Системы Lutheran и Lewis

Brendemoen [41], Comoens и соавт. [58] и другие авторы [199, 224] обнару­жили, что антигены Le^a и Le^b на эритроцитах беременных выражены слабее, чем до беременности. Некоторые женщины, типированные как Le(a-b+) или Le(a+b-), во время беременности приобретали фенотип Le(a-b-), т. е. полно­стью утрачивали антигены Lewis. В то же время способность слюны этих жен­щин нейтрализовать сыворотки анти-Le³ и anra-Le^b не нарушалась (Hammar и соавт. [104], Taylor и соавт. [224]).

На ослабление групповых антигенов АВО при беременности указывали Schachter и соавт. (цит. по Issitt, Anstee [115]), объясняя это тем, что продукция А-генспецифической N-ацетилгалактозаминилтрансферазы у беременных за­метно снижается, вследствие чего уменьшается синтез группоспецифических олигосахаридов. Подобное объяснение экстраполировано на редукцию у бере­менных антигенов Lewis. Однако наблюдения Hammer и соавт. [104] показа-ж, что это не совсем так. У беременных уровень олигосахаридов Lewis в плаз­ме почти такой же, как у небеременных, но относительная концентрация липо-протеинов по сравнению с общей клеточной массой эритроцитов существен­но выше. Вновь синтезируемые олигосахариды Lewis, по-видимому, с боль­шей скоростью связываются с липопротеинами плазмы, чем со сфинголипида-ми стромы эритроцитов. При таких условиях на эритроцитах адсорбируется су­щественно меньше Lewis-олигосахаридов, чем вне беременности.

Маловероятно, что беременные могут вырабатывать антитела aHra-Le^a и anra-Le^b в тот период, когда антигены Lewis на их эритроцитах отсутству­ют. Тем не менее остается фактом, что частота обнаружения антител aHTH-Le^aи aHTH-Le^b у беременных выше, чем у других лиц (Kissmeyer-Nielsen [132]). В этом проявляется еще одна особенность системы Lewis.

Issitt и Anstee [115] привели интересный случай: у женщины на 7-м мес. бе­ременности обнаруживали сильные антитела aHTH-Le^b, но когда через 3 мес. по­сле рождения ребенка у нее была вновь взята кровь с целью получения тестово­го реактива anra-Le^b, антител в ее сыворотке не оказалось, а эритроциты имели фенотип Le(a-b+).

Комментируя этот случай, Issit указывает, что частота обнаружения антител против антигенов Lewis могла бы быть неизмеримо выше при условии целена­правленного скрининга этих антител. Однако скрининг антител Lewis в родов­спомогательных учреждениях и учреждениях службы крови, как правило, не проводят из-за малой их клинической значимости.

Внезапное исчезновение антител Lewis, по-видимому, возможно не только у беременных женщин. Мы наблюдали исчезновение антител анти-Le³ у 22-лет­него мужчины через год с момента их обнаружения [5].

Распределение антигенов Lewis у взрослых и детей неодинаково (табл. 9.3, 9.7). Andresen [15] и Jordal [122] не обнаружили антигенов Lewis у новорожден­ных. Из 152 новорожденных и 50 детей в возрасте до 6 мес, обследованных Jordal [122], все были Le(a-b-).

По данным Brendemoen [39] и других авторов [62,122, 124, 140], антиген Le^aв пуповинной крови отсутствует, у детей до года его частота увеличивается до 70-90 %, а затем падает до 40 %. У детей 2-3-летнего возраста частота антиге­на Le^a такая же, как у взрослых - около 22 % .

Антиген Le^x(Le^ab) хорошо выражен с момента рождения [122,218] и выявля­ется сыворотками анти-Le* с той же частотой (~ 1 %), что и у взрослых.

Lawler и Marshall [140, 141] показали, что антигены Le^a и Le^b присутствуют у новорожденных в слюне и сыворотке крови, но не выявляются на эритроци­тах. Дети, чей фенотип впоследствии становился Le(a+b-), содержали в слю­не и сыворотке вещество Le^a, но не Le^b. Дети, фенотип Le(a+b-) которых ста­новился Le(a-b+), имели вещества Le^a и Le^b в сыворотке крови и слюне, при­чем вещество Le^a в сыворотке присутствовало только в период, когда эритроци­ты были Le(a+). Дети, которые становились Le(a-b-), не имели ни вещества Le^a, ни вещества Le^b в слюне и сыворотке.

