Основной механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) заключается в ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), посредством которого осуществляется превращение ара-хидоновой кислоты в простагландины и тромбоксаны. Существует несколько изофермен-тов циклооксигеназы. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) постоянно экспрессируется во мно-х тканях и участвует в регуляции защиты клеток желудка от действия повреждающих
факторов, ауторегуляции почечного кровотока, агрегации тромбоцитов и сосудистого гомеостаза. Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) постоянно экспрессируется только в некоторых тканях, включая центральную нервную систему (ЦНС), кости и почки, однако действие этого изофермента проявляется преимущественно при воспалительных процессах. Третий изофермент, циклооксигеназа-3 (ЦОГ-3), является результатом сплайсинга РНК, кодирующей образование ЦОГ-1, и локализуется преимущественно в центральной нервной системе, однако также может обнаруживаться в сердце. Клиническое значение этого изофермента остается неизвестным.
Нестероидные противовоспалительные препараты препятствуют развитию боли при помощи двух механизмов. Во-первых, за счет снижения сенситизации периферических но-цицепторов (афферентных чувствительных нервных волокон, которые сигнализируют о появлении боли) вследствие торможения синтеза медиаторов воспаления. Например, при воспалении «молчащие» (неактивные) в норме периферические волокна типа С становятся чувствительными к действию повреждающих стимулов, что способствует усилению болевого ответа. В свою очередь активированные ноцицепторы способствуют дополнительному высвобождению медиаторов воспаления, которые усиливают воспалительный процесс. Уменьшая воспаление, НПВП уменьшают периферическую сенситизацию и подавляют нейрональные процессы, поддерживающие воспаление. Во-вторых, циклооксигеназа при* сутствует в спинном мозге и участвует в процессах, способствующих формированию центральной сенситизации. Примером проявления центральной сенситизации в эксперименте служит феномен «взвинчивания» («windup»): прогрессирующее усиление ответов ноцицептивных нейронов при повторной стимуляции периферических ноцицептиных афферентов, вследствие чего развивается гипералгезия и ал-лодиния. Гипералгезия — это состояние, при котором усилено восприятие болевого раздражителя. Аллодинией называют состояние, при котором неболевые стимулы (например, слабое прикосновение) воспринимаются как боль. В условиях эксперимента было доказано, что НПВП предотвращают развитие центральной сенситизации и усиление боли.
К нестероидным противовоспалительным препаратам относятся неселективные ингибиторы циклооксигеназы (например, аспирин, ибупрофен, напроксен) и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (например, целекок-сиб, эторикоксиб1), ингибирующая активность которых в 200-300 раз выше в отношении ЦОГ-2, чемЦОГ-1.
Некоторые эффекты НПВП не связаны с их действием на синтез простагландинов. Результаты исследований указывают на то, что НПВП могут уменьшать взаимодействие между ней-трофилами и клетками эндотелия и снижать образование оксида азота. Но клиническое значение этих эффектов НПВП неизвестно.
В табл. 3.1. представлены различные классы НПВП. Они включают производные уксусной кислоты, пропионовой кислоты, фенама-ты, нафтилалканоны, оксикамы и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Все препараты ингибиру-ют циклооксигеназу, однако отличаются другими фармакодинамическими свойствами, что может объяснить вариабельность терапевтического ответа у разных пациентов.
