Полиморфизм антигенов Lu обусловлен молекулярными заменами (табл. 8.7).
Таблица 8.7
Молекулярная основа антигенов Lutheran
|
Антигенные различия |
Замена аминокислот |
Экзон |
Замена кодонов |
|
Lua/Lub |
His 77 Arg |
3 |
A230G |
|
Lu4+/Lu4- |
Arg 175 Gin |
5 |
G524A |
|
Lu5+/Lu5- |
; Arg 109 His |
' 3 |
1 G326A |
|
Lu6/Lu9 |
Ser 275 Phe |
I 7 I |
C824T |
|
Lu8/Lul4 |
Met 204 Lys |
6 |
T611A |
|
Lul2+/Lul2- |
Arg 34 и делеция Leu 35 |
2 |
99 делеция GCGCTT |
|
Lul3+/Lul3- |
Ser 447 Leu; Gin 581 Leu |
11,13 |
С 1340 T, A 1742 T |
|
Lul6+/Lul6- |
Arg 227 Cys |
6 |
C679T |
|
Lul7+/Lul7- |
Glu 114 Lys |
3 |
G340A |
|
Aua/Aub |
Ala 539 Thr |
12 |
G1615A |
|
Lu20+/Lu20- |
Thr 302 Met |
7 |
C905T |
|
Lu21+/Lu21- |
Asp 94 Glu |
з i |
С 282 G |
Действие ферментов
Антигены Lutheran разрушаются трипсином и а-химотрипсином. Папаин оказывает на них слабое редуцирующее действие. Моноклональные антитела aHTH-Lub не агглютинируют эритроциты, обработанные эндогликозидазой F, отщепляющей N-связанные олигосахариды, однако адсорбируются на модифицированных этим ферментом клетках и освобождаются при элюции (Parsons и соавт. [106]). Сульфгидрильные редуценты разрушают антигены Lutheran, что указывает на наличие в их структуре дисульфидных связей (Daniels [36], Levene и соавт. [81], Parsons и соавт. [106]).
Распределение в тканях, значение в биологии человека
Гликопротеины Lutheran широко представлены в тканях организма человека. Они обнаруживаются в печени с первых месяцев внутриутробного развития. Их находят в плаценте, стенках артерий различных органов, включая язык, миндалины, трахею, пищевод, желудок, желчный пузырь, слепую и толстую кишки, кожу (Parsons и соавт. [105]). Транскрипты гена LU выявлены во всех изучавшихся тканях. Транскрипт размером 2,5 кб, кодирующий гликопротеиновый изомер с мол. масс. 85 кДа, не был выявлен только в клетках карциномы тол-стой кишки человека (Rahuel и соавт. [115]).
Гликопротеины Lutheran относят к семейству рецепторов адгезии и передачи межклеточных сигналов (Barclay и соавт. [7], Williams, Barclay [147]). Организация SF-доменов гликопротеина Lutheran (V-V-C2-C2-C2) идентична таковой маркера прогрессии меланомы [MUC18 (CD 146)]. Цитоплазматический домен изоформы 85 кДа содержит 8НЗ-связывающий мотив и 5 потенциальных участков фосфори-лирования, которые, по-видимому, выполняют функцию передачи сигналов в межклеточном взаимодействии (Parsons и соавт. [103,105], El Nemer и соавт. [48]).
Экстрацеллюлярные гликопротеины представлены ламинином, присутствующим во всех базальных мембранах. Он состоит из а-, 0- и у-цепей, контролируемых различными генами (Ayad и соавт. [5]). Предполагается существование 12 изоформ ламинина, образуемых 5 типами а-цепей, 3 типами (3-цепей и 3 типами у-цепей. Гликопротеины Lutheran связывали ламинин в иммуноблоттин-ге и иммунопреципитации моноклональными антителами (Udani и соавт. [144]). Эритроциты лиц Lunull рецессивного типа, которые не содержат гликопротеинов Lutheran, ламинин не связывали.
Изоформы гликопротеина 78 и 85 кДа одинаково связывают ламинин (Е1 Nemer и соавт. [50], Zen и соавт. [155]). Трансфекция человеческих и мьппиных эритролейкемических клеточных линий кДНК LUприводила к связыванию клетками растворимых и иммобилизированных форм ламинина (El Nemer и соавт. [50], Parsons и соавт. [103], Udani и соавт. [144]). Гликопротеин Lutheran специфически и с высокой аффинностью связывался с изоформами ламинина, содержавшими а5-цепи (Parsons и соавт. [103]). В экспериментах со связыванием ламинина различными изоформами гликопротеина Lu, в которых отсутствовали определенные домены, получены противоречивые данные. В одних случаях в связьшании ламинина участвовали терминальные N-домены (El Nemer и соавт. [49], Parsons и соавт. [103]), в других случаях -IgSF-домен 5 (Zen и соавт. [155]). Возможно гликопротеин Lutheran имеет 2 участка для связывания ламинина.
Отмечено, что на эритроцитах больных серповидно-клеточной анемией концентрация гликопротеина Lu на 67 % выше, чем у здоровых, и эритроциты больных связывают большее количество ламинина (El Nemer и соавт. [50], [144, 155]). Адгезивные свойства таких эритроцитов повышаются. Прилипая к эндотелию кровеносных сосудов, они вызывают окклюзии, характерные для патогенеза серповидно-клеточной анемии.
Моделирование эритропоэза in vitro показало, что гликопротеины Lu появляются на эритроидных клетках позже протеина полосы 3 и Rh-протеина, приблизительно на стадии ортохроматических эритробластов (Bony и соавт. [10], Daniels, Green [37], Henke и соавт. [68], Southcott и соавт. [131]). Появление гликопротеинов Lu коррелирует со способностью связывать ламинин (El Nemer и соавт. [50]).
Parsons и соавт. [105,107] полагают, что вещество Lu способствует миграции эритроидных предшественников из печени плода в костный мозг.
У мышей обнаружен ген, кодирующий протеин, гомологичный на 72 % лами-нинсвязывающему белку человека (Parsons и соавт. [103], Rahuel и соавт. [114]).
