Влияние на распределение
Фармакологические препараты, которые принимаются внутрь или вводятся параэнтерально, в том или ином объеме поступают в системный кровоток, после чего разносятся с током крови по организму; таким образом, на скорость их распределения непосредственно влияет величина кровотока. Та, в свою очередь, зависит от тонуса кровеносных сосудов и минутного объема сердца. Лекарственные средства, оказывающие определенное действие на сердечно-сосудистую систему, таким образом могут влиять на скорость распределения других препаратов, изменяя интенсивность и время их действия. К числу препаратов, оказывающих выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему относятся, в частности, сердечные гликозиды, препараты, понижающие кровяное давление, вазопрессорные и антиаритмические средства, а также диуретики (мочегонные).
Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови
Ряд препаратов, попадая в кровоток, могут обратимо связываться с белками плазмы; при этом, в связанном виде они не могут проявлять фармакологического действия, т. е. пребывают в неактивном состоянии. Имеются фармакологические препараты, которые обладают способностью повышать или же, напротив, снижать взаимодействие других лекарственных средств с белками. Такие препараты, как сульфадиметоксин, индометацин, фенилбутазон и варфарин могут образовывать комплекс с белками плазмы на 90—98% от общего объема введенного препарата. В том случае, если пациент параллельно принимает другое лекарственное средство, имеющее высокую степень сродства к тем же белкам, не исключено вытеснение первого препарата из комплекса «белок — препарат», в результате чего повышается его содержание в крови в фармакологически активном виде. При этом, в связи с повышением концентрации вещества, может увеличиваться не только его положительный (т. е. терапевтический) эффект, но и токсичность.
Изменение связывания препарата с белками плазмы всего на 2% (с 98 до 96%) приводит к повышению его концентрации в свободной форме в 2 раза. Способность определенного вещества к вытеснению других препаратов из комплексов с белком возрастает по мере того, как увеличивается его концентрация и сродство к белкам. Так, «вытесняющее» действие на варфарин и фенитоин оказывают' салицилаты, индометацин, клофибрат, фенилбутазон и оксифенилбутазон. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты обладают способностью потенцировать действие толбутамида и метотрексата. Помимо самих лекарственных средств, вытеснять другие препараты из комплекса с белком могут и их метаболиты, в частности, метаболит хлоралгидрата — трихлоруксусная кислота. Известно, что лекарственные препараты способны соединяться с различными белками плазмы крови. К примеру, альбумины имеют, как минимум, 10 участков связывания с разным аффинитетом к ряду веществ. Когда происходит полное насыщение всех участков связывания, избыток препарата образует комплекс с другим белком. Подобным образом гормональный препарат преднизолон связывается с белком глобулином, однако способность глобулина к образованию комплекса с преднизолоном постепенно падает при проведении длительного лечения и образуется избыток свободного препарата, который, в свою очередь, связывается уже с альбумином.