М.А. Бронникова и А.С. Гаркави [4] указали на несоответствие группы кро­ви Lewis, установленной по сыворотке крови новорожденных и эритроцитам.

При использовании обычных методов (на плоскости с нативными эритроцитами) антигены Ье^аи Le^by детей обнаружить, как правило, не удается, но, при этом, как по­казали Cutbush и соавт. [62], 13 из 22 образцов пуповинной крови давали положитель­ную непрямую антигаобуииновую пробу с сывороткой анти-Ье^а.

М.А. Бронникова [3], используя козью иммунную антисыворотку, смогла обна­ружить Ье^аи Le^b на энзимированных эритроцитах новорожденных.

Таблица 9.7

Секреция Le^a в слюне детей в зависимости от секреции Le^a в слюне родителей

Примечание. В круглых скобках - количество обследованных семей, без скобок -количество детей в семьях. «Le+» - субстанция Ье^ав слюне присутствует, «Le-» -отсутствует.

Вариабельность антигенов Lewis, по-видимому, присуща быстрорастущему организму, когда превалируют процессы ассимиляции. По наблюдениям неко­торых авторов (Brendemoen [41], Hammar и соавт. [104]), агглютинабельность эритроцитов по отношению к сывороткам анти-Ье^а и анти-Ье^ь у беременных

В снижена (иногда до нуля), но спустя некоторое время после родов восстанавливается [115].

Исследуя особенности возрастной трансформации антигенов Lewis у ново­рожденных и детей, М.А. Бронникова [3] пришла к ряду важных выводов, кото­рые можно считать классическими, поскольку они в полной мере отражают со­стояние системы Lewis в этот период онтогенеза:

• в сыворотке новорожденных присутствуют оба вещества (Le^a и Le^b), а на эритроцитах они отсутствуют. Большинство новорожденных имеют фенотип Le(a-b-).
• у детей определяются антигены, отсутствующие у обоих родителей. Большинство детей до года имеют фенотип Le(a+b+). Антиген Le^a при­сутствует чаще, чем Le^b. Lawler и Marshall [140, 141] полагают, наобо­рот, что Le^b4anje.
• фенотип Le(a+b-) и отсутствие секреции АВН в первые годы жизни часто не связаны. Фенотип Le(a+b-) чаще сочетается с группой 0(1).
• группа Le(a-b+) формируется за счет постепенного уменьшения синтез за Le^a в группе Le(a+b+).
• fa антигены Lewis окончательно формируются к 5 годам жизни, но воз­растная трансформация по годам весьма индивидуальна. Группа Le(a+b-) формируется раньше, чем Le(a-b+).
• агглютинабельность эритроцитов новорожденных при воздействии на них сыворотками aHTH-Le^a и aHTH-Le^b выражена в меньшей степе­ни, чем у взрослых, и не усиливается после обработки трипсином, а с 3-летнего возраста усиливается, как и у взрослых.

В эмбриональном и раннем постнатальном периоде, как полага­ет М.А. Бронникова [3], синтезируются не Lewis-антигены, а их предшествен­ник, который затем трансформируется в Le^anm Le^b или утрачивает серологиче­скую активность. Редкие случаи фенотипа Le(a+b+) следует рассматривать как нарушение нормального процесса синтеза антигенов Lewis.

Считается [115], что Se- и Le-генспецифические трансферазы продуцируют­ся в меньшем количестве у новорожденных, чем у взрослых. После рождения, примерно до 1-1,5 лет жизни, Ze-генспецифическая трансфераза вырабатыва­ется в большем количестве, чем Se-генспецифическая. На этом фоне синтезиру­ются преимущественно иммунодоминантные Le^a-caxapa, фенотип Le(a+b-), и нередко иммунодоминантные Le^b-caxapa, фенотип Le(a+b+) [62,140].

Начиная с 2-3-летнего возраста продукция трансфераз уравнивается в количе­ственном отношении, и фенотип детей Le(a+b~) и Le(a+b+) изменяется на Le(a-b+).

Makela и Makela (154) показали, что плазма новорожденных не трансформиру­ет эритроциты Le(a-b-) взрослых в Le(a+), но эритроциты Le(a-b-) детей мо­гут трансформироваться в Le(a+) при инкубации их в плазме взрослых Le(a+).

Низкий уровень трансферазной активности и, следовательно, низкая кон­центрация олигосахаридов Lewis в плазме новорожденных создают видимость отсутствия на эритроцитах антигенов Lewis. Характер реагирования эритроци­тов новорожденных с сывороткой aHra-Le^x также указывает на то, что различия в синтезе антигенов Lewis у детей и взрослых количественные.

