов метотрексата (см. выше).
- Адалимумаб — рекомбинантный препарат человеческих антител (иммуноглобулинов G) к ФНОа, эффективность и профиль токсичности которого сходен с таковыми у этанерцепта и инфликсимаба. Адалимумаб эффективен в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. Введение адалимумаба повышает эффективность лечения у пациентов, находящихся на монотерапии метотрексатом. Адалимумаб вводится в виде полкожных инъекций в рекомендуемой дозе 40 мг 1 раз в 2 недели.
- Анакинра. Анакинра — антагонист рецепторов интерлейкина-1 (IL-1 Ra). Препарат связывается с IL-1-рецепторами, не вызывая активацию клеточного ответа, и эффективно блокирует прововоспалительные эффекты IL-Ju
Анакинра представляет собой человеческий рекомбинантный антагонист IL-1 -рецепторов, эффективность которого была продемонстрирована у пациентов с РА. Клиническое и рентгенологическое улучшение на фоне терапии этим препаратом обычно менее выражено, чем на фоне терапии анти-ФНО препаратами. Анакинра вводится ежедневно в виде подкожных инъекций.
Значительное повышение риска инфекционных осложнений наблюдается на фоне комбинации анакинры с анти-ФНОа препаратами, такими как этанерцепт. Комбинация анакинры со старыми противовоспалительными препаратами, такими как метотрексат или сульфасала-зин, считается достаточно безопасной.