У представителей монголоидных рас синтез антигенов Lewis имеет свою специфику. Lin и соавт. [148] нашли, что у детей тайваньцев в отличие от евро­пейцев антиген Le^b развивается раньше Le^a, из чего было сделано заключение, что у монголоидов ген Se более активен, чем Le по сравнению с европеоидами.

Не исключено, что негроиды имеют свои особенности в формировании ан­тигенов Lewis в онтогенезе, поскольку частота фенотипа Le(a-b-) среди пред­ставителей этой расы существенно выше, чем среди белых.

Антигены Lewis присутствуют в слюне, желудочном соке, плазме крови (сы­воротке), содержимом кист, молоке, моче, семенной жидкости и, по-видимому, во всех других жидкостях, секретируемых и экскретируемых организмом.

Grubb [91, 92] нашел субстанцию Le^a в слюне лиц, имеющих фенотип Le(a+b-). Субстанция Le^b у них отсутствовала. Фенотип Le(a+b-) таких людей, установленный по эритроцитам, слюне и сыворотке крови, совпадает.

У людей Le(a-b+) фенотип, установленный при исследовании эритроцитов и слюны, часто не совпадает, поскольку у большинства из них слюна содержит обе субстанции - Le^a и Le^b. Сыворотки лиц Le(a-b+) нейтрализуют антиЕе^ь-антитела, а также, хоть и в меньшей степени, анти-Ее^а-антитела [40, 41, 53, 92,154,165,211].

Сначала эти находки вызывали недоумение, однако по мере накопления све­дений стало ясно, что в этом проявляется своеобразие системы Lewis.

Продукция субстанции Le^a в небольшом количестве является нормальным свойством, присущим большинству лиц Le(a-b+). Так Grubb [92], обследуя 1000 шведов (500 мужчин, 500 женщин), отметил, что слюна более 90 % лиц со­держит субстанцию Le^a. Для сравнения: частота Le(a+) в этой популяции (по эритроцитам) около 22 %.

Несоответствие фенотипов, установленных по слюне и эритроцитам, обу­словлено лишь количественными параметрами - пороговой дозой вещества Lewis на эритроцитах. У лиц Le(a-b+), генетически Le/Se, в плазму выделя­ется много вещества Le^b. Оно адсорбируется на эритроцитах в дозе, достаточ­ной для обнаружения даже относительно слабыми сыворотками aHTH-Le^b. Если в плазму крови выделяется небольшое количество вещества Le^a, то адсорбиро­ванного на эритроцитах субстрата оказывается мало для того, чтобы сыворотки анти-Le³, даже относительно сильные, могли проявить свою агглютинирующую активность.

Слюна лиц Le(a-b-), как правило, не содержит ни Le^a-, ни Ее^ь-вещества. При использовании высокоактивных сывороток Ornitoff и соавт. [186] обнару­жили следовые количества Ье^аи Le^b в плазме и слюне лишь у небольшого числа лиц с фенотипом Le(a-b-).

Присутствие некоторого количества вещества Le^a в слюне Le(a-b-) несекреторов констатировали Gunson и Latham [95], Andresen [16], Sturgeon, Arcilla [218]. Однако Race и Sanger [197] высказали сомнение по этому поводу, указав, что результаты экспериментов могли быть искажены особенностями aHTH-Le^a-cbiBopOTOK, использованных для постановки реакции нейтрализации.

В 1948 г. Grubb [91] указал на связь системы Lewis со способностью выде­лять (секретировать) группоспецифические субстанции АВН в жидкости орга­низма. На основе полученных им данных сделано следующее заключение: лица Le(a+b-) не секретируют АВН-субстанций, лица Le(a-b+), наоборот, секретируют АВН-вещества, лица Le(a-b-) могут быть как секреторами (~ 80 %), так и несекрето-рами (~ 20 %) (табл. 9.6). Brown и соавт. [47] нашли, что антиген Le^a слюны существует в двух разновидностях,  одна  из  которых  преципитируется  кроличьими  анти-Le^a-cbiBopoTKaMH, другая - не преципитируется. Эти разновидности обнаруже­ны в слюне лиц Le(a+b-), а позднее - в слюне лиц Le(a-b+). К таким же выво­дам пришли Ваег и соавт. [27] при использовании куриных анти-Ее^а-сывороток.

Установлено, что гены Le и Se влияют на секрецию антигенов А, В и Н, од­нако присутствие вещества Lewis в слюне и других жидкостях организма не за­висит от секреторного гена Se. Как указано выше вещество Le^a найдено даже в слюне Le(a-b-) несекреторов АВ и Н (Gunson и Latham [95], Andresen [16], Sturgeon, Arcilla [218]).

Секреторы Le^a среди европеоидов встречаются в 92 % случаев, несекреторы - в 7 %; секреторы АВН среди европеоидов составляют 78,9 %, несекреторы - 21,0 %. Среди негроидов секреторы Le^a составляют 66,6 %, несекреторы -29,8 %; секреторы АВН - 74,9 %, несекреторы АВН - 25,0 %.

Среди секреторов и несекреторов АВН частота секреторов Le^a примерно одинакова. Это свидетельствует о том, что локусы секреции Le^an секреции АВН

генетически не связаны между собой, т. е. гены Lele и Sese независимы.

Лица, генетически являющиеся LeSe/Se и LeSe/se, секретируют АВН-субстанций. В этом проявляется регулирующая роль гена Se в отношении секреции АВН, однако секреция Lewis определяется преимущественно геном Le (иногда Le и АВН, но не Se).

Лица, имеющие ген Le, все без исключения секретируют антигены Le^a или Le^a+Le^b, а лица, не имеющие гена Le (генетически le/le), выделяют со слюной антигены Le^c и Le^d, достаточно близкие по структуре антигенам Le^a и Le^b.

Lawler [139] нашел, что молоко является более богатым источником веще­ства Le^a, чем слюна родильниц, выделителей Le-субстанций.

McConnell [163] обнаружил вещество Le^a в желудочном соке в таком же ко­личестве, как в слюне.

Более неожиданной явилась находка вещества Le^a в большом количестве в моче (McConnell [163]).

Субстанция Le^a обнаружена Lodge и Usher [150] в семенной жидкости, од­нако это не согласуется с данными Grubb [92], который не нашел антигена Le^a в семенной жидкости 5 мужчин Le(a+).

Упомянутые выше японские авторы [80] обнаружили субстанцию Т (Ее^а-подобную субстанцию) в слюне, сыворотке крови, молоке, моче, амниоти-ческой жидкости, меконии, а также гуммиарабике. Присутствие Ее^а-подобного вещества в гуммиарабике подтвердил Matsuzawa [161].

Соотношение выделителей и невыделителей субстанций АВН и Lewis в рандомизированной выборке

Примечание. В круглых скобках частота в %

Антиген CD15, или SSEA-1 (Stage Specific Embryonic Antigen), известный как X [83, 100, 212], а также антиген Y (или Le^y) контролируются генами, сце­пленными с Le и Se на 19 хромосоме [236], и представляют собой, по данным Hakomori и соавт. [102], изомеры Le^a и Le^b. Некоторые сыворотки к антигенам Lewis одновременно реагируют с антигенами X и Y.

Считается, что антигены X и Y участвуют в клеточно-клеточной адгезии и играют важную роль в метастазировании рака у человека [38, 69, 77, 97, 101, 103,129,131,222,223].

Эти антигены отсутствуют на эритроцитах, но встречаются в большом количестве в клетках аденомы, аденокарциномы желудочно-кишечного тракта и молочной железы [35, 144]. Из опухолей выделены активные гликолипиды, несущие антигены X [101, 103, 223] и Y [35, 144].                                            

Y-антиген накапливается в опухолях и его уровень коррелирует со стадией заболевания.

Миелоидный тип Х-антигена контролирует ген, расположенный на хромосоме 11 [227].

Вещества, подобные Lewis-антигенам человека, найдены в гуммиарабике (Matsuzawa [161]), экстрактах плодов некоторых высших растений (Yamamoto [238]).

Ассоциаций антигенов Lewis с заболеваниями не выявлено.

Геногеография

Антигены Lewis в различных популяциях встречаются с неодинаковой частотой (табл. 9.5). Среди европеоидов антигены Le^a и Le^b распространены практически с одинаковой частотой. У негроидов фенотип Le(a-b-) встречается существенно чаще, чем у монголоидов и европеоидов [29]. Высокая частота этого фенотипа зарегистрирована у хакасов. Фенотип Le(a+b+) чаще выявляют у австралоидов (маори).

Таблица 9.5

Распределение фенотипов Lewis у разных народов

авторы цитированы по сводке А.К. Туманова и В.В. Томилина